Gramicidina
Mezcla de antibióticos ionofóricos
Dímero de cabeza a cabeza de gramicidina A
Identificadores
SímboloN / A
Base de datos de datos termodinámica1.D.1
Superfamilia OPM65
Proteína OPM1 gramo
Gramicidina
Estructura de la gramicidina A, B y C (haga clic para ampliar)
Datos clínicos
Código ATC
Identificadores
Número CAS
  • 1405-97-6 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 16130140
Banco de medicamentos
  • DB00027 ☒norte
Araña química
  • 3076403 controlarY
UNIVERSIDAD
  • 5IE62321P4
BARRIL
  • D04369 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL557217 ☒norte
Tarjeta informativa de la ECHA100.014.355
Datos químicos y físicos
FórmulaC99H140N20O17​​​​​​​
Masa molar1 882 .332  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Punto de fusión229 a 230 °C (444 a 446 °F) [1]
Solubilidad en agua6 mg/L [1]
  • C[C@@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H] (CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC5=CNC6=CC=CC=C65)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC7=CNC8=CC=CC=C87)C(=O)NCCO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C(C)C)NC=O
  • InChI=1S/C60H92N12O10/c1-35(2)31-43-53(75)67-45(33-39-19-11-9-12-20-39)59(81)71-29-17- 25-47(71)55(77)70-50(38(7)8)58(80)64-42(24-16-28-62)52(74)66-44(32-36(3) 4)54(76)68-46(34-40-21-13-10-14-22-40)60( 82)72-30-18-26-48(72)56(78)69-49(37(5)6)57(79)63-41(23-15-27-61)51(73)65- 43/h9-14,19-22,35-38,41-50H,15-18,23-34,61-62H2,1-8H3,(H,63,79)(H,64,80)(H ,65,73)(H,66,74)(H,67,75)(H,68,76)(H,69,78)(H,70,77) controlarY
  • Clave:IUAYMJGZBVDSGL-UHFFFAOYSA-N controlarY
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La gramicidina , también llamada gramicidina D , es una mezcla de antibióticos ionofóricos , gramicidina A , B y C , que constituyen aproximadamente el 80%, el 5% y el 15% de la mezcla, respectivamente. Cada una tiene 2 isoformas , por lo que la mezcla tiene 6 tipos diferentes de moléculas de gramicidina. Se pueden extraer de la bacteria del suelo Brevibacillus brevis . Las gramicidinas son péptidos lineales con 15 aminoácidos . [2] Esto contrasta con la gramicidina S , que no está relacionada y es un péptido cíclico.

Usos médicos

Las gramicidinas funcionan como antibióticos contra bacterias grampositivas como Bacillus subtilis y Staphylococcus aureus , pero no bien contra bacterias gramnegativas como E. coli . [3]

Las gramicidinas se utilizan en pastillas medicinales para el dolor de garganta y en medicamentos tópicos para tratar heridas infectadas. Las gramicidinas a menudo se mezclan con otros antibióticos como la tirocidina y los antisépticos . [4] Las gramicidinas también se utilizan en gotas para los ojos para las infecciones bacterianas de los ojos. En las gotas, a menudo se mezclan con otros antibióticos como la polimixina B o la neomicina . Múltiples antibióticos aumentan la eficacia contra varias cepas de bacterias. [5] Estas gotas para los ojos también se utilizan para tratar infecciones oculares de animales, como los caballos. [6]

Historia

En 1939, René Dubos aisló la sustancia tirotricina . [7] [8] Más tarde se demostró que se trataba de una mezcla de gramicidina y tirocidina . Estos fueron los primeros antibióticos que se fabricaron comercialmente. [8] La letra "D" en gramicidina D es la abreviatura de "Dubos", [9] y se inventó para diferenciar la mezcla de gramicidina S. [ 10]

En 1964, Reinhard Sarges y Bernhad Witkop determinaron la secuencia de la gramicidina A. [11] [12]

En 1971, DW Urry propuso la estructura dimérica cabeza a cabeza de las gramicidinas. [13]

En 1993, se determinó la estructura del dímero cabeza a cabeza de gramicidina en micelas y bicapas lipídicas mediante RMN en solución y en estado sólido . [14]

Estructura y química

Las gramicidinas A, B y C son péptidos no ribosómicos , por lo que no tienen genes . Están formadas por 15 aminoácidos L y D. Su secuencia de aminoácidos es: [2]

formilo -L- X -Gly-L-Ala-D-Leu-L-Ala-D-Val-L-Val-D-Val-L-Trp-D-Leu-L- Y -D-Leu-L- Trp-D-Leu-L-Trp- etanolamina

Y es L- triptófano en gramicidina A, L- fenilalanina en B y L- tirosina en C. X determina la isoforma . X es L- valina o L- isoleucina : en mezclas naturales de gramicidinas A, B y C, aproximadamente el 5% de las gramicidinas totales son isoformas de isoleucina. [2]

Hélices de gramicidina. Hélices dobles antiparalelas (izquierda) y paralelas y el dímero de hélice presente en las bicapas lipídicas. C y N son los extremos C y N. [12]

Las gramicidinas forman hélices. El patrón alternado de aminoácidos D y L es importante para la formación de estas estructuras. Las hélices se presentan con mayor frecuencia como dímeros cabeza con cabeza . 2 Las gramicidinas también pueden formar hélices dobles antiparalelas o paralelas, especialmente en solventes orgánicos. Los dímeros son lo suficientemente largos como para abarcar las bicapas lipídicas celulares y, por lo tanto, funcionar como canales iónicos, tipo de ionóforos . [12]

La mezcla de gramicidina es un sólido cristalino. Su solubilidad en agua es mínima, 6 mg/L, y puede formar suspensiones coloidales . Es soluble en alcoholes pequeños , ácido acético , piridina , poco soluble en acetona y dioxano , y prácticamente insoluble en éter dietílico e hidrocarburos . [1]

Efecto farmacológico

Las gramicidinas son ionóforos . Sus dímeros forman poros similares a canales iónicos en las membranas celulares y los orgánulos celulares de bacterias y células animales. [15] Los iones monovalentes inorgánicos , como el potasio (K + ) y el sodio (Na + ), pueden viajar a través de estos poros libremente mediante difusión . Esto destruye las diferencias de concentración de iones vitales, es decir, los gradientes de iones , entre membranas, matando así a la célula a través de varios efectos. Por ejemplo, la fuga de iones en las mitocondrias detiene la producción de ATP mitocondrial en células con mitocondrias. [16]

Las gramicidinas pueden utilizarse como antibióticos tópicos en dosis bajas, aunque son potencialmente letales para las células humanas. Las bacterias mueren en concentraciones de gramicidina más bajas que las células humanas. [3] Las gramicidinas no se utilizan internamente, ya que su ingesta significativa puede causar hemólisis y ser tóxicas para el hígado, los riñones, las meninges y el sistema olfativo , entre otros efectos. [16]

Referencias

  1. ^ abc Budavari S (1996). El índice Merck: una enciclopedia de productos químicos, fármacos y productos biológicos (12.ª ed.). Merck. pág. 712. ISBN 0911910123.OCLC 34552962  .
  2. ^ abc Kessler N, Schuhmann H, Morneweg S, Linne U, Marahiel MA (febrero de 2004). "El pentadecapéptido lineal gramicidina es ensamblado por cuatro sintetasas de péptidos no ribosómicos multimodulares que comprenden 16 módulos con 56 dominios catalíticos". The Journal of Biological Chemistry . 279 (9): 7413–9. doi : 10.1074/jbc.M309658200 . PMID  14670971.
  3. ^ ab Wang F, Qin L, Pace CJ, Wong P, Malonis R, Gao J (enero de 2012). "Gramicidina A solubilizada como posible antibiótico sistémico". ChemBioChem . 13 (1): 51–5. doi :10.1002/cbic.201100671. PMID  22113881. S2CID  4906040.
  4. ^ Palm J, Fuchs K, Stammer H, Schumacher-Stimpfl A, Milde J (diciembre de 2018). "Eficacia y seguridad de una pastilla triple activa para el dolor de garganta en el tratamiento de pacientes con faringitis aguda: resultados de un ensayo multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego y de grupos paralelos (DoriPha)". Revista internacional de práctica clínica . 72 (12): e13272. doi :10.1111/ijcp.13272. PMC 6282512 . PMID  30329199. 
  5. ^ Bosscha MI, van Dissel JT, Kuijper EJ, Swart W, Jager MJ (enero de 2004). "La eficacia y seguridad de la polimixina B tópica, la neomicina y la gramicidina para el tratamiento de la presunta ulceración corneal bacteriana". The British Journal of Ophthalmology . 88 (1): 25–8. doi :10.1136/bjo.88.1.25. PMC 1771930 . PMID  14693766. 
  6. ^ Gilger BC, Allbaugh RA (2011). Oftalmología equina (2ª ed.). Elsevier Saunders. págs.111, 190. ISBN 9781437708462.
  7. ^ Dubos RJ (junio de 1939). "Estudios sobre un agente bactericida extraído de un bacilo del suelo: I. Preparación del agente. Su actividad in vitro". The Journal of Experimental Medicine . 70 (1): 1–10. doi :10.1084/jem.70.1.1. PMC 2133784 . PMID  19870884. 
  8. ^ ab Van Epps HL (febrero de 2006). "René Dubos: descubriendo los antibióticos". The Journal of Experimental Medicine . 203 (2): 259. doi :10.1084/jem.2032fta. PMC 2118194 . PMID  16528813. 
  9. ^ Lum K (2017). "Intercambio de gramicidina entre bicapas lipídicas: implicaciones para el mecanismo de formación de canales". Revista Biofísica . 113 (8): 1757–1767. Bibcode :2017BpJ...113.1757L. doi :10.1016/j.bpj.2017.08.049. ISSN  0006-3495. PMC 5647621 . PMID  29045870. 
  10. ^ "Gramicidina de Bacillus brevis, producto n.º G 5002" (PDF) . sigmaaldrich.com . 1997-09-06 . Consultado el 2019-10-03 .
  11. ^ Sarges R, Bernhard W (1964). "gramicidina A. IV. Secuencia primaria de valina e isoleucina gramicidina A". Revista de la Sociedad Química Americana . 86 (9): 1862–1863. doi :10.1021/ja01063a049. ISSN  0002-7863.
  12. ^ abc Meikle TG, Conn CE, Separovic F, Drummond CJ (2016). "Explorando la relación estructural entre los péptidos antimicrobianos encapsulados y la fase cúbica lipídica mimética de la membrana bicapa: estudios con gramicidina A'". RSC Advances . 6 (73): 68685–68694. Bibcode :2016RSCAd...668685M. doi : 10.1039/C6RA13658C .
  13. ^ Urry DW (marzo de 1971). "El canal transmembrana de gramicidina A: una hélice pi(L,D) propuesta". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 68 (3): 672–6. Bibcode :1971PNAS...68..672U. doi : 10.1073/pnas.68.3.672 . PMC 389014 . PMID  5276779. 
  14. ^ Ketchem RR, Hu W, Cross TA (septiembre de 1993). "Conformación de alta resolución de gramicidina A en una bicapa lipídica mediante RMN de estado sólido". Science . 261 (5127): 1457–60. Bibcode :1993Sci...261.1457K. doi :10.1126/science.7690158. PMID  7690158.
  15. ^ Sorochkina AI, Plotnikov EY, Rokitskaya TI, Kovalchuk SI, Kotova EA, Sychev SV, et al. (2012). "Análogo de gramicidina A sustituido con glutamato N-terminal como protonóforo y desacoplador mitocondrial selectivo". MÁS UNO . 7 (7): e41919. Código Bib : 2012PLoSO...741919S. doi : 10.1371/journal.pone.0041919 . PMC 3404012 . PMID  22911866. 
  16. ^ ab David JM, Rajasekaran AK (2015). "Gramicidina A: una nueva misión para un viejo antibiótico". Revista de cáncer de riñón y BVS . 2 (1): 15–24. doi :10.15586/jkcvhl.2015.21. PMC 5345515 . PMID  28326255. 
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