Familia de interleucina-1
Grupo de citocinas que juegan un papel clave en la regulación de las respuestas inmunes e inflamatorias
Interleucina-1/18
Estructura cristalina de IL-1a ( PDB : 2ILA ​).
Identificadores
SímboloIL1
PfamPF00340
InterprofesionalIPR000975
PROSITIOPDOC00226
SCOP21i1b / ALCANCE / SUPFAM
Estructuras de proteínas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
APPDB RCSB; PDBj
PDBsumaResumen de la estructura

La familia de la interleucina-1 ( familia IL-1 ) es un grupo de 11 citocinas que desempeña un papel central en la regulación de las respuestas inmunes e inflamatorias a infecciones o agresiones estériles.

Descubrimiento

El descubrimiento de estas citocinas comenzó con estudios sobre la patogenia de la fiebre . Los estudios fueron realizados por Eli Menkin y Paul Beeson en 1943-1948 sobre las propiedades productoras de fiebre de las proteínas liberadas por las células del exudado peritoneal del conejo . Estos estudios fueron seguidos por contribuciones de varios investigadores, que estaban interesados ​​principalmente en el vínculo entre la fiebre y la infección/inflamación. [1] La base para el término "interleucina" fue racionalizar el creciente número de propiedades biológicas atribuidas a los factores solubles de los macrófagos y los linfocitos . IL-1 fue el nombre dado al producto de los macrófagos, mientras que IL-2 se utilizó para definir el producto de los linfocitos. En el momento de la asignación de estos nombres, no se conocía ningún análisis de secuencia de aminoácidos y los términos se utilizaron para definir propiedades biológicas.

En 1985, se informó que se habían aislado de una biblioteca de ADNc de macrófagos dos ADN complementarios distintos, pero distantemente relacionados, que codificaban proteínas que compartían la actividad de IL-1 humana, definiendo así dos miembros individuales de la familia IL-1: IL-1α e IL-1β . [2] [3] [4]

La superfamilia de la interleucina-1

La familia IL-1 es un grupo de 11 citocinas que induce una red compleja de citocinas proinflamatorias y, a través de la expresión de integrinas en leucocitos y células endoteliales, regula e inicia respuestas inflamatorias. [5] [6]

IL-1α e IL-1β son los miembros más estudiados porque fueron descubiertos primero y porque poseen fuertes efectos proinflamatorios. Tienen un antagonista natural IL-1Ra (antagonista del receptor de IL-1). Los tres incluyen un pliegue de trébol beta y se unen al receptor de IL-1 (IL-1R) y activan la señalización a través del adaptador MyD88, que se describe en la sección Señalización de esta página. IL-1Ra regula la actividad proinflamatoria de IL-1α e IL-1β compitiendo con ellas por los sitios de unión del receptor. [5] [7] [8]

Nueve miembros de la superfamilia IL-1 se encuentran en un único grupo en el cromosoma humano dos; la evidencia de la secuencia y la anatomía cromosómica sugieren que se formaron a través de una serie de duplicaciones genéticas de un ligando proto-IL-1β. [9] De esta manera, IL-1β, IL-1α, IL-36α, IL-36β, IL-36γ, IL-36RA, IL-37, IL-38 e IL-1RA son muy probablemente miembros ancestrales de la familia que comparten un linaje común. [9] Sin embargo, IL-18 e IL-33 están en cromosomas diferentes y no hay evidencia suficiente de secuencia o anatomía cromosómica para sugerir que comparten una ascendencia común con los otros miembros de la superfamilia IL-1. IL-33 e IL-18 se han incluido en la superfamilia IL-1 debido a similitudes estructurales, superposición en la función y los receptores involucrados en su señalización. [9] [10] [11]

Síntesis

Todos los miembros de la familia IL-1, excepto IL-1Ra , se sintetizan primero como una proteína precursora , lo que significa que se sintetiza como una forma larga de una proteína que tiene que ser escindida proteolíticamente a una molécula activa más corta, que generalmente se llama proteína madura . Los precursores de la familia IL-1 no tienen un péptido señal claro para el procesamiento y la secreción y ninguno de ellos se encuentra en el Golgi ; pertenecen al llamado grupo de proteínas secretoras sin líder. En la investigación, se pueden utilizar reporteros fluorescentes para analizar la escisión intracelular de la proteína en su forma activa. [12] La característica similar de IL-1α e IL-33 es que sus formas precursoras pueden unirse a su respectivo receptor y pueden activar la transducción de señales. Pero esta no es una característica común para todos los miembros de la familia IL-1, ya que las formas precursoras de IL-1β e IL-18 no se unen a sus receptores y requieren escisión proteolítica por caspasa-1 intracelular o proteasas neutrofílicas extracelulares . [5]

Nomenclatura

La superfamilia de la interleucina-1 tiene 11 miembros, que tienen una estructura genética similar , aunque originalmente contenía solo cuatro miembros IL-1α , IL-1β , IL-1Ra e IL-18 . Después del descubrimiento de otros 5 miembros, la nomenclatura actualizada fue generalmente aceptada, incluyendo a todos los miembros de la familia de citocinas IL-1 . Los antiguos miembros de IL-1 fueron renombrados como IL-1F1, IL-1F2, IL-1F3 e IL-1F4. [13]

Pero según las nuevas tendencias en nomenclatura , los viejos nombres de la familia IL-1 regresaron. En 2010, laboratorios de todo el mundo acordaron que IL-1α, IL-1β, IL-1Ra e IL-18 son más familiares para el conocimiento científico general. De acuerdo con eso, sugirieron que IL-1F6, IL-1F8 e IL-1F9 deberían recibir nuevos nombres IL-36α , IL-36β e IL-36γ , aunque están codificadas por genes distintos , utilizan el mismo complejo receptor IL-1Rrp2 y correceptor IL-1RAcP y entregan señales casi idénticas. La nomenclatura también propone que IL-1F5 debería cambiar de nombre a IL-36Ra , porque funciona como antagonista de IL-36α, IL-36β e IL-36γ de manera similar a cómo IL-1Ra funciona para IL-1α e IL-1β. Otra revisión fue el cambio de nombre de IL-1F7 a IL-37 debido a que esta citocina supresora tiene muchas variantes de empalme , por lo que deberían llamarse IL-37a, IL-37b, etc. Para IL-1F10 existe un nombre reservado, IL-38. [14]

NombreApellidoReceptorCorreceptorPropiedadLocalización cromosómica
IL-1αIL-1F1IL-1RIIL-1RAcPProinflamatorio2t14.1
IL-1βIL-1F2IL-1RIIL-1RAcPProinflamatorio2t14.1
IL-1RaIL-1F3IL-1RIN / AAntagonista de IL-1α, IL-1β2t14.1
IL-18IL-1F4IL-18RαIL-18RβProinflamatorio11q23.1
IL-36RaIL-1F5IL-1Rrp2N / AAntagonista de IL-36α, IL-36β, IL-36γ2t14.1
IL-36αIL-1F6IL-1Rrp2IL-1RAcPProinflamatorio2t14.1
IL-37IL-1F7DesconocidoDesconocidoAntiinflamatorio2t14.1
IL-36βIL-1F8IL-1Rrp2IL-1RAcPProinflamatorio2t14.1
IL-36γIL-1F9IL-1Rrp2IL-1RAcPProinflamatorio2t14.1
IL-38IL-1F10IL-1Rrp2DesconocidoAntiinflamatorio2t14.1
IL-33IL-1F11ST2IL-1RAcPRespuestas Th2 , proinflamatorias9p24.1

[5] [15] [16]

Señalización

La IL-1α y la IL-1β se unen a la misma molécula receptora, que se denomina receptor de IL-1 tipo I ( IL-1R I). Existe un tercer ligando de este receptor, el antagonista del receptor de interleucina 1 (IL-1Ra), que no activa la señalización descendente, por lo que actúa como inhibidor de la señalización de IL-1α e IL-1β al competir con ellas por los sitios de unión del receptor . [5] [17]

La IL-1α o IL-1β se unen primero a la primera cadena extracelular de IL-1RI, que recluta a la proteína accesoria del receptor de IL-1 (IL-1RAcP), que actúa como correceptor y es necesaria para la transducción de señales y también es necesaria para la activación de IL-1RI por IL-18 e IL-33 . [17]

Después de la formación del complejo heterodimérico del receptor que es ensamblado por IL-1α o IL-1β, IL-1RI e IL-1RAcP, dos proteínas adaptadoras intracelulares son ensambladas por regiones citosólicas conservadas llamadas dominios Toll y similares a IL-1R (TIR) . Se denominan gen de respuesta primaria de diferenciación mieloide 88 ( MYD88 ) y proteína quinasa activada por el receptor de interleucina-1 (IRAK) 4. La fosforilación de IRAK4 es seguida por la fosforilación de IRAK1 , IRAK2 y el factor asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAF) 6. TRAF6 es una ligasa de ubiquitina E3 , que en asociación con el complejo de enzima conjugadora de ubiquitina (ligasa de ubiquitina E2) une cadenas de poliubiquitina unidas a K63 a algunos de los intermediarios de señalización de IL-1, por ejemplo, la proteína quinasa activada por TGF-β ( TAK-1 ). Esto facilita la asociación de TAK-1 con TRAF6 y con MEKK3 . [17] Estas vías de señalización conducen a la activación de muchos factores de transcripción, como NF-κB , AP-1 , c-Jun N-terminal kinase (JNK) y p38 MAPK . [17] [18]

El precursor de IL-1α y la IL-1β madura carecen de un péptido señal que debería dirigirlos hacia la vía de secreción dependiente del aparato de Golgi / endoplasmático y son secretados por una vía de secreción de proteínas no convencional , cuyo mecanismo y regulación no se conocen. [19]

Actividad biológica

La IL-1 es producida intensamente por macrófagos tisulares , monocitos , fibroblastos y células dendríticas , pero también es expresada por linfocitos B , células NK , microglia y células epiteliales . Forman una parte importante de la respuesta inflamatoria del cuerpo contra la infección . Estas citocinas aumentan la expresión de factores de adhesión en las células endoteliales para permitir la transmigración (también llamada diapédesis ) de células inmunocompetentes, como fagocitos , linfocitos y otros, a los sitios de infección. También afectan la actividad del hipotálamo , el centro termorregulador, lo que conduce a un aumento de la temperatura corporal ( fiebre ). Es por eso que la IL-1 se llama pirógeno endógeno . Además de fiebre, la IL-1 también causa hiperalgesia (aumento de la sensibilidad al dolor), vasodilatación e hipotensión . [19]

IL-1α

La IL-1α es una “citocina de doble función”, lo que significa que desempeña un papel en el núcleo al afectar la transcripción , así como sus efectos mediados por receptores extracelulares como una citocina clásica . La IL-33 también pertenece a este grupo. [20]

La IL-1α se sintetiza como una proteína precursora y se almacena constitutivamente en el citoplasma de las células de origen mesenquimal y en las células epiteliales . Por el contrario, los monocitos y macrófagos no contienen precursores preformados de IL-1α, sino que dependen de la síntesis de novo. El precursor de IL-1α se procesa a su forma madura de 17 kDa por una proteasa activada por Ca2+ , la calpaína . El procesamiento libera el producto de escisión de la propieza N-terminal de 16 kDa (ppIL-1α), que contiene una secuencia de localización nuclear (NLS), y se transloca al núcleo , funcionando como un factor de transcripción . La forma precursora de IL-1α, que tiene los dominios de interacción del receptor N-terminal y C-terminal, actúa como una molécula de patrón molecular asociado al daño (DAMP). Las DAMP , también conocidas como alarminas , son reconocidas por las células de inmunidad innata por los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) y funcionan como señales de peligro para el sistema inmunológico . En resumen, las DAMP son liberadas por las células estresadas, que sufren necrosis o piroptosis y sus componentes intracelulares se liberan al espacio extracelular. Debido al mal plegamiento y otros cambios oxidativos de estas moléculas en el contexto de un pH alterado , son reconocidas por el sistema inmunológico innato como moléculas que no deberían estar en el espacio extracelular. El estrés celular podría deberse a una infección , lesión , isquemia , hipoxia , acidosis y lisis del complemento . La molécula precursora IL-33 actúa de manera similar a una molécula DAMP. [20]

Las respuestas inflamatorias en ausencia de infección (como la isquemia) dependen únicamente de la señalización de IL-1α a través del receptor de interleucina-1 (IL-1R), en lugar de la señalización de TLR. IL-1α también estimula la transcripción y secreción de IL-1β de los monocitos , por lo que el iniciador de las respuestas inmunitarias es probablemente el precursor de IL-1α por inducción de la infiltración de neutrófilos. IL-1β parece ser un amplificador de la inflamación mediante el reclutamiento de macrófagos en el contexto de la inflamación estéril. [20] [21] [22]

IL-1β

La IL-1β se sintetiza como proteína precursora solo después de la estimulación, a diferencia de la IL-1α. Su expresión es inducida por el factor de transcripción NF-κB después de la exposición de las células inmunes innatas a las alarminas . Esto ocurre, por ejemplo, después de la exposición de los macrófagos y las células dendríticas al lipopolisacárido (LPS), que se une a TLR4 y actúa como patrón molecular asociado a patógenos , que es otro grupo de alarminas. [19] [22]

La síntesis del precursor de IL-1β (y de IL-18 ) se induce mediante la estimulación de las células inmunes innatas por los receptores tipo Toll (TLR) o los receptores tipo RIG (RLR), pero para obtener la capacidad de unirse al receptor de IL-1, el precursor de IL-1β debe ser escindido por una proteasa de cisteína llamada caspasa-1 . La caspasa-1 necesita ser activada por una formación llamada inflamasoma que está mediada por la señalización del receptor de reconocimiento de patrones citoplasmáticos. Por lo tanto, la secreción de IL-1β necesita estos dos pasos y la activación de diferentes receptores para activarse. En circunstancias especiales, la IL-1β también puede ser procesada por otras proteasas, como durante la inflamación neutrofílica alta . [19] [23]

La IL-18 también se sintetiza como un precursor que es escindido por la caspasa-1. [19]

Existen indicios de que la IL-1, y en particular la IL-1 beta, es importante para la regulación del metabolismo energético. Por ejemplo, Rothwell y colaboradores informaron de que las acciones de la leptina sobre la ingesta de alimentos y la temperatura corporal están mediadas por la IL-1 a nivel del SNC (Luheshi GN, Gardner JD, Rushforth DA, Loudon AS, Rothwell NJ: Leptin shares on food intake and body temperature are mediated by IL-1. Proc Natl Acad Sci USA 96:7047–7052, 1999). Además, la falta de actividad biológica mediada por IL-1RI en ratones knock out del receptor IL-1 causa obesidad de inicio maduro (García M, Wernstedt I, Berndtsson A, Enge M, Bell M, Hultgren O, Horn M, Ahren B, Enerbäck S, Ohlsson C, Wallenius V, Jansson JO. 2006. Mature onset obesity in interleukin-1 receptor I (IL-1RI) knockout mice. Diabetes, 55:1205-1213). También se ha observado una obesidad de inicio maduro similar en ratones knock out de IL-6 (Wallenius V, Wallenius K, Ahrén B, Rudling M, Dickson SL, Ohlsson C, Jansson JO. 2002 Interleukin-6 deficient mice development mature-onset obesity. Nature Medicine 8:75-79). Hay menos informes sobre los efectos sobre la obesidad del TNFalfa, la tercera citocina proinflamatoria clásica, aunque Spiegelman y colaboradores descubrieron que tiene efectos profundos sobre el metabolismo de la glucosa Gokhan S Hotamisligil, Narinder S Shargill, Bruce M. Spiegelman . Expresión adiposa del factor de necrosis tumoral alfa: papel directo en la resistencia a la insulina vinculada a la obesidad. Science 01 de enero de 1993: vol. 259, número 5091, págs. 87-91 DOI: 10.1126/science.7678183).

IL-1ra

La IL-1ra es producida por monocitos, macrófagos, neutrófilos, fibroblastos, células epiteliales, células de Sertoli y microglia. La IL-1ra se sintetiza como una preproteína que contiene una secuencia señal clásica de 25 aminoácidos de longitud que permite la secreción a través del retículo endoplasmático/aparato de Golgi. La IL-1ra de ratón, rata y conejo muestra una homología de secuencia del 77, 75 y 78% con la IL-1ra humana. [24] La L-1ra muestra aproximadamente un 30% de homología con la IL-1β a nivel proteico. Se han identificado varias formas de IL-1ra: la forma de 17 kDa, denominada sIL-1ra (s = soluble) o también IL-1ra1. Contiene la secuencia señal clásica y es una forma secretada de IL-1ra. [25] Las otras 2 formas, comúnmente denominadas icIL-1ra o IL-1ra2 e IL-1ra3, no tienen una secuencia señal, no se secretan y permanecen estrictamente interacelulares. [26] La forma soluble es producida por los hepatocitos y regulada por citocinas proinflamatorias (IL1-β y una combinación de IL1-β e IL-6) y otras proteínas de fase aguda. La forma intracelular se encontró en fibroblastos, monocitos, neutrófilos, queratinocitos y células epiteliales bronquiales. IL-1ra es un regulador importante de la expresión inducida por IL-1 y las respuestas fisiológicas provocadas por IL-1. IL-1ra funciona como un inhibidor competitivo del receptor de IL-1 in vivo e in vitro. Contrarresta los efectos tanto de IL-1α como de IL-1β. Tras la unión de IL-1ra, el receptor de IL-1 no transmite una señal a la célula. La IL-1ra inhibe la liberación de IL-1α e IL-1β, la secreción de IL-2 y la expresión del receptor de IL-2 en la superficie celular. Bloquea la estimulación de la síntesis de prostaglandina E2 en las células sinoviales y la proliferación de timocitos. También inhibe la liberación de leucotrieno B4 de los monocitos después de la estimulación con lipopolisacáridos bacterianos. Bloquea la liberación de insulina de las células pancreáticas aisladas.

El polimorfismo de este gen se asocia con un mayor riesgo de fracturas osteoporóticas. [27] La ​​deficiencia del antagonista de IL-1ra (DIRA) es una enfermedad congénita poco común. Los niños afectados experimentan una inflamación grave de la piel y los huesos, y otros órganos como los pulmones pueden verse afectados. [28] La IL-1ra se utiliza en el tratamiento de la artritis reumatoide. Se produce comercialmente como una forma recombinante de IL-1ra y se llama anakinra .

IL-18

La IL-18 es conocida como un factor que induce la producción de interferón gamma (IFN-γ). [29] Es una citocina proinflamatoria que comparte efectos biológicos similares a la IL-12 y formas estructurales con la familia IL-1. Junto con la IL-12 media la inmunidad celular. Se une al receptor IL-18Rα. Es producida por monocitos, macrófagos, osteoblastos, queratinocitos. Se sintetiza como un precursor inactivo que se escinde proteolíticamente a la forma activa de 18 kDa. [30] La IL-18 estimula la producción de IFN-γ por las células T y las células NK. Actúa de forma independiente o en sinergia con la IL-12, lo que puede conducir a una rápida activación del sistema monocito/macrófago. [ 31] La combinación de esta citocina e IL-12 inhibe la producción dependiente de IL-4 de IgE e IgG1 y, a su vez, promueve la producción de IgG2 por las células B. [32] Además de estas funciones fisiológicas, la IL-18 está implicada en varias reacciones inflamatorias graves. La cantidad de ARNm del receptor de IL-18 en el endometrio, así como la relación entre la cantidad de proteína de unión y la interleucina, está demostrablemente aumentada en pacientes con endomiosis en comparación con individuos sin endomiosis. [33] La IL-18 también se amplifica en la tiroiditis de Hashimoto. [34] Se ha demostrado que esta interleucina aumenta la producción de β amiloide en las neuronas en la enfermedad de Alzheimer. [35]

IL-33

La IL-33 se sintetiza como una forma precursora de 31 kDa y se une al receptor ST2 y al correceptor IL-1RAcP, lo que estimula la señalización que activa factores de transcripción como NF-κB y ERK , p38 y JNK MAPK. La señalización puede ser desencadenada por una forma precursora de IL-33 de la misma manera que el precursor de IL-1α activa la señalización a través del receptor de IL-1. Por otro lado, las formas maduras IL-3395-270, IL-3399-270 e IL-33109-270, que son procesadas a partir de un precursor por las serina proteasas catepsina G y elastasa , son activadores aún más potentes de las respuestas inflamatorias. A diferencia de la IL-1, el procesamiento por caspasas , como la caspasa-1, da como resultado la inactivación de IL-33. [36] [37] [38]

La IL-33 es una citocina de doble función . Además de su función asociada a la cromatina , se expresa constitutivamente en células endoteliales sanas , porque actúa como DAMP después de su liberación al espacio extracelular de las células en el contexto de la muerte celular inmunológica no silenciosa ( necrosis o piroptosis ), e impulsa la producción de citocinas en células auxiliares naturales, nuciocitos , linfocitos Th2 , mastocitos , basófilos , eosinófilos , células asesinas naturales invariantes y células T asesinas naturales . Está implicada en respuestas inflamatorias inducidas por alergias y parásitos. [36] [37]

IL-36α

La IL-36α se expresa en el bazo, los ganglios linfáticos, las amígdalas, la médula ósea y las células B. Este miembro es único porque también lo sintetizan los linfocitos T. Está más relacionado con la IL-37 y la IL-36β. [39]

IL-36β

La IL-36β se expresa en las amígdalas, la médula ósea, el corazón, la placenta, los pulmones, los testículos, el intestino, los monocitos y los linfocitos B. Es muy similar a la IL-36α (IL-1F6). Se han descrito dos transcripciones alternativas que codifican la misma proteína. [40]

IL-36γ

La IL-36γ es producida principalmente por los queratinocitos. Activa el NF-κB a través del receptor de interleucina 1 similar a 2 (IL-1Rrp2) y es inhibida específicamente por IL-36ra. [41] Su producción aumenta después de la estimulación con IL-1β y TNF-α, pero no después de la estimulación con IL-18 o IFN-γ. La IL-36γ desempeña un papel importante en la inmunidad y la inflamación de la piel. Su expresión aumenta durante la hipersensibilidad crónica al contacto, la infección por el virus del herpes simple [42] y la psoriasis. [39]

IL-36ra

La IL-36ra se expresa en gran medida en los queratinocitos, en la piel psoriásica, la placenta, el útero, el cerebro, los riñones, los monocitos, los linfocitos B y las células dendríticas. La IL-36ra tiene una longitud de 155 aminoácidos y carece de una secuencia señal. La IL-36ra comparte con la IL-1ra un 52% de homología en la secuencia de aminoácidos. La IL-36ra actúa como un inhibidor no específico de la inflamación y de la inmunidad innata. Inhibe la activación de NF-κB inducida por la IL-36α. [43]

IL-37

La IL-37 se expresa en la mayoría de los tejidos. Es el primer miembro de la familia IL-1 en formar homodímeros. [44] La IL-37 inhibe de forma no específica la respuesta inflamatoria y la inmunidad innata. La IL-1F7 también se ha encontrado en el núcleo, donde puede funcionar como un factor nuclear. Esta citocina puede unirse o ser un ligando del receptor de IL-18 (IL18R1 / IL-1Rrp). Se une a la proteína de unión a la interleucina 18 (IL18BP), formando un complejo con la subunidad beta del receptor de IL-18 (IL-1F4), inhibiendo así su actividad. Se han descrito 5 transcripciones alternativas que codifican diferentes isoformas de IL-37. [45]

IL-38

La IL-38 se expresa tanto en la piel como en las amígdalas. Regula tanto la inmunidad innata como la adaptativa. Se une al receptor soluble IL-1RI. Se han descrito dos transcripciones alternativas que codifican la misma proteína. [46]

Producción de citocinas efectoras inducida por citocinas

La IL-33 tiene un papel en la llamada producción de citocinas efectoras inducida por citocinas, lo que significa que la producción de citocinas efectoras por linfocitos T colaboradores diferenciados depende de las citocinas y puede ocurrir sin estimulación antigénica por el receptor de células T de estas células. La IL-33 en combinación con algunos activadores de STAT5 , como IL-2 , IL-7 o TSLP , regula positivamente la expresión de su propio receptor en linfocitos Th2 ya diferenciados, porque las células T colaboradores vírgenes , ni las poblaciones Th1 ni Th17, no tienen receptores ST2. Esta regulación positiva funciona como una retroalimentación positiva que provoca una activación aún más fuerte de las vías de señalización dependientes de IL-33 en el linfocito. Esta regulación positiva está controlada directamente por el factor de transcripción GATA3 . La IL-33 combinada con IL-2, IL-7 o TSLP también estimula la proliferación celular. La citocina efectora secretada por las células Th2 estimuladas por los activadores IL-33 y STAT5 es IL-13 , que depende de NF-κB . La IL-13 es muy similar a la IL-4 en cuanto a secuencia y estructura de aminoácidos . También utilizaron el mismo receptor de IL-4 de tipo II para activar STAT6 . [38]

Funciones similares tienen IL-1 en las células Th17 e IL-18 en los linfocitos Th1 . IL-1 combinada con algunos activadores de STAT3 , como IL-6 , IL-21 o IL-23 , que son importantes para la diferenciación de los linfocitos Th17, tienen una retroalimentación positiva similar en las células Th17 al igual que los activadores de IL-33 y STAT5 en las células Th2. Regulan positivamente en gran medida la expresión del receptor de IL-1 y RORγt en la superficie de los linfocitos Th17 estimulados. Las citocinas efectoras mediadas por esta señalización son IL-17A , IL-4 e IL-6 . IL-18 con IL-12 , que es un activador de STAT4 , tienen efectos similares en las células Th1 al regular positivamente la expresión del receptor IL-18R1 y T-bet . [38] [47]

IL-1 en la enfermedad y su importancia clínica

La IL-1 tiene un papel importante en la neuroinflamación. [48] Durante la inflamación, hay niveles aumentados de TNF e IL-1 en el cerebro, [49] [50] y su presencia puede causar la ruptura de la barrera hematoencefálica. [49] Se ha descubierto que los polimorfismos en los genes de IL-1 contribuyen a la susceptibilidad genética a algunos cánceres, [51] espondilitis anquilosante , [52] y enfermedad de Graves . [53]

En términos de uso clínico, debido a su caracterización como factor hematopoyético , la IL-1 se administró a pacientes después del trasplante de médula ósea para mejorar el injerto. Pero pronto [¿ cuándo? ] se descubrió que los pacientes estaban experimentando síntomas de inflamación sistémica . Entonces se buscó el bloqueo farmacológico de estos receptores para aliviar los síntomas. El antagonista endógeno del receptor de IL-1 (IL-1Ra), también conocido como anakinra , se probó en ensayos clínicos para disminuir la inflamación sistémica, pero no demostró una diferencia estadísticamente significativa con respecto al placebo . [5]

En la actualidad, el bloqueo de la actividad de IL-1 (especialmente IL-1β ) es una terapia estándar para pacientes con enfermedades autoinmunes o linfomas . Anakinra (IL-1Ra) está aprobado por la FDA como terapia para pacientes con artritis reumatoide , [54] porque reduce los síntomas y retarda la destrucción articular de esta enfermedad inflamatoria. También se ha prescrito a pacientes con mieloma indolente o latente con alto riesgo de progresión a mieloma múltiple . En combinación con otra medicación, IL-1Ra proporciona un aumento significativo en el número de años de enfermedad libre de progresión en sus receptores. Los beneficios de este tratamiento son la estructura natural y la ausencia de toxicidad o alteraciones gastrointestinales . [5]

Referencias

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