ADN-PKcs
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

Centro de desarrollo de recursos humanos de la República Popular de Corea
Identificadores
AliasPRKDC , DNA-PKcs, DNAPK, DNPK1, HYRC, HYRC1, XRCC7, p350, IMD26, proteína quinasa, ADN activado, polipéptido catalítico, DNA-PKC, proteína quinasa, ADN activado, subunidad catalítica, DNAPKc
Identificaciones externasOMIM : 600899; MGI : 104779; HomoloGene : 5037; Tarjetas genéticas : PRKDC; OMA :PRKDC - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

5591

19090

Conjunto

ENSG00000253729

ENSMUSG00000022672

Protección unificada

P78527

P97313

RefSeq (ARNm)

NM_001081640
NM_006904

NM_011159

RefSeq (proteína)

NP_001075109
NP_008835

NP_035289

Ubicación (UCSC)Crónica 8: 47,77 – 47,96 MbCrónicas 16: 15.46 – 15.66 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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La subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de ADN , también conocida como DNA-PKcs , es una enzima que desempeña un papel crucial en la reparación de roturas de doble cadena de ADN y tiene varias otras funciones de mantenimiento del ADN. [5] En los humanos está codificada por el gen designado como PRKDC o XRCC7 . [6] La DNA-PKcs pertenece a la familia de proteínas quinasas relacionadas con la fosfatidilinositol 3-quinasa . La proteína DNA-Pkcs es una proteína quinasa de serina/treonina que consta de una sola cadena polipeptídica de 4128 aminoácidos. [7] [8]

Función

La DNA-PKcs es la subunidad catalítica de una proteína quinasa de serina/treonina dependiente del ADN nuclear llamada DNA-PK. El segundo componente es el antígeno autoinmune Ku . Por sí sola, la DNA-PKcs es inactiva y depende de Ku para dirigirla a los extremos del ADN y desencadenar su actividad quinasa. [9] La DNA-PKcs es necesaria para la vía de unión de extremos no homólogos (NHEJ) de reparación del ADN , que vuelve a unir las roturas de doble cadena. También es necesaria para la recombinación V(D)J , un proceso que utiliza NHEJ para promover la diversidad del sistema inmunológico.

Se han identificado muchas proteínas como sustratos para la actividad quinasa de DNA-PK. La autofosforilación de DNA-PKcs parece desempeñar un papel clave en NHEJ y se cree que induce un cambio conformacional que permite que las enzimas de procesamiento final accedan a los extremos de la rotura de doble cadena. [10] DNA-PK también coopera con ATR y ATM para fosforilar proteínas involucradas en el punto de control de daño del ADN .

Enfermedad

Los ratones knock-out de DNA-PKcs tienen una inmunodeficiencia combinada grave debido a su defecto de recombinación V(D)J. Los análogos naturales de este knock-out se dan en ratones, caballos y perros, y también causan SCID. [11] La SCID humana suele tener otras causas, pero también se conocen dos casos relacionados con mutaciones en este gen. [12]

Apoptosis

La DNA-PKcs activa la p53 para regular la apoptosis . [13] En respuesta a la radiación ionizante , la DNA-PKcs puede servir como un efector ascendente para la activación de la proteína p53, vinculando así el daño del ADN con la apoptosis. [13] Tanto la reparación de los daños del ADN como la apoptosis son actividades catalíticas necesarias para mantener la integridad del genoma humano . Las células que tienen una capacidad insuficiente de reparación del ADN tienden a acumular daños en el ADN, y cuando dichas células son además defectuosas en la apoptosis, tienden a sobrevivir aunque existan daños excesivos en el ADN. [14] La replicación del ADN en dichas células deficientes puede generar mutaciones y dichas mutaciones pueden causar cáncer. Por lo tanto, la DNA-PKcs parece tener dos funciones relacionadas con la prevención del cáncer, donde la primera función es participar en la reparación de las roturas de doble cadena del ADN por la vía de reparación NHEJ y la segunda función es inducir la apoptosis si el nivel de dichas roturas del ADN excede la capacidad de reparación de la célula. [14]

Cáncer

El daño del ADN parece ser la principal causa subyacente del cáncer, [15] y las deficiencias en los genes de reparación del ADN probablemente subyacen a muchas formas de cáncer. [16] [17] Si la reparación del ADN es deficiente, el daño del ADN tiende a acumularse. Este daño excesivo del ADN puede aumentar las mutaciones debido a la síntesis de translesión propensa a errores . El daño excesivo del ADN también puede aumentar las alteraciones epigenéticas debido a errores durante la reparación del ADN. [18] [19] Estas mutaciones y alteraciones epigenéticas pueden dar lugar al cáncer .

Se encontraron mutaciones de PRKDC (DNA-PKcs) en 3 de cada 10 cánceres de ovario asociados a la endometriosis, así como en los defectos de campo de los que surgieron. [20] También se encontraron en el 10% de los cánceres de mama y de páncreas. [21]

Las reducciones en la expresión de los genes de reparación del ADN (generalmente causadas por alteraciones epigenéticas) son muy comunes en los cánceres, y normalmente son incluso más frecuentes que los defectos mutacionales en los genes de reparación del ADN en los cánceres. [ cita requerida ] La expresión de DNA-PKcs se redujo entre un 23% y un 57% en seis cánceres, como se indica en la tabla.

Frecuencia de expresión reducida de DNA-PKcs en cánceres esporádicos
CáncerFrecuencia de reducción del cáncerÁrbitro.
Cáncer de mama57%[22]
Cáncer de próstata51%[23]
Carcinoma de cuello uterino32%[24]
Carcinoma nasofaríngeo30%[25]
Cáncer de ovario epitelial29%[26]
Cáncer gástrico23%[27]

No está claro qué causa la expresión reducida de DNA-PKcs en los cánceres. El microARN-101 se dirige a DNA-PKcs mediante la unión al UTR 3' del ARNm de DNA-PKcs y reduce eficazmente los niveles de proteína de DNA-PKcs. [28] Pero el miR-101 disminuye con más frecuencia en los cánceres, en lugar de aumentar. [29] [30]

La proteína HMGA2 también podría tener un efecto sobre la DNA-PKcs. La HMGA2 retrasa la liberación de la DNA-PKcs de los sitios de rotura de doble cadena, interfiriendo con la reparación del ADN por unión de extremos no homólogos y causando aberraciones cromosómicas. [31] El microARN let-7a normalmente reprime el gen HMGA2 . [32] [33] En los tejidos adultos normales, casi no hay proteína HMGA2 presente. En muchos cánceres, el microARN let-7 está reprimido. Como ejemplo, en los cánceres de mama, la región promotora que controla el microARN let-7a-3/let-7b es frecuentemente reprimida por hipermetilación. [34] La reducción epigenética o la ausencia del microARN let-7a permite una alta expresión de la proteína HMGA2 y esto conduciría a una expresión defectuosa de la DNA-PKcs.

La DNA-PKcs puede ser regulada positivamente por condiciones estresantes como en la gastritis asociada a Helicobacter pylori . [35] Después de la radiación ionizante, la DNA-PKcs aumentó en las células sobrevivientes de los tejidos del carcinoma de células escamosas oral. [36]

La proteína ATM es importante en la reparación recombinatoria homóloga (HRR) de las roturas de doble cadena de ADN. Cuando las células cancerosas son deficientes en ATM, las células son "adictas" a la DNA-PKcs, importante en la vía alternativa de reparación del ADN para las roturas de doble cadena, la unión de extremos no homólogos (NHEJ). [37] Es decir, en las células mutantes ATM , un inhibidor de la DNA-PKcs causa altos niveles de muerte celular apoptótica . En las células mutantes ATM , la pérdida adicional de DNA-PKcs deja a las células sin ninguna de las vías principales (HRR y NHEJ) para la reparación de las roturas de doble cadena de ADN.

La expresión elevada de DNA-PKcs se encuentra en una gran fracción (40% a 90%) de algunos cánceres (la fracción restante de cánceres a menudo tiene expresión reducida o ausente de DNA-PKcs). Se cree que la elevación de DNA-PKcs refleja la inducción de una capacidad compensatoria de reparación del ADN, debido a la inestabilidad del genoma en estos cánceres. [38] (Como se indica en el artículo Genome instability , dicha inestabilidad del genoma puede deberse a deficiencias en otros genes de reparación del ADN presentes en los cánceres). Se cree que la expresión elevada de DNA-PKcs es "beneficiosa para las células tumorales", [38] aunque sería a expensas del paciente. Como se indica en una tabla que enumera 12 tipos de cáncer informados en 20 publicaciones, [38] la fracción de cánceres con sobreexpresión de DNA-PKcs a menudo se asocia con un estadio avanzado del cáncer y un tiempo de supervivencia más corto para el paciente. Sin embargo, la tabla también indica que, para algunos tipos de cáncer, la fracción de cánceres con DNA-PKcs reducida o ausente también está asociada con un estadio avanzado y una pobre supervivencia del paciente.

Envejecimiento

La unión de extremos no homólogos (NHEJ) es el principal proceso de reparación del ADN utilizado por las células somáticas de los mamíferos para hacer frente a las roturas de doble cadena que se producen continuamente en el genoma. La DNA-PKcs es uno de los componentes clave de la maquinaria NHEJ. Los ratones deficientes en DNA-PKcs tienen una vida más corta y muestran una aparición más temprana de numerosas patologías relacionadas con el envejecimiento que sus compañeros de camada de tipo salvaje correspondientes. [39] [40] Estos hallazgos sugieren que la incapacidad de reparar de manera eficiente las roturas de doble cadena del ADN da como resultado un envejecimiento prematuro, en consonancia con la teoría del daño del ADN del envejecimiento . (Véase también Bernstein et al. [41] )

Interacciones

Se ha demostrado que DNA-PKcs interactúa con:

Inhibidores de DNA-PKcs

Se han descrito AZD7648, [57] M3814 (peposertib), [58] M9831 (VX-984) [59] y BAY-8400 [60] como inhibidores potentes y selectivos de DNA-PKcs.

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000253729 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000022672 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Kumar KR (2023). "Perdido en la floración: DNA-PKcs en plantas verdes". Front Plant Sci . 14 : 1231678. doi : 10.3389/fpls.2023.1231678 . PMC 10419180 . PMID  37575944. 
  6. ^ Sipley JD, Menninger JC, Hartley KO, Ward DC, Jackson SP, Anderson CW (agosto de 1995). "El gen de la subunidad catalítica de la proteína quinasa activada por ADN humana se asigna al sitio del gen XRCC7 en el cromosoma 8". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 92 (16): 7515–9. Bibcode :1995PNAS...92.7515S. doi : 10.1073/pnas.92.16.7515 . PMC 41370 . PMID  7638222. 
  7. ^ Sibanda BL, Chirgadze DY, Blundell TL (enero de 2010). "La estructura cristalina de DNA-PKcs revela una gran cuna de anillo abierto compuesta de repeticiones HEAT". Nature . 463 (7277): 118–121. doi :10.1038/nature08648. PMC 2811870 . PMID  20023628. 
  8. ^ Hartley KO, Gell D, Smith GC, Zhang H, Divecha N, Connelly MA, et al. (septiembre de 1995). "Subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de ADN: un pariente de la fosfatidilinositol 3-quinasa y el producto del gen de la ataxia telangiectasia". Cell . 82 (5): 849–856. doi : 10.1016/0092-8674(95)90482-4 . PMID  7671312.
  9. ^ "Entrez Gene: proteína quinasa PRKDC, polipéptido catalítico activado por ADN".
  10. ^ Meek K, Dang V, Lees-Miller SP (2008). Capítulo 2 DNA-PK . Avances en inmunología. Vol. 99. págs. 33–58. doi :10.1016/S0065-2776(08)00602-0. ISBN 9780123743251. Número de identificación personal  19117531.
  11. ^ Meek K, Jutkowitz A, Allen L, Glover J, Convery E, Massa A, et al. (agosto de 2009). "Perros con SCID: potencial de trasplante similar pero defectos de crecimiento intrauterino distintivos y senescencia replicativa prematura en comparación con ratones SCID". Journal of Immunology . 183 (4): 2529–36. doi :10.4049/jimmunol.0801406. PMC 4047667 . PMID  19635917. 
  12. ^ Anne Esguerra Z, Watanabe G, Okitsu CY, Hsieh CL, Lieber MR (abril de 2020). "Inhibición química de DNA-PKcs versus mutación genética: impacto en los pasos de reparación de la unión de la recombinación V(D)J". Inmunología molecular . 120 : 93–100. doi :10.1016/j.molimm.2020.01.018. PMC 7184946 . PMID  32113132. 
  13. ^ ab Wang S, Guo M, Ouyang H, Li X, Cordon-Cardo C, Kurimasa A, et al. (febrero de 2000). "La subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de ADN regula selectivamente la apoptosis dependiente de p53 pero no la detención del ciclo celular". Proc Natl Acad Sci USA . 97 (4): 1584–8. doi :10.1073/pnas.97.4.1584. PMC 26478 . PMID  10677503. 
  14. ^ ab Bernstein C, Bernstein H, Payne CM, Garewal H (junio de 2002). "Proteínas de doble función proapoptóticas y reparadoras del ADN en cinco vías principales de reparación del ADN: protección a prueba de fallos contra la carcinogénesis". Mutat Res . 511 (2): 145–78. doi :10.1016/s1383-5742(02)00009-1. PMID  12052432.
  15. ^ Kastan MB (abril de 2008). "Respuestas al daño del ADN: mecanismos y funciones en enfermedades humanas: conferencia del premio GHA Clowes Memorial Award 2007". Molecular Cancer Research . 6 (4): 517–524. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0020 . PMID  18403632.
  16. ^ Harper JW, Elledge SJ (diciembre de 2007). "La respuesta al daño del ADN: diez años después". Molecular Cell . 28 (5): 739–745. doi : 10.1016/j.molcel.2007.11.015 . PMID  18082599.
  17. ^ Dietlein F, Reinhardt HC (diciembre de 2014). "Vías moleculares: explotación de defectos moleculares específicos de tumores en vías de reparación del ADN para terapia de precisión contra el cáncer". Clinical Cancer Research . 20 (23): 5882–7. doi :10.1158/1078-0432.CCR-14-1165. PMID  25451105.
  18. ^ O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (agosto de 2008). "Las roturas de doble cadena pueden iniciar el silenciamiento génico y el inicio de la metilación del ADN dependiente de SIRT1 en una isla CpG del promotor exógeno". PLOS Genetics . 4 (8): e1000155. doi : 10.1371/journal.pgen.1000155 . PMC 2491723 . PMID  18704159. 
  19. ^ Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T, Morano A, Lee B, Di Pardo A, et al. (julio de 2007). "Daños en el ADN, reparación dirigida por homología y metilación del ADN". PLOS Genetics . 3 (7): e110. doi : 10.1371/journal.pgen.0030110 . PMC 1913100 . PMID  17616978. 
  20. ^ Er TK, Su YF, Wu CC, Chen CC, Wang J, Hsieh TH, et al. (julio de 2016). "Secuenciación de próxima generación dirigida para el diagnóstico molecular del cáncer de ovario asociado a la endometriosis". Journal of Molecular Medicine . 94 (7): 835–847. doi :10.1007/s00109-016-1395-2. PMID  26920370. S2CID  16399834.
  21. ^ Wang X, Szabo C, Qian C, Amadio PG, Thibodeau SN, Cerhan JR, et al. (febrero de 2008). "Análisis mutacional de treinta y dos genes de reparación de roturas de ADN de doble cadena en cánceres de mama y páncreas". Cancer Research . 68 (4): 971–5. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-6272 . PMID  18281469.
  22. ^ Söderlund Leifler K, Queseth S, Fornander T, Askmalm MS (diciembre de 2010). "La baja expresión de Ku70/80, pero la alta expresión de DNA-PKcs, predicen una buena respuesta a la radioterapia en el cáncer de mama temprano". Revista Internacional de Oncología . 37 (6): 1547–54. doi :10.3892/ijo_00000808. PMID  21042724.
  23. ^ Bouchaert P, Guerif S, Debiais C, Irani J, Fromont G (diciembre de 2012). "La expresión de DNA-PKcs predice la respuesta a la radioterapia en el cáncer de próstata". Revista internacional de oncología radioterápica, biología y física . 84 (5): 1179–85. doi :10.1016/j.ijrobp.2012.02.014. PMID  22494583.
  24. ^ Zhuang L, Yu SY, Huang XY, Cao Y, Xiong HH (julio de 2007). "[Potencial de DNA-PKcs, Ku80 y ATM en la mejora de la radiosensibilidad de las células de carcinoma cervical]". AI Zheng = Aizheng = Chinese Journal of Cancer (en chino). 26 (7): 724–9. PMID  17626748.
  25. ^ Lee SW, Cho KJ, Park JH, Kim SY, Nam SY, Lee BJ, et al. (agosto de 2005). "Expresiones de Ku70 y DNA-PKcs como indicadores pronósticos de control local en carcinoma nasofaríngeo". Revista internacional de oncología radioterápica, biología y física . 62 (5): 1451–7. doi :10.1016/j.ijrobp.2004.12.049. PMID  16029807.
  26. ^ Abdel-Fatah TM, Arora A, Moseley P, Coveney C, Perry C, Johnson K, et al. (diciembre de 2014). "Las expresiones de ATM, ATR y DNA-PKcs se correlacionan con resultados clínicos adversos en cánceres epiteliales de ovario". BBA Clinical . 2 : 10–17. doi :10.1016/j.bbacli.2014.08.001. PMC 4633921 ​​. PMID  26674120. 
  27. ^ Lee HS, Yang HK, Kim WH, Choe G (abril de 2005). "Pérdida de la expresión de la subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de ADN (DNA-PKcs) en cánceres gástricos". Investigación y tratamiento del cáncer . 37 (2): 98–102. doi :10.4143/crt.2005.37.2.98. PMC 2785401 . PMID  19956487. 
  28. ^ Yan D, Ng WL, Zhang X, Wang P, Zhang Z, Mo YY, et al. (julio de 2010). "La focalización de DNA-PKcs y ATM con miR-101 sensibiliza los tumores a la radiación". PLOS ONE . ​​5 (7): e11397. Bibcode :2010PLoSO...511397Y. doi : 10.1371/journal.pone.0011397 . PMC 2895662 . PMID  20617180. 
  29. ^ Li M, Tian L, Ren H, Chen X, Wang Y, Ge J, et al. (agosto de 2015). "El microARN-101 es un posible indicador pronóstico del carcinoma de células escamosas laríngeo y modula CDK8". Journal of Translational Medicine . 13 : 271. doi : 10.1186/s12967-015-0626-6 . PMC 4545549 . PMID  26286725. 
  30. ^ Liu Z, Wang J, Mao Y, Zou B, Fan X (enero de 2016). "El microARN-101 suprime la migración y la invasión mediante la focalización del factor de crecimiento endotelial vascular C en células de carcinoma hepatocelular". Oncology Letters . 11 (1): 433–8. doi :10.3892/ol.2015.3832. PMC 4727073 . PMID  26870229. 
  31. ^ Li AY, Boo LM, Wang SY, Lin HH, Wang CC, Yen Y, et al. (julio de 2009). "Supresión de la reparación de uniones de extremos no homólogos mediante la sobreexpresión de HMGA2". Cancer Research . 69 (14): 5699–5706. doi :10.1158/0008-5472.CAN-08-4833. PMC 2737594 . PMID  19549901. 
  32. ^ Motoyama K, Inoue H, Nakamura Y, Uetake H, Sugihara K, Mori M (abril de 2008). "Importancia clínica del grupo A2 de alta movilidad en el cáncer gástrico humano y su relación con la familia de microARN let-7". Investigación clínica del cáncer . 14 (8): 2334–40. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-07-4667 . PMID  18413822.
  33. ^ Wu A, Wu K, Li J, Mo Y, Lin Y, Wang Y, et al. (marzo de 2015). "Let-7a inhibe la migración, la invasión y la transición epitelial-mesenquimal al dirigirse a HMGA2 en el carcinoma nasofaríngeo". Journal of Translational Medicine . 13 : 105. doi : 10.1186/s12967-015-0462-8 . PMC 4391148 . PMID  25884389. 
  34. ^ Vrba L, Muñoz-Rodríguez JL, Stampfer MR, Futscher BW (2013). "Los promotores de genes de miRNA son objetivos frecuentes de metilación aberrante del ADN en el cáncer de mama humano". PLOS ONE . ​​8 (1): e54398. Bibcode :2013PLoSO...854398V. doi : 10.1371/journal.pone.0054398 . PMC 3547033 . PMID  23342147. 
  35. ^ Lee HS, Choe G, Park KU, Park DJ, Yang HK, Lee BL, et al. (octubre de 2007). "Expresión alterada de la subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de ADN (DNA-PKcs) durante la carcinogénesis gástrica y sus implicaciones clínicas en el cáncer gástrico". Revista Internacional de Oncología . 31 (4): 859–866. doi : 10.3892/ijo.31.4.859 . PMID  17786318.
  36. ^ Shintani S, Mihara M, Li C, Nakahara Y, Hino S, Nakashiro K, et al. (octubre de 2003). "La regulación positiva de la proteína quinasa dependiente de ADN se correlaciona con la resistencia a la radiación en el carcinoma de células escamosas oral". Cancer Science . 94 (10): 894–900. doi :10.1111/j.1349-7006.2003.tb01372.x. PMC 11160163 . PMID  14556663. S2CID  2126685. 
  37. ^ Riabinska A, Daheim M, Herter-Sprie GS, Winkler J, Fritz C, Hallek M, et al. (junio de 2013). "Orientación terapéutica de una adicción robusta no oncogénica a PRKDC en tumores con defecto de ATM". Science Translational Medicine . 5 (189): 189ra78. doi :10.1126/scitranslmed.3005814. PMID  23761041. S2CID  206681916.
  38. ^ abc Hsu FM, Zhang S, Chen BP (junio de 2012). "Papel de la subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de ADN en el desarrollo y tratamiento del cáncer". Investigación oncológica traslacional . 1 (1): 22–34. doi :10.3978/j.issn.2218-676X.2012.04.01. PMC 3431019 . PMID  22943041. 
  39. ^ Espejel S, Martín M, Klatt P, Martín-Caballero J, Flores JM, Blasco MA (mayo de 2004). "Telomeros más cortos, envejecimiento acelerado y aumento de linfoma en ratones con deficiencia de ADN-PKcs". Informes EMBO . 5 (5): 503–9. doi :10.1038/sj.embor.7400127. PMC 1299048 . PMID  15105825. 
  40. ^ Reiling E, Dollé ME, Youssef SA, Lee M, Nagarajah B, Roodbergen M, et al. (2014). "El fenotipo progeroide de la deficiencia de Ku80 es dominante sobre la deficiencia de DNA-PKCS". PLOS ONE . ​​9 (4): e93568. Bibcode :2014PLoSO...993568R. doi : 10.1371/journal.pone.0093568 . PMC 3989187 . PMID  24740260. 
  41. ^ Bernstein H, Payne CM, Bernstein C, Garewal H, Dvorak K (2008). "1. Cáncer y envejecimiento como consecuencias de daños no reparados en el ADN". En Kimura H, Suzuki A (eds.). Nueva investigación sobre daños en el ADN . Nova Science . págs. 1–47. ISBN 978-1-60456-581-2.
  42. ^ abcd Kim ST, Lim DS, Canman CE, Kastan MB (diciembre de 1999). "Especificidades de sustrato e identificación de posibles sustratos de miembros de la familia de las quinasas ATM". The Journal of Biological Chemistry . 274 (53): 37538–43. doi : 10.1074/jbc.274.53.37538 . PMID  10608806.
  43. ^ Suzuki K, Kodama S, Watanabe M (septiembre de 1999). "Reclutamiento de la proteína ATM al ADN de doble cadena irradiado con radiación ionizante". The Journal of Biological Chemistry . 274 (36): 25571–5. doi : 10.1074/jbc.274.36.25571 . PMID  10464290.
  44. ^ ab Yavuzer U, Smith GC, Bliss T, Werner D, Jackson SP (julio de 1998). "Activación independiente del extremo del ADN de DNA-PK mediada a través de la asociación con la proteína de unión al ADN C1D". Genes & Development . 12 (14): 2188–99. doi :10.1101/gad.12.14.2188. PMC 317006 . PMID  9679063. 
  45. ^ Ajuh P, Kuster B, Panov K, Zomerdijk JC, Mann M, Lamond AI (diciembre de 2000). "Análisis funcional del complejo CDC5L humano e identificación de sus componentes mediante espectrometría de masas". The EMBO Journal . 19 (23): 6569–81. doi :10.1093/emboj/19.23.6569. PMC 305846 . PMID  11101529. 
  46. ^ ab Goudelock DM, Jiang K, Pereira E, Russell B, Sanchez Y (agosto de 2003). "Interacciones reguladoras entre la quinasa de punto de control Chk1 y las proteínas del complejo de proteína quinasa dependiente de ADN". The Journal of Biological Chemistry . 278 (32): 29940–7. doi : 10.1074/jbc.M301765200 . PMID  12756247.
  47. ^ Liu L, Kwak YT, Bex F, García-Martínez LF, Li XH, Meek K, et al. (julio de 1998). "La fosforilación de IkappaB alfa e IkappaB beta por la proteína quinasa dependiente de ADN regula las propiedades de unión de NF-kappaB al ADN". Biología molecular y celular . 18 (7): 4221–34. doi :10.1128/MCB.18.7.4221. PMC 109006 . PMID  9632806. 
  48. ^ Wu X, Lieber MR (octubre de 1997). "Interacción entre la proteína quinasa dependiente de ADN y una proteína novedosa, KIP". Mutation Research . 385 (1): 13–20. doi :10.1016/s0921-8777(97)00035-9. PMID  9372844.
  49. ^ Ma Y, Pannicke U, Schwarz K, Lieber MR (marzo de 2002). "Apertura de horquilla y procesamiento de salientes por un complejo de proteína quinasa dependiente de ADN/Artemisa en unión de extremos no homólogos y recombinación V(D)J". Cell . 108 (6): 781–794. doi : 10.1016/s0092-8674(02)00671-2 . PMID  11955432.
  50. ^ ab Ting NS, Kao PN, Chan DW, Lintott LG, Lees-Miller SP (enero de 1998). "La proteína quinasa dependiente de ADN interactúa con las proteínas de unión al elemento de respuesta al receptor de antígeno NF90 y NF45". The Journal of Biological Chemistry . 273 (4): 2136–45. CiteSeerX 10.1.1.615.1747 . doi : 10.1074/jbc.273.4.2136 . PMID  9442054. S2CID  8781571. 
  51. ^ Jin S, Kharbanda S, Mayer B, Kufe D, Weaver DT (octubre de 1997). "Unión de Ku y c-Abl en la región de homología de la quinasa de la subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente del ADN". The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(40): 24763–6. doi : 10.1074/jbc.272.40.24763 . PMID  9312071.
  52. ^ Matheos D, Ruiz MT, Price GB, Zannis-Hadjopoulos M (octubre de 2002). "El antígeno Ku, una proteína de unión específica de origen que se asocia con proteínas de replicación, es necesaria para la replicación del ADN de los mamíferos". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Estructura y expresión génica . 1578 (1–3): 59–72. doi :10.1016/s0167-4781(02)00497-9. PMID  12393188.
  53. ^ Gell D, Jackson SP (septiembre de 1999). "Mapeo de interacciones proteína-proteína dentro del complejo proteína quinasa dependiente de ADN". Nucleic Acids Research . 27 (17): 3494–3502. doi :10.1093/nar/27.17.3494. PMC 148593 . PMID  10446239. 
  54. ^ Ko L, Cardona GR, Chin WW (mayo de 2000). "La proteína de unión al receptor de la hormona tiroidea, una proteína que contiene el motivo LXXLL, funciona como un coactivador general". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (11): 6212–7. Bibcode :2000PNAS...97.6212K. doi : 10.1073/pnas.97.11.6212 . PMC 18584 . PMID  10823961. 
  55. ^ Shao RG, Cao CX, Zhang H, Kohn KW, Wold MS, Pommier Y (marzo de 1999). "El daño del ADN mediado por replicación por camptotecina induce la fosforilación de RPA por la proteína quinasa dependiente del ADN y disocia los complejos RPA:ADN-PK". The EMBO Journal . 18 (5): 1397–1406. doi :10.1093/emboj/18.5.1397. PMC 1171229 . PMID  10064605. 
  56. ^ Karmakar P, Piotrowski J, Brosh RM, Sommers JA, Miller SP, Cheng WH, et al. (mayo de 2002). "La proteína Werner es un objetivo de la proteína quinasa dependiente de ADN in vivo e in vitro, y sus actividades catalíticas están reguladas por fosforilación". The Journal of Biological Chemistry . 277 (21): 18291–302. doi : 10.1074/jbc.M111523200 . PMID  11889123.
  57. ^ Goldberg FW, Finlay MR, Ting AK, Beattie D, Lamont GM, Fallan C, et al. (abril de 2020). "El descubrimiento de 7-metil-2-[(7-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (AZD7648), un inhibidor potente y selectivo de la proteína quinasa dependiente de ADN (DNA-PK)". Journal of Medicinal Chemistry . 63 (7): 3461–3471. doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b01684 . PMID  31851518.
  58. ^ "El inhibidor farmacológico de DNA-PK, M3814, potencia la radioterapia y hace retroceder los tumores humanos en modelos de ratón". Terapéutica molecular del cáncer .
  59. ^ Khan AJ, Misenko SM, Thandoni A, Schiff D, Jhawar SR, Bunting SF, et al. (mayo de 2018). "VX-984 es un inhibidor selectivo de la unión de extremos no homólogos, con posible actividad preferencial en células transformadas". Oncotarget . 9 (40): 25833–25841. doi :10.18632/oncotarget.25383. PMC 5995231 . PMID  29899825. 
  60. ^ Berger M, Wortmann L, Buchgraber P, Lücking U, Zitzmann-Kolbe S, Wengner AM, et al. (septiembre de 2021). "BAY-8400: un nuevo inhibidor potente y selectivo de DNA-PK que muestra eficacia sinérgica en combinación con terapias alfa dirigidas". Journal of Medicinal Chemistry . 64 (17): 12723–12737. doi : 10.1021/acs.jmedchem.1c00762 . PMID  34428039.
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