Desdiferenciación

La desdiferenciación (pronunciada dē-ˌdi-fə-ˌren-chē-ˈā-shən) es un proceso transitorio por el cual las células se vuelven menos especializadas y regresan a un estado celular anterior dentro del mismo linaje . ^[1] Esto sugiere un aumento en la potencia celular , lo que significa que, después de la desdiferenciación, una célula puede poseer la capacidad de volver a diferenciarse en más tipos de células de los que tenía antes de la desdiferenciación. ^[2] Esto contrasta con la diferenciación , donde surgen diferencias en la expresión genética , la morfología o la fisiología en una célula, lo que hace que su función sea cada vez más especializada. ^[3]

La pérdida de especialización que se observa en la desdiferenciación se puede notar a través de cambios en la expresión génica, la fisiología, la función dentro del organismo, la actividad proliferativa o la morfología. Si bien se puede inducir en un entorno de laboratorio a través de procesos como la reprogramación directa y la producción de células madre pluripotentes inducidas , los procesos de desdiferenciación endógena también existen como un componente de los mecanismos de cicatrización de heridas .

Se pueden encontrar referencias a la desdiferenciación desde 1915, cuando Charles Manning Child describió la desdiferenciación como un “retorno o aproximación a la condición embrionaria o indiferenciada”. ^[4] Si bien la investigación de Manning se centró en las plantas, ayudó a establecer las bases para nuestra comprensión moderna de la desdiferenciación y la plasticidad celular. Así como las células vegetales responden a una lesión experimentando la formación de callos a través de la desdiferenciación, algunos modelos animales desdiferencian sus células para formar blastemas , que son análogos a los callos de las plantas, después de la amputación de una extremidad.

En la década de 1940, CH Waddington creó el “Paisaje epigenético”, ^[5] una representación diagramática del destino celular desde los tipos de células menos diferenciadas a los más diferenciados. Aquí, el concepto de una canica que se mueve cuesta abajo a través de varios caminos se utiliza para representar la toma de decisiones de las células y la potencia celular , visualizando así cómo las células pueden tomar diferentes caminos de diferenciación para alcanzar un estado final. La desdiferenciación estaría representada por la canica que se mueve cuesta arriba a través de los caminos que ya ha tomado hasta que se asienta en algún lugar por encima de la ubicación más cuesta abajo.

En nuestra comprensión actual de la desdiferenciación, aún persisten algunas controversias a la hora de definir los límites de su definición. Algunos sostienen que la desdiferenciación se limita estrictamente al mismo linaje celular del que deriva. Sin embargo, otros dicen que se puede utilizar para describir un aumento general de la potencia celular. ^[2]

El mecanismo por el cual se produce la desdiferenciación no ha sido completamente esclarecido. ^[6] Se ha descubierto que las vías que se analizan a continuación están estrechamente relacionadas con la desdiferenciación y la regeneración en algunas especies. Dado que no se ha determinado una vía como necesaria para todos los procesos de desdiferenciación y regeneración, el mecanismo puede funcionar de manera diferente en diferentes especies.

En la desdiferenciación, los genes de la matriz extracelular desempeñan un papel importante. ^[6] Por ejemplo, la MMP, ^[7] la metaloproteinasa de la matriz, ha mostrado una actividad regulada positivamente durante las primeras etapas de la regeneración de las extremidades. ^{[6] [7]} Las metaloproteinasas de la matriz son responsables de la degradación de proteínas tanto de la matriz como de las que no pertenecen a la matriz. ^[7] La ​​MMP degrada las proteínas de la matriz extracelular [1] de una célula, lo que da como resultado la desestabilización de la identidad celular diferenciada. ^{[6] [7]}

Sin embargo, los marcadores seleccionados para representar la desdiferenciación pueden diferir según el tejido y los tipos de células que se estén estudiando. Por ejemplo, en los miotubos de ratones , la desdiferenciación está marcada por una expresión disminuida de miogenina , una proteína presente en los miotubos diferenciados. ^[8]

Algunas de las vías que han mostrado interacción en la desdiferenciación son MSX1 , Notch 1 , BMP y Wnt /β-Catenina.    

MSx1 [2], un gen que es miembro de la familia homeobox [3], codifica un represor transcripcional que puede prevenir la diferenciación en tipos de células progenitoras epiteliales y mesenquimales [4]. Este represor sería capaz de mantener las células indiferenciadas durante el desarrollo. Los niveles reducidos de expresión de Msx1 resultaron en una incapacidad para regenerar las colas de los renacuajos. ^[9]

Las proteínas morfogénicas óseas (BMP [5]) son un grupo de moléculas de señalización implicadas en el crecimiento y desarrollo de muchos sistemas, incluidos los huesos, la embriogénesis [6] y la homeostasis [7]. La vía BMP es necesaria para la desdiferenciación y regeneración en renacuajos. La regulación negativa de la vía BMP condujo a una regulación negativa de MSx1, lo que resultó en la falta de regeneración en el renacuajo. Una vez que se restableció la expresión de BMP, ^[10] también se restableció la expresión de Msx1 y procedió la regeneración.19 Estudios similares han mostrado resultados similares en la regeneración de la punta de los dedos del ratón. ^[9]

La vía Notch1 [8] ha demostrado ser importante en la regeneración de las colas de renacuajos de rana. Notch1 es un gen de la familia de proteínas Notch. Las proteínas Notch son parte de una vía de señalización intercelular responsable de regular las interacciones entre células que están físicamente una al lado de la otra mediante la unión a otras proteínas Notch. La expresión reducida de Notch1 resultó en la no regeneración de la cola de renacuajos, y la expresión inducida de Notch1 fue capaz de rescatar parcialmente la regeneración de la cola en forma de notocorda y médula espinal (pero muy poca musculatura). ^[10]

Además, la activación de Wnt / beta-catenina ha mostrado resultados prometedores en su participación en la desdiferenciación. Tanto en un trasplante de células epiteliales humanas en ratones como en un modelo de células epiteliales in vitro, se descubrió que la vía de señalización canónica de Wnt activada era necesaria para la desdiferenciación. ^[11] Cuando se combina con Nanog , la vía canónica de Wnt también indujo una desdiferenciación parcial en las células endoteliales del pez cebra, como se vio por un aumento en la reentrada al ciclo celular y la pérdida de la adhesión celular . ^[12]

La plasticidad celular [9] es la idea de que las células pueden cambiar de fenotipo en respuesta a señales ambientales. ^[13] En el contexto de la regeneración, esta señal ambiental es un daño o lesión en una extremidad. ^[9] La plasticidad celular está estrechamente relacionada con la desdiferenciación, lo que implica que una célula con "plasticidad" puede desdiferenciarse para cambiar de fenotipo. ^[9] La plasticidad celular sugiere que las células pueden cambiar ligeramente de fenotipo, sin desdiferenciarse por completo, para cumplir una mejor función. ^[13] Un claro ejemplo de esto es la regeneración del cristalino [10] en el tritón. ^[9]

En varios modelos de vertebrados que se han utilizado para estudiar el comportamiento celular durante la cicatrización de heridas , la desdiferenciación se refleja consistentemente en cambios en la expresión genética, la morfología y la actividad proliferativa que la distinguen de su estado terminalmente diferenciado anterior.

Se ha descubierto que, tras una lesión, los cardiomiocitos del pez cebra tienen la capacidad de diferenciarse y posteriormente proliferar rápidamente como respuesta a la cicatrización de heridas . ^[14] En concreto, la resección de hasta el 20 % del ventrículo del pez cebra se regenera mediante la proliferación de cardiomiocitos ya diferenciados . La desdiferenciación de los cardiomiocitos se observa a través del desprendimiento de otras células, así como de cambios en la morfología. ^[14]

En los miotubos de ratón , se indujo la desdiferenciación tras la supresión de dos genes supresores de tumores , que codifican la proteína del retinoblastoma y la proteína del marco de lectura alternativo. Estas células miotubulares primarias murinas mostraron entonces una disminución de la expresión génica de cardiomiocitos diferenciados, un aumento de la proliferación y un cambio en la morfología. ^[8] Además, se demostró que las células de Schwann de ratón tienen la capacidad de diferenciarse cuando se activa la vía Ras/Raf/ERK . ^[15] En este estudio, la adición de Ras bloquea la diferenciación de las células de Schwann e induce la desdiferenciación. Una disminución de la expresión génica de las células de Schwann marca esta transición. Después de la desdiferenciación, se pueden generar nuevas células volviendo a entrar en el ciclo celular y proliferando , para luego rediferenciarse para mielinizar las neuronas de los ratones.

Las salamandras, entre las que se incluyen los tritones y los ajolotes , son las especies con capacidades regenerativas más conocidas.

Los tritones adultos pueden regenerar extremidades, cola, mandíbulas superior e inferior, médula espinal, retinas, lentes, nervios ópticos, intestino y una parte de su ventrículo cardíaco ^[9] Los ajolotes comparten las mismas habilidades, salvo la retina y el cristalino. Estos animales son importantes para el estudio de la desdiferenciación porque utilizan la desdiferenciación para crear nuevas células progenitoras . Esto es diferente de la regeneración de los mamíferos, porque los mamíferos utilizan células madre preexistentes para reemplazar los tejidos perdidos. ^[9] La desdiferenciación en el tritón ocurre 4-5 días después de la amputación de la extremidad y se caracteriza por la reentrada en el ciclo celular y la regulación negativa de los marcadores de diferenciación. ^[9] La diferenciación celular está determinada por los genes que expresa la célula, y la regulación negativa de esta expresión daría lugar a una célula menos diferenciada o "no diferenciada". La reentrada en el ciclo celular permite que la célula pase por la mitosis , dividiéndose para producir más células que podrían proporcionar tejido nuevo. Se ha observado que la actinomicina D previene la desdiferenciación en los tritones ^[16]

Es menos común encontrar ejemplos de desdiferenciación (debido a la falta de capacidad regenerativa) en la mayoría de los invertebrados. Este breve ejemplo describe la desdiferenciación en una especie de invertebrado y, curiosamente, involucra la vía Msx, como se detalla más arriba en la sección de mecanismos.

Tras la amputación, las colas de las lancetas se curaron y formaron una estructura de blastema [11], lo que sugiere una desdiferenciación de las células para prepararse para la regeneración ^[17].   Las lancetas pueden regenerar estructuras anteriores y posteriores, incluido el tubo neural , la notocorda , la aleta y el músculo ^[17] . El blastema que se forma expresa PAX3 y PAX7 , que se asocia con la activación de las células madre musculares. ^[17]  Este modelo de invertebrado específico parece estar limitado en sus capacidades de desdiferenciación con el tamaño y la edad. Cuanto más viejo y grande es el animal, menos apto es [12] para la desdiferenciación.

La anaplasia se define como células que se encuentran en un estado indiferenciado y a menudo se asocia con el cáncer . A menudo, esta pérdida de marcadores celulares maduros o morfología puede deberse a la desdiferenciación, ^[11] pero a veces se utiliza para referirse a células con diferenciación incompleta que presentan una gran variedad de tamaño y forma. ^[18] Si bien su definición puede confundirse con la desdiferenciación, se percibe más a menudo como una pérdida de diferenciación que conduce a una actividad celular anormal, que incluye, entre otras, la tumorigénesis . Sin embargo, la desdiferenciación a menudo se percibe como una reversión a un tipo de célula diferente con fines regenerativos. En las células anaplásicas, a menudo hay un aumento de la proliferación y la organización celular anormal, ^[18] características que también están presentes en las células desdiferenciadas.

Las células indiferenciadas no han completado la diferenciación o especialización, por lo que conservan su potencia celular y, a menudo, son altamente proliferativas. ^[19] Este suele ser el estado final de la célula después de que se completa y se mantiene el proceso de desdiferenciación, a medida que las células se vuelven menos especializadas.

Metaplasia [13] no es otra definición de desdiferenciación, pero las dos palabras tienen implicaciones muy similares para las células. La metaplasia se refiere al cambio de un tipo de célula completamente diferenciada a otro. Esto implica que la célula es capaz de adaptarse a los estímulos ambientales y que es posible revertir los compromisos embriológicos en forma de diferenciación. ^[20] La idea de metaplasia depende de la capacidad de una célula para desdiferenciarse. ^[20] Es importante considerar esta definición cuando se habla de desdiferenciación porque los dos conceptos se superponen estrechamente, de modo que la metaplasia puede depender de la desdiferenciación o pueden compartir vías similares. Sin embargo, la metaplasia se alinea más estrechamente con la transdiferenciación , porque la metaplasia se refiere más a la idea de una transición fenotípica.

La transdiferenciación [14] se refiere a la conversión de un fenotipo celular en otro. ^[21] Esta frase define la visión general de lo que la desdiferenciación contribuye al destino celular; en primer lugar, la desdiferenciación hace que la célula vuelva a ascender en el paisaje epigenético ^[22] y luego la célula puede “rodar” por un nuevo valle, y así volver a diferenciarse en un nuevo fenotipo. Todo este proceso de cambio del destino celular de su destino original a un nuevo destino es la transdiferenciación. Sin embargo, también existe una segunda definición de transdiferenciación, en la que las células pueden ser inducidas directamente a un nuevo tipo celular sin necesidad de una desdiferenciación como paso intermedio. ^[22]

Actualmente, se están realizando estudios y experimentos para probar capacidades similares a la desdiferenciación en células de mamíferos, con la esperanza de que esta información pueda proporcionar más información sobre las posibles capacidades regenerativas en mamíferos. ^[21] La desdiferenciación podría impulsar la innovación en la medicina regenerativa porque sugiere que las propias células pueden cambiar los destinos celulares, lo que eliminaría los riesgos de respuesta inmunológica del tratamiento con células alogénicas o células que no son compatibles genéticamente con el paciente. Un concepto que se ha explorado para los mamíferos es el de la desdiferenciación inducible, que haría que las células que no se desdiferencian naturalmente puedan volver a un estado pluripotente o similar al progenitor. Esto se logra expresando los factores de transcripción apropiados en la célula y suprimiendo otros. Puede encontrar más información sobre esto, así como los posibles riesgos, aquí [15].

• Dolly (oveja) , una oveja hembra de raza Finn-Dorset y el primer mamífero clonado a partir de una célula somática adulta.
• Pluripotencia