Heparina de bajo peso molecular

Heparina de bajo peso molecular

Nadroparina en jeringa precargada
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad	100%
Datos químicos y físicos
Masa molar	4-6 kDa

La heparina de bajo peso molecular ( HBPM ) es una clase de medicamentos anticoagulantes . ^[1] Se utilizan en la prevención de coágulos sanguíneos y en el tratamiento de la tromboembolia venosa ( trombosis venosa profunda y embolia pulmonar ) y el tratamiento del infarto de miocardio .

La heparina es un polisacárido natural que inhibe la coagulación , lo que conduce a la trombosis. La heparina natural consta de cadenas moleculares de longitudes o pesos moleculares variables . Las cadenas de pesos moleculares variables, de 5000 a más de 40 000 daltons , componen la heparina polidispersa de calidad farmacéutica. ^[2] Las LMWH, por el contrario, consisten solo en cadenas cortas de polisacáridos. Las LMWH se definen como sales de heparina que tienen un peso molecular promedio de menos de 8000 Da y para las cuales al menos el 60% de todas las cadenas tienen un peso molecular menor de 8000 Da. Varios métodos de fraccionamiento o despolimerización de heparina polimérica obtienen estas.

La heparina derivada de fuentes naturales, principalmente intestino porcino o pulmón bovino, puede administrarse terapéuticamente para prevenir la trombosis. Sin embargo, los efectos de la heparina natural o no fraccionada son más impredecibles que los de la HBPM. ^[3]

Debido a que se puede administrar por vía subcutánea y no requiere monitoreo de APTT , la HBPM permite el tratamiento ambulatorio de afecciones como trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que anteriormente requerían hospitalización para la administración de heparina no fraccionada.

Debido a que la HBPM tiene una farmacocinética y efectos anticoagulantes más predecibles, se recomienda la HBPM en lugar de la heparina no fraccionada para pacientes con embolia pulmonar masiva ^[4] y para el tratamiento inicial de la trombosis venosa profunda. ^[5] En comparación con placebo o ninguna intervención, el tratamiento profiláctico de pacientes médicos hospitalizados con HBPM y anticoagulantes similares reduce el riesgo de tromboembolia venosa , en particular embolia pulmonar . ^{[6] [7]}

Más recientemente, estos agentes se han evaluado como anticoagulantes en el síndrome coronario agudo (SCA) y se han tratado mediante intervención percutánea (ICP). ^{[8] [9]}

El uso de HBPM debe controlarse de cerca en pacientes con pesos extremos o con disfunción renal. La actividad anti- factor Xa puede ser útil para controlar la anticoagulación. Dada su depuración renal, la HBPM puede no ser factible en pacientes con enfermedad renal terminal . La HBPM también puede utilizarse para mantener la permeabilidad de las cánulas y las derivaciones en pacientes en diálisis .

Los pacientes con cáncer tienen un mayor riesgo de tromboembolia venosa, y las HBPM se utilizan para reducir este riesgo. ^[10] El estudio CLOT, publicado en 2003, mostró que la dalteparina era más eficaz en pacientes con neoplasias malignas y tromboembolia venosa aguda que la warfarina para reducir el riesgo de eventos embólicos recurrentes. ^[11] El uso de HBPM en pacientes con cáncer durante al menos los primeros 3 a 6 meses de tratamiento a largo plazo se recomienda en numerosas pautas y ahora se considera un estándar de atención. ^[10]

El uso de HBPM debe evitarse en pacientes con alergias conocidas a HBPM, heparina, sulfitos o alcohol bencílico , en pacientes con hemorragia mayor activa o en pacientes con antecedentes de recuento bajo de plaquetas inducido por heparina (también conocido como trombocitopenia inducida por heparina o HIT). Las dosis altas de tratamiento están contraindicadas en hemorragias agudas como hemorragia cerebral o gastrointestinal. Las HBPM dependen más de la función renal para su excreción que la heparina no fraccionada, por lo que su vida media biológica puede prolongarse en pacientes con insuficiencia renal . Por lo tanto, puede ser necesario evitar su uso en pacientes con una tasa de aclaramiento de creatinina ( CrCl ) <30 mL/min. ^[12] Además de utilizar heparina no fraccionada en su lugar, puede ser posible reducir la dosis y/o monitorear la actividad anti-Xa para guiar el tratamiento. ^[3]

Los efectos secundarios más comunes incluyen sangrado, que puede ser grave o incluso fatal, reacciones alérgicas, reacciones en el lugar de la inyección y aumentos en las pruebas de enzimas hepáticas, generalmente sin síntomas. ^[13] La heparina y las HBPM a veces pueden complicarse con una disminución en el recuento de plaquetas, una complicación conocida como trombocitopenia inducida por heparina.13 Se han descrito dos formas: una forma clínicamente benigna, no inmune y reversible (Tipo I) y una forma rara, más grave, mediada por el sistema inmunológico o Tipo II. La HIT Tipo II es causada por la formación de autoanticuerpos que reconocen complejos entre la heparina y el factor plaquetario 4 (PF4) y, por lo tanto, está asociada con un riesgo sustancial de complicaciones trombóticas. La incidencia es difícil de estimar, pero puede alcanzar hasta el 5% de los pacientes tratados con HNF o aproximadamente el 1% con HBPM. ^[13]

En situaciones clínicas en las que es necesario neutralizar el efecto antitrombótico de las HBPM, se utiliza protamina para neutralizar la heparina uniéndose a ella. ^[9] Estudios animales e in vitro han demostrado que la protamina neutraliza la actividad antitrombina de las HBPM, normalizando el TTPa y el tiempo de trombina. Sin embargo, la protamina parece neutralizar solo parcialmente la actividad antifactor Xa de las HBPM. Debido a que el peso molecular de la heparina afecta su interacción con la protamina , la falta de neutralización completa del antifactor Xa probablemente se deba a la reducción de la unión de la protamina a las fracciones de HBPM en la preparación. La protamina es un medicamento que requiere un alto nivel de precaución cuando se utiliza.

Los ensayos con HBPM generalmente excluyeron a los individuos con farmacocinética impredecible. Como resultado, los pacientes con riesgos, como los severamente obesos o en etapas avanzadas de insuficiencia renal, muestran menores beneficios debido a la mayor vida media de la heparina fraccionada. ^[14] Las HBPM deben usarse con extrema precaución en pacientes sometidos a cualquier procedimiento que involucre anestesia /punción espinal, en condiciones con mayor riesgo de sangrado o en pacientes con antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina.

La cascada de coagulación es un proceso fisiológico normal que tiene como objetivo prevenir una pérdida de sangre o hemorragia significativas después de una lesión vascular. Desafortunadamente, hay ocasiones en las que se forma un coágulo de sangre ( trombo ) cuando no es necesario. Por ejemplo, algunas afecciones de alto riesgo, como la inmovilización prolongada, la cirugía o el cáncer, pueden aumentar el riesgo de desarrollar un coágulo de sangre, lo que puede tener consecuencias importantes.

La cascada de coagulación consiste en una serie de pasos en los que una proteasa escinde y posteriormente activa la siguiente proteasa en la secuencia. ^[2] Dado que cada proteasa puede activar varias moléculas de la siguiente proteasa en la serie, esta cascada biológica se amplifica. El resultado de estas reacciones es convertir el fibrinógeno , una proteína soluble, en hilos insolubles de fibrina. Junto con las plaquetas , los hilos de fibrina forman un coágulo sanguíneo estable.

La antitrombina (AT), un inhibidor de la serina proteasa, es el principal inhibidor plasmático de las proteasas de coagulación. ^[15] Las LMWH inhiben el proceso de coagulación al unirse a la AT a través de una secuencia de pentasacárido. Esta unión conduce a un cambio conformacional de la AT, aumentando la velocidad a la que inhibe el factor X activado ( factor Xa ). Una vez disociada, la LMWH es libre de unirse a otra molécula de antitrombina y, posteriormente, inhibir más factor X activado. A diferencia de la AT activada por heparina , la AT activada por LMWH no puede inhibir la trombina (factor IIa), sino solo puede inhibir el factor de coagulación Xa.

Los efectos de las HBPM no se pueden medir de forma aceptable utilizando las pruebas de tiempo de tromboplastina parcial (TTP) o tiempo de coagulación activado (ACT). ^[16] En cambio, la terapia con HBPM se controla mediante el ensayo anti- factor Xa , que mide la actividad anti-factor Xa en lugar del tiempo de coagulación. La metodología de un ensayo anti-factor Xa es que el plasma del paciente se agrega a una cantidad conocida de exceso de factor X recombinante y exceso de antitrombina. Si hay heparina o HBPM presente en el plasma del paciente, se unirá a la antitrombina y formará un complejo con el factor X, inhibiendo que se convierta en factor Xa. ^[17] La ​​cantidad de factor Xa residual es inversamente proporcional a la cantidad de heparina/HBPM en el plasma. La cantidad de factor Xa residual se detecta añadiendo un sustrato cromogénico que imita el sustrato natural del factor Xa, haciendo que el factor Xa residual lo escinda, liberando un compuesto coloreado que un espectrofotómetro puede detectar. ^[17] Las deficiencias de antitrombina en el paciente no afectan el ensayo porque se proporcionan cantidades excesivas de antitrombina en la reacción. ^[17] Los resultados se dan en unidades/mL de anti-factor Xa, de modo que los valores altos indican niveles altos de anticoagulación y los valores bajos indican niveles bajos de anticoagulación en la muestra de plasma. ^[17]

Las HBPM tienen una ventana terapéutica específica de aproximadamente 0,6–1,2 UI/ml. La HBPM tiene una potencia de 70 unidades/mg de actividad antifactor Xa y una relación entre la actividad antifactor Xa y la actividad antitrombina de >1,5. ^[18] (véase la Tabla 1)

Tabla 1 Datos de peso molecular (PM) y actividades anticoagulantes de los productos LMWH disponibles actualmente. Adaptado de Gray E et al. 2008. [ ^19]

En la fabricación de heparina de bajo peso molecular se utilizan diversos métodos de despolimerización de heparina. ^[2] Estos se enumeran a continuación:

• Despolimerización oxidativa con peróxido de hidrógeno. Se utiliza en la fabricación de ardeparina (Normiflo)
• Escisión desaminativa con nitrito de isoamilo. Se utiliza en la fabricación de certoparina (Sandoparin)
• Escisión betaeliminativa alcalina del éster bencílico de la heparina. Se utiliza en la fabricación de enoxaparina (Lovenox y Clexane)
• Despolimerización oxidativa con Cu ²⁺ y peróxido de hidrógeno. Se utiliza en la fabricación de parnaparina (Fluxum)
• Escisión beta-eliminativa por la enzima heparinasa. Se utiliza en la fabricación de tinzaparina (Innohep y Logiparin)
• Escisión desaminativa con ácido nitroso. Se utiliza en la fabricación de dalteparina (Fragmin), reviparina (Clivarin) y nadroparina (Fraxiparin)

La escisión desaminativa con ácido nitroso forma un residuo de anhidromanosa no natural en el extremo reductor de los oligosacáridos producidos, que posteriormente se puede convertir en anhidromanitol utilizando un agente reductor adecuado, como se muestra en la figura 1.

De la misma manera, la eliminación beta química y enzimática da como resultado un residuo de uronato insaturado no natural (UA) en la terminal no reductora, como se muestra en la figura 2.

Además, las heparinas de bajo peso molecular también pueden sintetizarse quimioenzimáticamente a partir de disacáridos simples. ^[20]

Las comparaciones entre las HBPM preparadas mediante procesos similares varían. Por ejemplo, una comparación de la dalteparina y la nadroparina sugiere que son más similares que los productos elaborados mediante procesos diferentes. Sin embargo, una comparación de la enoxaparina y la tinzaparina muestra que son muy diferentes entre sí con respecto a las propiedades químicas, físicas y biológicas.

Como era de esperar, los productos preparados mediante procesos claramente diferentes son diferentes en propiedades físicas, químicas y biológicas. ^{[2] [15]} Por lo tanto, un ligero cambio en el proceso de despolimerización podría resultar en una variación sustancial en la estructura o composición de una HBPM determinada.

Por lo tanto, para cada HBPM, se necesita un procedimiento de despolimerización estrictamente definido para garantizar la uniformidad del producto HBPM final y la previsibilidad de los resultados clínicos. Las HBPM, como productos de origen biológico, dependen de procedimientos de fabricación estrictos para garantizar la ausencia de contaminación biológica o química. Por lo tanto, es fundamental adoptar prácticas de fabricación estrictas a través de pasos rigurosos de garantía de calidad para asegurar la más alta calidad de las HBPM producidas y garantizar la seguridad del paciente. Estos pasos de garantía de calidad, para ser efectivos, deben implementarse desde la recolección de la materia prima (heparina cruda) hasta el producto HBPM final.

Debido a estas diferencias identificadas y potenciales, varias organizaciones, incluidas la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos , la Agencia Europea de Medicamentos y la Organización Mundial de la Salud , consideran que las HBPM son productos individuales que no deben considerarse clínicamente equivalentes, ya que difieren en muchos aspectos cruciales, como propiedades moleculares, estructurales, fisicoquímicas y biológicas. ^{[21] [22] [23]} Según las pautas internacionales, la elección de una HBPM individual debe basarse en su seguridad y eficacia clínicas comprobadas para cada indicación. ^[13] Por lo tanto, no se recomienda cambiar de HBPM a otra HBPM durante el tratamiento durante la práctica clínica. ^[24]

Las diferencias con la heparina (es decir, " heparina no fraccionada ") incluyen:

• Peso molecular promedio: la heparina es de aproximadamente 15 kDa y la HBPM es de aproximadamente 4,5 kDa. ^[25]
• Dosificación subcutánea menos frecuente que la de heparina para la profilaxis postoperatoria del tromboembolismo venoso .
• Inyección subcutánea una o dos veces al día para el tratamiento del tromboembolismo venoso y en la angina inestable en lugar de la infusión intravenosa de heparina en dosis altas.
• No es necesario controlar el parámetro de coagulación APTT como se requiere para la heparina en dosis altas. ^[26]
• Posiblemente un menor riesgo de sangrado .
• Menor riesgo de osteoporosis con el uso a largo plazo.
• Menor riesgo de trombocitopenia inducida por heparina , un posible efecto secundario de la heparina .
• Los efectos anticoagulantes de la hepatina suelen ser reversibles con sulfato de protamina , mientras que el efecto de la protamina sobre la HBPM es limitado.
• La HBPM tiene un efecto menor sobre la trombina que la heparina, pero aproximadamente el mismo efecto sobre el factor Xa.
• Debido a su depuración renal, la HBPM está contraindicada en pacientes con enfermedad renal que pueden usar con seguridad heparina no fraccionada.

Cuando la patente comercial de una HBPM expira, se puede comercializar una HBPM genérica o biosimilar . La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó la primera HBPM "genérica" ​​en julio de 2010. La FDA ha utilizado cinco criterios analíticos y farmacológicos para establecer la autenticidad de una HBPM genérica sin requerir estudios clínicos en pacientes. ^[27]

Desde un punto de vista regulatorio, la FDA considera las HBPM (así como la insulina , el glucagón y la somatropina ) como medicamentos "genéricos", aunque puedan proceder de material biológico. La Agencia Europea de Medicamentos considera las HBPM como productos biológicos, por lo que su aprobación regulatoria (como biosimilares) se aborda de manera diferente a la de la FDA. ^{[28] [29]}

• Heparina de bajo peso molecular en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.

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