Ligasa de ADN 4
Enzima que se encuentra en los humanos

LIG4
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasLIG4 , LIG4S, ADN ligasa 4
Identificaciones externasOMIM : 601837; MGI : 1335098; HomoloGene : 1736; Tarjetas genéticas : LIG4; OMA :LIG4 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

3981

319583

Conjunto

ENSG00000174405

ENSMUSG00000049717

Protección unificada

P49917

Q8BTF7

RefSeq (ARNm)

Número de serie 176953 Número de
serie 001377042

RefSeq (proteína)

NP_795927NP_001363971
​

Ubicación (UCSC)Crónicas 13:108.21 – 108.22 MbCrónica 8: 10.02 – 10.03 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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La ADN ligasa 4, también ADN ligasa IV , es una enzima que en los humanos está codificada por el gen LIG4 . [5]

Función

La ADN ligasa 4 es una ADN ligasa dependiente de ATP que une las roturas de doble cadena durante la vía de unión de extremos no homólogos de la reparación de roturas de doble cadena. También es esencial para la recombinación V(D)J . Lig4 forma un complejo con XRCC4 y, además, interactúa con la proteína quinasa dependiente de ADN (DNA-PK) y XLF/Cernunnos , que también son necesarias para la NHEJ. Se ha resuelto la estructura cristalina del complejo Lig4/XRCC4. [6] Los defectos en este gen son la causa del síndrome LIG4 . El homólogo de levadura de Lig4 es Dnl4.

Síndrome LIG4

En los seres humanos, la deficiencia de la ADN ligasa 4 da lugar a una afección clínica conocida como síndrome LIG4 . Este síndrome se caracteriza por sensibilidad celular a la radiación, retraso del crecimiento, retraso del desarrollo, microcefalia, dismorfias faciales, mayor predisposición a la leucemia, grados variables de inmunodeficiencia y reducción del número de células sanguíneas. [7] [8]

Envejecimiento de las células madre hematopoyéticas

La acumulación de daño en el ADN que conduce al agotamiento de las células madre se considera un aspecto importante del envejecimiento. [9] [10] La deficiencia de lig4 en células madre pluripotentes altera la unión de extremos no homólogos (NHEJ) y da como resultado la acumulación de roturas de doble cadena de ADN y una mayor apoptosis. [8] La deficiencia de lig4 en el ratón causa una pérdida progresiva de células madre hematopoyéticas y celularidad de la médula ósea durante el envejecimiento. [11] La sensibilidad de las células madre hematopoyéticas a la deficiencia de lig4 sugiere que la NHEJ mediada por lig4 es un determinante clave de la capacidad de las células madre para mantenerse a sí mismas frente al estrés fisiológico a lo largo del tiempo. [8] [11]

Interacciones

Se ha demostrado que LIG4 interactúa con XRCC4 a través de su dominio BRCT . [12] [6] Esta interacción estabiliza la proteína LIG4 en las células; las células que son deficientes en XRCC4 , como las células XR-1, tienen niveles reducidos de LIG4. [13]

Mecanismo

La LIG4 es una ligasa de ADN dependiente de ATP. La LIG4 utiliza ATP para adenilarse y luego transfiere el grupo AMP al fosfato 5' de un extremo del ADN. El ataque nucleofílico del grupo hidroxilo 3' de un segundo extremo del ADN y la liberación de AMP producen el producto de la ligación. La adenilación de la LIG4 es estimulada por XRCC4 y XLF . [14]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000174405 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000049717 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ "Gen Entrez: LIG4 ligasa IV, ADN, dependiente de ATP".
  6. ^ ab Sibanda BL, Critchlow SE, Begun J, Pei XY, Jackson SP, Blundell TL, Pellegrini L (diciembre de 2001). "Estructura cristalina de un complejo Xrcc4-ADN ligasa IV". Nature Structural Biology . 8 (12): 1015–9. doi :10.1038/nsb725. PMID  11702069. S2CID  21218268.
  7. ^ Rucci F, Notarangelo LD, Fazeli A, Patrizi L, Hickernell T, Paganini T, Coakley KM, Detre C, Keszei M, Walter JE, Feldman L, Cheng HL, Poliani PL, Wang JH, Balter BB, Recher M, Andersson EM, Zha S, Giliani S, Terhorst C, Alt FW, Yan CT (febrero de 2010). "La mutación homocigótica de la ADN ligasa IV R278H en ratones conduce a SCID permeable y representa un modelo para el síndrome LIG4 humano". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (7): 3024–9. Código Bibliográfico :2010PNAS..107.3024R. doi : 10.1073/pnas.0914865107 . Número de serie 2840307. Número de serie  20133615. 
  8. ^ abc Tilgner K, Neganova I, Moreno-Gimeno I, Al-Aama JY, Burks D, Yung S, Singhapol C, Saretzki G, Evans J, Gorbunova V, Gennery A, Przyborski S, Stojkovic M, Armstrong L, Jeggo P, Lako M (agosto de 2013). "Un modelo de iPSC humano de deficiencia de Ligasa IV revela un papel importante para la reparación de DSB mediada por NHEJ en la supervivencia y estabilidad genómica de células madre pluripotentes inducidas y progenitores hematopoyéticos emergentes". Muerte celular y diferenciación . 20 (8): 1089–100. doi :10.1038/cdd.2013.44. PMC 3705601 . PMID  23722522. 
  9. ^ Rossi DJ, Bryder D, Seita J, Nussenzweig A, Hoeijmakers J, Weissman IL (junio de 2007). "Las deficiencias en la reparación del daño del ADN limitan la función de las células madre hematopoyéticas con la edad". Nature . 447 (7145): 725–9. Bibcode :2007Natur.447..725R. doi :10.1038/nature05862. PMID  17554309. S2CID  4416445.
  10. ^ Bernstein H, Payne CM, Bernstein C, Garewal H, Dvorak K (2008). "Capítulo 1: Cáncer y envejecimiento como consecuencias de daños no reparados en el ADN". En Kimura H, Suzuki A (eds.). Nueva investigación sobre daños en el ADN . Nueva York: Nova Science Publishers, Inc., págs. 1–47. ISBN 978-1-60456-581-2Archivado desde el original el 25 de octubre de 2014. Consultado el 20 de mayo de 2015 .
  11. ^ ab Nijnik A, Woodbine L, Marchetti C, Dawson S, Lambe T, Liu C, Rodrigues NP, Crockford TL, Cabuy E, Vindigni A, Enver T, Bell JI, Slijepcevic P, Goodnow CC, Jeggo PA, Cornall RJ (junio de 2007). "La reparación del ADN es limitante para las células madre hematopoyéticas durante el envejecimiento". Nature . 447 (7145): 686–90. Bibcode :2007Natur.447..686N. doi :10.1038/nature05875. PMID  17554302. S2CID  4332976.
  12. ^ Deshpande RA, Wilson TE (octubre de 2007). "Modos de interacción entre las proteínas de levadura Nej1, Lif1 y Dnl4 y comparación con XLF, XRCC4 y Lig4 humanas". Reparación de ADN . 6 (10): 1507–16. doi :10.1016/j.dnarep.2007.04.014. PMC 2064958 . PMID  17567543. 
  13. ^ Bryans M, Valenzano MC, Stamato TD (enero de 1999). "Ausencia de proteína ADN ligasa IV en células XR-1: evidencia de estabilización por XRCC4". Mutation Research . 433 (1): 53–8. doi :10.1016/s0921-8777(98)00063-9. PMID  10047779.
  14. ^ Mahaney BL, Hammel M, Meek K, Tainer JA, Lees-Miller SP (febrero de 2013). "XRCC4 y XLF forman filamentos proteicos helicoidales largos adecuados para la protección y alineación de los extremos del ADN para facilitar la reparación de roturas de doble cadena del ADN". Bioquímica y biología celular . 91 (1): 31–41. doi :10.1139/bcb-2012-0058. PMC 3725335 . PMID  23442139. 

Lectura adicional

  • Wei YF, Robins P, Carter K, Caldecott K, Pappin DJ, Yu GL, Wang RP, Shell BK, Nash RA, Schär P (junio de 1995). "Clonación molecular y expresión de ADNc humanos que codifican una nueva ADN ligasa IV y ADN ligasa III, una enzima activa en la reparación y recombinación del ADN". Biología molecular y celular . 15 (6): 3206–16. doi :10.1128/mcb.15.6.3206. PMC  230553 . PMID  7760816.
  • Robins P, Lindahl T (septiembre de 1996). "ADN ligasa IV de núcleos de células HeLa". The Journal of Biological Chemistry . 271 (39): 24257–61. doi : 10.1074/jbc.271.39.24257 . PMID  8798671.
  • Grawunder U, Wilm M, Wu X, Kulesza P, Wilson TE, Mann M, Lieber MR (julio de 1997). "Actividad de la ADN ligasa IV estimulada por la formación de complejos con la proteína XRCC4 en células de mamíferos". Nature . 388 (6641): 492–5. doi : 10.1038/41358 . PMID  9242410. S2CID  4349909.
  • Critchlow SE, Bowater RP, Jackson SP (agosto de 1997). "La proteína XRCC4 de reparación de roturas de doble cadena del ADN de mamíferos interactúa con la ligasa IV del ADN". Current Biology . 7 (8): 588–98. Bibcode :1997CBio....7..588C. doi : 10.1016/S0960-9822(06)00258-2 . PMID  9259561.
  • Grawunder U, Zimmer D, Lieber MR (julio de 1998). "La ligasa de ADN IV se une a XRCC4 a través de un motivo ubicado entre sus dominios BRCT en lugar de dentro de ellos". Current Biology . 8 (15): 873–6. Bibcode :1998CBio....8..873G. doi : 10.1016/S0960-9822(07)00349-1 . PMID  9705934.
  • Grawunder U, Zimmer D, Fugmann S, Schwarz K, Lieber MR (octubre de 1998). "La ligasa IV de ADN es esencial para la recombinación V(D)J y la reparación de roturas de doble cadena de ADN en linfocitos precursores humanos". Molecular Cell . 2 (4): 477–84. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80147-1 . PMID  9809069.
  • Riballo E, Critchlow SE, Teo SH, Doherty AJ, Priestley A, Broughton B, Kysela B, Beamish H, Plowman N, Arlett CF, Lehmann AR, Jackson SP, Jeggo PA (julio de 1999). "Identificación de un defecto en la ligasa IV del ADN en un paciente con leucemia radiosensible". Current Biology . 9 (13): 699–702. Bibcode :1999CBio....9..699R. doi : 10.1016/S0960-9822(99)80311-X . PMID  10395545.
  • Kim ST, Lim DS, Canman CE, Kastan MB (diciembre de 1999). "Especificidades de sustrato e identificación de posibles sustratos de miembros de la familia de las quinasas ATM". The Journal of Biological Chemistry . 274 (53): 37538–43. doi : 10.1074/jbc.274.53.37538 . PMID  10608806.
  • Nick McElhinny SA, Snowden CM, McCarville J, Ramsden DA (mayo de 2000). "Ku recluta el complejo XRCC4-ligasa IV a los extremos del ADN". Biología molecular y celular . 20 (9): 2996–3003. doi :10.1128/MCB.20.9.2996-3003.2000. PMC  85565 . PMID  10757784.
  • Chen L, Trujillo K, Sung P, Tomkinson AE (agosto de 2000). "Interacciones del complejo ADN ligasa IV-XRCC4 con extremos de ADN y la proteína quinasa dependiente de ADN". The Journal of Biological Chemistry . 275 (34): 26196–205. doi : 10.1074/jbc.M000491200 . PMID  10854421.
  • Lee KJ, Huang J, Takeda Y, Dynan WS (noviembre de 2000). "La ligasa de ADN IV y XRCC4 forman un tetrámero mixto estable que funciona sinérgicamente con otros factores de reparación en un sistema de unión de extremos sin células". The Journal of Biological Chemistry . 275 (44): 34787–96. doi : 10.1074/jbc.M004011200 . PMID  10945980.
  • Riballo E, Doherty AJ, Dai Y, Stiff T, Oettinger MA, Jeggo PA, Kysela B (agosto de 2001). "Impacto celular y bioquímico de una mutación en la ADN ligasa IV que confiere radiosensibilidad clínica". The Journal of Biological Chemistry . 276 (33): 31124–32. doi : 10.1074/jbc.M103866200 . PMID  11349135.
  • Sibanda BL, Critchlow SE, Begun J, Pei XY, Jackson SP, Blundell TL, Pellegrini L (diciembre de 2001). "Estructura cristalina de un complejo Xrcc4-ADN ligasa IV". Nature Structural Biology . 8 (12): 1015–9. doi :10.1038/nsb725. PMID  11702069. S2CID  21218268.
  • O'Driscoll M, Cerosaletti KM, Girard PM, Dai Y, Stumm M, Kysela B, Hirsch B, Gennery A, Palmer SE, Seidel J, Gatti RA, Varon R, Oettinger MA, Neitzel H, Jeggo PA, Concannon P ( diciembre de 2001). "Mutaciones de la ADN ligasa IV identificadas en pacientes que presentan retraso en el desarrollo e inmunodeficiencia". Célula molecular . 8 (6): 1175–85. doi : 10.1016/S1097-2765(01)00408-7 . PMID  11779494.
  • Kuschel B, Auranen A, McBride S, Novik KL, Antoniou A, Lipscombe JM, Day NE, Easton DF, Ponder BA, Pharoah PD, Dunning A (junio de 2002). "Variantes en los genes de reparación de roturas de doble cadena del ADN y susceptibilidad al cáncer de mama". Human Molecular Genetics . 11 (12): 1399–407. doi : 10.1093/hmg/11.12.1399 . PMID  12023982.
  • Mahajan KN, Nick McElhinny SA, Mitchell BS, Ramsden DA (julio de 2002). "Asociación de la ADN polimerasa mu (pol mu) con Ku y la ligasa IV: función de la pol mu en la reparación de roturas de doble cadena mediante unión de extremos". Biología molecular y celular . 22 (14): 5194–202. doi :10.1128/MCB.22.14.5194-5202.2002. PMC  139779 . PMID  12077346.
  • Roth DB (julio de 2002). "Mecanismos amplificadores de la linfomagénesis". Molecular Cell . 10 (1): 1–2. doi : 10.1016/S1097-2765(02)00573-7 . PMID  12150897.
  • Smogorzewska A, Karlseder J , Holtgreve-Grez H, Jauch A, de Lange T (octubre de 2002). "NHEJ dependiente de la ligasa IV de ADN de telómeros de mamíferos desprotegidos en G1 y G2" (PDF) . Current Biology . 12 (19): 1635–44. Bibcode :2002CBio...12.1635S. doi :10.1016/S0960-9822(02)01179-X. PMID  12361565. S2CID  17749937. Archivado desde el original (PDF) el 2021-05-08 . Consultado el 2019-08-19 .
  • Roddam PL, Rollinson S, O'Driscoll M, Jeggo PA, Jack A, Morgan GJ (diciembre de 2002). "Las variantes genéticas de la ADN ligasa IV de NHEJ pueden afectar el riesgo de desarrollar mieloma múltiple, un tumor caracterizado por una recombinación de cambio de clase aberrante". Journal of Medical Genetics . 39 (12): 900–5. doi :10.1136/jmg.39.12.900. PMC  1757220 . PMID  12471202.
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