Transdiferenciación
Proceso en biología del desarrollo

La transdiferenciación , también conocida como reprogramación de linaje , [1] es el proceso en el que una célula somática madura se transforma en otra célula somática madura sin pasar por un estado pluripotente intermedio o un tipo de célula progenitora . [2] Es un tipo de metaplasia , que incluye todos los cambios de destino celular, incluida la interconversión de células madre. Los usos actuales de la transdiferenciación incluyen el modelado de enfermedades y el descubrimiento de fármacos y en el futuro pueden incluir la terapia génica y la medicina regenerativa . [3] El término "transdiferenciación" fue acuñado originalmente por Selman y Kafatos [4] en 1974 para describir un cambio en las propiedades celulares a medida que las células productoras de cutícula se convertían en células secretoras de sal en polillas de seda en metamorfosis . [5]

Descubrimiento

Davis et al. 1987 informaron del primer caso (observación) de transdiferenciación en el que una célula cambiaba de un tipo de célula adulta a otro. Se descubrió que obligar a los fibroblastos embrionarios de ratón a expresar MyoD era suficiente para convertir esas células en mioblastos . [6]

Ejemplos naturales

Los únicos [ cita requerida ] casos conocidos en los que las células adultas cambian directamente de un linaje a otro ocurren en las especies Turritopsis dohrnii (también conocida como la medusa inmortal) y Turritopsis nutricula .

En los tritones , cuando se les quita el cristalino del ojo, las células epiteliales pigmentadas se desdiferencian y luego se rediferencian en células del cristalino. [7] Vincenzo Colucci describió este fenómeno en 1891 y Gustav Wolff describió lo mismo en 1894; la cuestión de la prioridad se examina en Holland (2021). [8]

En humanos y ratones, se ha demostrado que las células alfa del páncreas pueden cambiar de destino espontáneamente y transdiferenciarse en células beta. Esto se ha demostrado tanto en islotes pancreáticos humanos como en ratones sanos y diabéticos . [9] Si bien antes se creía que las células esofágicas se desarrollaban a partir de la transdiferenciación de células musculares lisas, se ha demostrado que eso es falso. [10]

Ejemplos inducidos y terapéuticos

El primer ejemplo de transdiferenciación funcional fue proporcionado por Ferber et al. [11] al inducir un cambio en el destino de desarrollo de las células del hígado y convertirlas en células " similares a las células beta pancreáticas ". Las células indujeron un proceso de transdiferenciación amplio, funcional y duradero que redujo los efectos de la hiperglucemia en ratones diabéticos. [12] Además, se descubrió que las células beta transdiferenciadas eran resistentes al ataque autoinmune que caracteriza a la diabetes tipo 1. [13]

El segundo paso fue realizar una transdiferenciación en muestras humanas. Mediante la transducción de células hepáticas con un solo gen, Sapir et al. lograron inducir la transdiferenciación de células hepáticas humanas en células beta humanas. [14]

Este enfoque se ha demostrado en ratones, ratas, xenopus y tejidos humanos. [15]

Modelo esquemático del proceso de transdiferenciación de hepatocitos a células beta. Los hepatocitos se obtienen mediante biopsia hepática de pacientes diabéticos, se cultivan y se expanden ex vivo , se transducen con un virus PDX1 , se transdiferencian en células beta productoras de insulina funcionales y se trasplantan nuevamente al paciente. [14]

Las células de la granulosa y de la teca en los ovarios de ratones hembras adultos pueden transdiferenciarse a células de Sertoli y Leydig a través de la inducción de la eliminación del gen FOXL2 . [16] De manera similar, las células de Sertoli en los testículos de ratones machos adultos pueden transdiferenciarse a células de la granulosa a través de la inducción de la eliminación del gen DMRT1 . [17]

Métodos

Enfoque instructivo del linaje

En este enfoque, los factores de transcripción de las células progenitoras del tipo de célula diana se transfectan en una célula somática para inducir la transdiferenciación. [2] Existen dos medios diferentes para determinar qué factores de transcripción utilizar: comenzando con un grupo grande y reduciendo los factores uno por uno [18] o comenzando con uno o dos y agregando más. [19] Una teoría para explicar los detalles exactos es que los factores de transcripción ectópicos dirigen la célula a un estado progenitor anterior y luego la redirigen hacia un nuevo tipo de célula. La reorganización de la estructura de la cromatina a través de la metilación del ADN o la modificación de histonas también puede desempeñar un papel. [20] Aquí hay una lista de ejemplos in vitro y ejemplos in vivo . Los métodos in vivo de transfección de células de ratón específicas utilizan los mismos tipos de vectores que los experimentos in vitro , excepto que el vector se inyecta en un órgano específico. Zhou et al. (2008) inyectaron Ngn3, Pdx1 y Mafa en el lóbulo esplénico dorsal (páncreas) de ratones para reprogramar las células exocrinas pancreáticas en células β con el fin de mejorar la hiperglucemia. [21]

Enfoque de la fase de activación epigenética inicial

Las células somáticas se transfectan primero con factores de reprogramación pluripotentes temporalmente ( Oct4 , Sox2 , Nanog , etc.) antes de ser transfectadas con los factores inhibidores o activadores deseados. [22] Aquí hay una lista de ejemplos in vitro .

Agentes farmacológicos

También se sabe que el inhibidor de la metilación del ADN, 5-azacitidina, promueve la transdiferenciación fenotípica de las células cardíacas a mioblastos esqueléticos. [23]

En el cáncer de próstata , el tratamiento con terapias dirigidas al receptor de andrógenos induce transdiferenciación neuroendocrina en un subconjunto de pacientes. [24] [25] No existe un estándar de atención para estos pacientes, y aquellos diagnosticados con carcinoma neuroendocrino inducido por tratamiento generalmente reciben un tratamiento paliativo. [26]

Mecanismo de acción

Los factores de transcripción actúan como desencadenantes a corto plazo de un proceso irreversible. La transdiferenciación de las células hepáticas se observó ocho meses después de una única inyección de pdx1. [12]

Los factores de transcripción ectópicos desactivan el repertorio de expresión génica del huésped en cada una de las células. Sin embargo, el repertorio alternativo deseado se activa solo en una subpoblación de células predispuestas. [27] A pesar de la desdiferenciación masiva, el enfoque de rastreo de linaje demuestra de hecho que la transdiferenciación se origina en células adultas. [28]

Algoritmo de Mogrify

Determinar el conjunto único de factores celulares que se necesita manipular para cada conversión celular es un proceso largo y costoso que implicó mucho ensayo y error. Como resultado, este primer paso de identificar el conjunto clave de factores celulares para la conversión celular es el principal obstáculo que enfrentan los investigadores en el campo de la reprogramación celular. Un equipo internacional de investigadores ha desarrollado un algoritmo, llamado Mogrify(1), que puede predecir el conjunto óptimo de factores celulares necesarios para convertir un tipo de célula humana en otro. Cuando se probó, Mogrify pudo predecir con precisión el conjunto de factores celulares necesarios para las conversiones celulares publicadas anteriormente correctamente. Para validar aún más la capacidad predictiva de Mogrify, el equipo realizó dos nuevas conversiones celulares en el laboratorio utilizando células humanas, y ambas tuvieron éxito en los dos intentos utilizando únicamente las predicciones de Mogrify. [29] [30] [31] Mogrify se ha puesto a disposición en línea para otros investigadores y científicos.

Asuntos

Evaluación

Al examinar las células transdiferenciadas, es importante buscar marcadores del tipo de célula diana y la ausencia de marcadores de células donantes, lo que se puede lograr utilizando proteína fluorescente verde o inmunodetección. También es importante examinar la función celular, el epigenoma , el transcriptoma y los perfiles del proteoma . Las células también se pueden evaluar en función de su capacidad para integrarse en el tejido correspondiente in vivo [18] y reemplazar funcionalmente a su contraparte natural. En un estudio, la transdiferenciación de fibroblastos de la punta de la cola en células similares a hepatocitos utilizando los factores de transcripción Gata4 , Hnf1α y Foxa3 , y la inactivación de p19(Arf) restableció las funciones hepáticas similares a los hepatocitos en solo la mitad de los ratones utilizando la supervivencia como medio de evaluación. [32]

Transición de células de ratón a células humanas

En general, la transdiferenciación que se produce en las células de ratón no se traduce en eficacia o rapidez en las células humanas. Pang et al. descubrieron que, si bien los factores de transcripción Ascl1 , Brn2 y Myt1l convertían las células de ratón en neuronas maduras, el mismo conjunto de factores sólo convertía las células humanas en neuronas inmaduras. Sin embargo, la adición de NeuroD1 fue capaz de aumentar la eficiencia y ayudar a las células a alcanzar la madurez. [33]

Orden de expresión de los factores de transcripción

El orden de expresión de los factores de transcripción puede determinar el destino de la célula. Iwasaki et al. (2006) demostraron que en los linajes hematopoyéticos, el momento de expresión de Gata-2 y (C/EBPalpha) puede cambiar si los progenitores comprometidos con los linfocitos pueden diferenciarse en linajes progenitores de granulocitos / monocitos , eosinófilos , basófilos o basófilos bipotentes / mastocitos . [34]

Inmunogenicidad

Se ha descubierto que, cuando se inyectan células madre pluripotentes inducidas en ratones, el sistema inmunitario del ratón sinérgico rechaza los teratomas que se forman. Parte de esto puede deberse a que el sistema inmunitario reconoce marcadores epigenéticos de secuencias específicas de las células inyectadas. Sin embargo, cuando se inyectan células madre embrionarias, la respuesta inmunitaria es mucho menor. Aún queda por investigar si esto ocurrirá o no en las células transdiferenciadas. [3]

Método de transfección

Para lograr la transfección , se pueden utilizar vectores virales integradores como lentivirus o retrovirus , vectores no integradores como virus Sendai o adenovirus , microARN y una variedad de otros métodos que incluyen el uso de proteínas y plásmidos ; [35] un ejemplo es la administración no viral de plásmidos que codifican factores de transcripción con un portador polimérico para provocar la transdiferenciación neuronal de fibroblastos. [36] Cuando las moléculas extrañas ingresan a las células, se deben tener en cuenta los posibles inconvenientes y el potencial de causar crecimiento tumoral. Los vectores virales integradores tienen la posibilidad de causar mutaciones cuando se insertan en el genoma. Un método para evitar esto es extirpar el vector viral una vez que se ha producido la reprogramación, un ejemplo es la recombinación Cre-Lox [37] Los vectores no integradores tienen otros problemas relacionados con la eficiencia de la reprogramación y también la eliminación del vector. [38] Otros métodos son campos relativamente nuevos y aún queda mucho por descubrir.

Diferencias con la reprogramación pluripotente

  • Se han descubierto casi todos los factores que reprograman las células para que adquieran pluripotencia y pueden convertir una amplia variedad de células en células madre pluripotentes inducidas (iPSC) . Sin embargo, muchos de los factores de reprogramación que pueden cambiar el linaje de una célula no se han descubierto y estos factores se aplican solo a ese linaje específico. [39]
  • Los productos finales de las células transdiferenciadas pueden utilizarse para estudios clínicos, pero las iPSC deben diferenciarse. [39]
  • Es posible que en el futuro sea posible utilizar la transdiferenciación in vivo, mientras que la reprogramación pluripotente puede causar teratomas in vivo. [39]
  • Las células transdiferenciadas requerirán menos marcas epigenéticas para restablecerse, mientras que la reprogramación pluripotente requiere que se eliminen casi todas, lo que puede convertirse en un problema durante la rediferenciación. [39]
  • La transdiferenciación está orientada a moverse entre linajes similares, mientras que la reprogramación pluripotente tiene un potencial ilimitado. [39]
  • Las células pluripotentes son capaces de autorrenovarse y suelen pasar por muchos pasajes celulares, lo que aumenta la posibilidad de acumular mutaciones. El cultivo celular también puede favorecer a las células que están adaptadas para sobrevivir en esas condiciones, en lugar de dentro de un organismo. La transdiferenciación requiere menos pasajes celulares y reduciría la posibilidad de mutaciones. [39]
  • La transdiferenciación también puede ser mucho más eficiente que la reprogramación de la pluripotencia debido al paso adicional involucrado en este último proceso. [40]
  • Tanto las células pluripotentes como las transdiferenciadas utilizan células adultas, por lo que las células madre iniciales son muy accesibles, mientras que las células madre embrionarias humanas requieren que uno supere lagunas legales y profundice en el debate sobre la moralidad de la investigación con células madre.

Véase también

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