GSDMD
Proteína que se encuentra en los humanos
GSDMD
Identificadores
AliasGSDMD , DF5L, DFNA5L, GSDMDC1, FKSG10, gasdermina D
Identificaciones externasOMIM : 617042; MGI : 1916396; HomoloGene : 12299; GeneCards : GSDMD; OMA : GSDMD - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

79792

69146

Conjunto

ENSG00000278718
ENSG00000104518

ENSMUSG00000022575

Protección unificada

P57764

Q9D8T2

RefSeq (ARNm)

Número de serie 001166237 Número de
serie 024736

Número nuevo_026960

RefSeq (proteína)

NP_001159709
NP_079012

NP_081236

Ubicación (UCSC)Crónica 8: 143.55 – 143.56 MbCrónica 15: 75.73 – 75.74 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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La gasdermina D ( GSDMD , de la combinación de gastro y dermato , en referencia a las ubicaciones donde se encontró originalmente que su familia de proteínas se expresaba principalmente [5] ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen GSDMD en el cromosoma 8. [ 6] Pertenece a la familia de las gasderminas que se conserva entre los vertebrados y comprende seis miembros en los humanos, GSDMA , GSDMB , GSDMC , GSDMD, GSDME (DFNA5) y DFNB59 (Pejvakin) . Los miembros de la familia de las gasderminas se expresan en una variedad de tipos de células, incluidas las células epiteliales y las células inmunes. Se ha sugerido que GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDMD y GSDME actúan como supresores de tumores . [7]

Estructura

Estructura del dominio C-terminal de GSDMD

La estructura de la GSDMD de longitud completa consta de dos dominios , el dominio N-terminal de 31 kDa (GSDMD-N) y el dominio C-terminal de 22 kDa (GSDMD-C), separados por una región de enlace. La GSDMD-C se puede dividir en cuatro subdominios y está compuesta por 10 hélices α y dos cadenas β , formando un pliegue globular compacto. La hélice de enlace contacta las dos repeticiones de hélice que consisten en haces de cuatro hélices . El dominio medio comprende una cadena β antiparalela y una hélice α corta. El primer bucle flexible de GSDMD-C, que se encuentra entre GSDMD-N y la hélice de enlace, se estira y se inserta en el bolsillo GSDMD-N, estabilizando la conformación de la proteína de longitud completa. [8] GSDMD-N forma grandes poros transmembrana compuestos de 31 a 34 subunidades que permiten la liberación de citocinas de la familia de la interleucina-1 (IL-1) e impulsan la piroptosis. [9]

Función

Varios estudios actuales han revelado que GSDMD sirve como sustrato específico de caspasas inflamatorias ( caspasa-1 , -4 , -5 y -11 ) y como molécula efectora para la forma lítica y altamente inflamatoria de muerte celular programada conocida como piroptosis . [10] [11] Por lo tanto, GSDMD es un mediador esencial de la defensa del huésped contra la infección microbiana y las señales de peligro. La actividad formadora de poros del producto de escisión N-terminal provoca hinchazón y lisis celular para evitar que los patógenos intracelulares se repliquen, y es necesaria para la liberación de contenido citoplasmático como la citocina inflamatoria interleucina-1β (IL-1β) en el espacio extracelular para reclutar y activar células inmunes en el sitio de la infección. [12] GSDMD tiene un papel potencial adicional como antimicrobiano al unirse a la cardiolipina (CL) y formar poros en las membranas bacterianas.

Autoinhibición

En condiciones normales, la GSDMD de longitud completa está inactiva ya que el bucle de enlace entre los dominios N-terminal y C-terminal estabiliza la conformación general de la proteína de longitud completa y permite que la GSDMD-C se pliegue hacia atrás y autoinhiba a la GSDMD-N para que no induzca piroptosis. [8] Tras la escisión entre dominios por las caspasas inflamatorias, se alivia la autoinhibición y se desencadena la citotoxicidad de la GSDMD-N.

Activación

La GSDMD puede ser escindida y activada por caspasas inflamatorias a través de las vías piroptóticas canónicas y no canónicas. [13]

Vía canónica del inflamasoma

La caspasa-1, conservada en vertebrados, está involucrada en la vía canónica y es activada por inflamasomas canónicos como los inflamasomas NLRP3 y NLRC4 , que son complejos multiproteicos que se forman tras el reconocimiento de ligandos inflamatorios específicos llamados patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y patrones moleculares asociados a daños (DAMP) en el citosol por receptores tipo NOD (NLR). Los ejemplos incluyen la proteína de varilla del sistema de secreción tipo 3 bacteriano (T3SS) y la flagelina , que son potentes activadores del inflamasoma NLRC4, y la toxina bacteriana nigericina que activa el inflamasoma NLRP3 . [11]

Vía no canónica del inflamasoma

La caspasa-11 en ratones y sus homólogos humanos caspasa-4 y -5 están involucradas en la vía no canónica y se activan al unirse directamente al lipopolisacárido citosólico (LPS) secretado por bacterias gramnegativas . [10]

Tras la activación de estas caspasas, GSDMD sufre una escisión proteolítica en Asp -275, que es suficiente para impulsar la piroptosis. [11]

Mecanismo

Descripción general del mecanismo de activación y formación de poros de GSDMD

Después de la escisión proteolítica, GSDMD-C permanece en el citosol mientras que el producto de escisión N-terminal se localiza en la membrana plasmática al anclarse a los lípidos de la membrana . GSDMD-N interactúa específicamente con fosfatidilinositol 4-fosfato [PI(4)P] y fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato [PI(4,5)P] en ​​la hoja interna de la membrana celular de mamíferos fuertemente, a través de interacciones carga-carga entre los grupos de cabeza cargados negativamente de PI y la superficie cargada positivamente en GSDMD-N expuesta después de la escisión. [14] Por lo tanto, el daño colateral a los tejidos durante una infección se minimiza ya que la hoja externa extracelular carece de PI. La unión de lípidos permite que GSDMD-N se inserte en la bicapa lipídica e induce oligomerización de alto orden dentro de la membrana, formando poros extensos con aproximadamente 16 subunidades y un diámetro interno de 10-14 nm. [8] El potencial osmótico se ve alterado por la formación de poros, lo que conduce a la hinchazón y lisis celular, las características morfológicas de la piroptosis. Los poros también sirven como un canal de secreción de proteínas para facilitar la secreción de citocinas inflamatorias para una respuesta inmune innata rápida . [15] GSDMD-N también puede experimentar una distribución citoplasmática y unirse selectivamente a CL en los folíolos internos y externos de las membranas bacterianas intracelulares, o ser secretada desde células piroptóticas a través de los poros hacia el medio extracelular para atacar y matar bacterias extracelulares . [16]

Importancia clínica

La piroptosis, que ahora se puede definir como muerte celular necrótica mediada por gasdermina , actúa como una defensa inmunitaria contra la infección. Por lo tanto, la falta de expresión o escisión de GSDMD puede bloquear la piroptosis e interrumpir la secreción de IL-1β, y eventualmente no poder eliminar el nicho replicativo de las bacterias intracelulares. La mutación de GSDMD está asociada con varias enfermedades genéticas y cánceres humanos , incluidos cánceres de cerebro, mama, pulmón, vejiga urinaria, cuello uterino, piel, cavidad oral, faringe, colon, hígado, ciego, estómago, páncreas, próstata, esófago, cabeza y cuello, hematológico, tiroides y útero. [17] Recientemente, estudios han revelado que la regulación negativa de GSDMD promueve la proliferación del cáncer gástrico debido a la incapacidad de inactivar las vías ERK 1/2 , STAT3 y PI3K/AKT , que están involucradas en la supervivencia celular y la progresión tumoral . [18] Sin embargo, la sepsis y el choque séptico letal pueden resultar de la sobreactivación de la piroptosis. [19]

La gasdermina D también desempeña un papel fundamental en el desarrollo y la progresión de SMD relacionados con la inflamación; la eliminación de la gasdermina D extiende significativamente la supervivencia en el modelo de ratón de SMD. [20] El papel fundamental de la GSDMD en la formación de poros durante la piroptosis proporciona una nueva vía para el desarrollo futuro de fármacos para el tratamiento de afecciones autoinflamatorias asociadas a la caspasa inflamatoria , sepsis y choque séptico. [17]

Interacciones

Se ha demostrado que GSDMD-N interactúa con: [14]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc ENSG00000104518 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000278718, ENSG00000104518 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000022575 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Zou, Ju; Zheng, Yixiang; Huang, Yan; Tang, Daolin; Kang, Rui; Chen, Ruochan (2021). "La versátil familia Gasdermin: su función y roles en las enfermedades". Frontiers in Immunology . 12 . doi : 10.3389/fimmu.2021.751533 . ISSN  1664-3224. PMC 8632255 . PMID  34858408. 
  6. ^ "Entrez Gene: Gasdermin D" . Consultado el 26 de agosto de 2016 .
  7. ^ "GSDMD gasdermina D [Homo sapiens (humano)] - Gen - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov .
  8. ^ abc Kuang S, Zheng J, Yang H, Li S, Duan S, Shen Y, Ji C, Gan J, Xu XW, Li J (octubre de 2017). "El conocimiento de la estructura de GSDMD revela la base de la autoinhibición de GSDMD en la piroptosis celular". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 114 (40): 10642–10647. Bibcode :2017PNAS..11410642K. doi : 10.1073/pnas.1708194114 . PMC 5635896 . PMID  28928145. 
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  20. ^ Ren K, Mei Y, Liu Y, Han X, Li E, Bi H, Ji P (5 de noviembre de 2021). "Gasdermin D media la patogénesis impulsada por la inflamación de los síndromes mielodisplásicos". Blood . 138 (Suplemento 1): 2587. doi : 10.1182/blood-2021-149340 . ISSN  0006-4971. S2CID  244540484.

Lectura adicional

  • Saeki N, Usui T, Aoyagi K, Kim DH, Sato M, Mabuchi T, Yanagihara K, Ogawa K, Sakamoto H, Yoshida T, Sasaki H (marzo de 2009). "Expresión y función distintivas de cuatro genes de la familia GSDM (GSDMA-D) en el epitelio gastrointestinal superior normal y maligno". Genes, cromosomas y cáncer . 48 (3): 261–71. doi : 10.1002/gcc.20636 . PMID  19051310. S2CID  19705164.


Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

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