TRPM8
Gen codificador de proteínas en humanos
TRPM8
Identificadores
AliasTRPM8 , LTRPC6, TRPP8, miembro 8 de la subfamilia M del canal de cationes de potencial receptor transitorio, trp-p8, LTrpC-6
Identificaciones externasOMIM : 606678; MGI : 2181435; HomoloGene : 23433; Tarjetas genéticas : TRPM8; OMA :TRPM8 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

79054

171382

Conjunto

ENSG00000144481

ENSMUSG00000036251

Protección unificada

Q7Z2W7

Q8R4D5

RefSeq (ARNm)

Número nuevo_024080

Número nuevo_134252

RefSeq (proteína)

NP_076985

NP_599013

Ubicación (UCSC)Crónica 2: 233,92 – 234,02 MbCrónica 1: 88.21 – 88.32 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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El canal de cationes de potencial transitorio del miembro 8 de la subfamilia M (melastatina) (TRPM8), también conocido como receptor 1 de frío y mentol (CMR1), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen TRPM8 . [5] [6] El canal TRPM8 es el transductor molecular primario de la somatosensación de frío en los humanos. [5] [7] Además, las mentas pueden desensibilizar una región a través de la activación de los receptores TRPM8 (el receptor de 'frío'/mentol). [8]

Estructura

El canal TRPM8 es un homotetrámero , compuesto de cuatro subunidades idénticas con un dominio transmembrana con seis hélices (S1–6). Las primeras cuatro, S1–4, actúan como sensor de voltaje y permiten la unión de mentol , icilina y agonistas de canales similares . S5 y S6 y un bucle de conexión, también parte de la estructura, forman el poro, un canal catiónico no selectivo que consiste en una región hidrofóbica altamente conservada . Se requiere una variedad de componentes diversos para el alto nivel de especificidad en respuesta a los estímulos de frío y mentol que eventualmente conducen al flujo de iones a través del canal proteico. [9] [10]

Función

El TRPM8 es un canal iónico : al activarse, permite la entrada de iones Na + y Ca2 + a la célula, lo que conduce a la despolarización y la generación de un potencial de acción. La señal se conduce desde aferentes primarios (tipo C- y A-delta) y finalmente conduce a la sensación de frío y dolor por frío. [5]

La proteína TRPM8 se expresa en neuronas sensoriales y se activa con temperaturas frías y agentes refrescantes, como el mentol y la icilina , mientras que WS-12 y CPS-369 son los agonistas más selectivos de TRPM8. [11] [12]

TRPM8 también se expresa en la próstata , los pulmones y la vejiga, donde su función no se comprende bien.

Papel en el sistema nervioso

La superfamilia de canales de potencial receptor transitorio (TRP), que incluye los receptores de mentol (TRPM8) y capsaicina ( TRPV1 ), cumple una variedad de funciones en los sistemas nerviosos periférico y central . En el sistema nervioso periférico, los TRP responden a estímulos de temperatura , presión , agentes inflamatorios y activación de receptores . Las funciones del sistema nervioso central de los receptores incluyen el crecimiento de neuritas, la señalización del receptor y la muerte celular excitotóxica resultante de estímulos nocivos. [13]

McKemy et al. , 2002, proporcionaron algunas de las primeras pruebas de la existencia de un receptor activado por el frío en todo el sistema somatosensorial de los mamíferos. [5] Mediante el uso de imágenes de calcio y enfoques basados ​​en la fijación de parches , demostraron una respuesta en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal (DRG) que la exposición al frío, 20 °C o menos, conduce a una respuesta en la afluencia de calcio. Se demostró que este receptor responde tanto a temperaturas frías, mentol y agonistas similares ahora conocidos del receptor TRPM8. Funciona en conjunto con el receptor TRPV1 para mantener un rango de temperatura umbral factible en el que nuestras células se sienten cómodas y nuestra percepción de estos estímulos ocurre en la médula espinal y el cerebro, que integran señales de diferentes fibras de sensibilidad variable a la temperatura. La aplicación de mentol en la piel o las membranas mucosas produce directamente una despolarización de la membrana , seguida de una entrada de calcio a través de canales de calcio dependientes del voltaje , lo que proporciona evidencia del papel de TRPM8 y otros receptores TRP para mediar nuestra interacción sensorial con el medio ambiente en respuesta al frío de la misma manera que en respuesta al mentol. [14]

Propiedades

Sensibilidad al pH

A diferencia del receptor TRPV1 ( capsaicina ), que se potencia con un pH bajo, se ha demostrado que las condiciones ácidas inhiben la respuesta de Ca 2+ de TRPM8 al mentol y la icilina (un agonista del receptor de mentol). Se ha planteado la hipótesis de que los receptores TRPV1 y TRPM8 actúan juntos en respuesta a las condiciones inflamatorias: el TRPV1, por acción de protones, aumenta la sensación de ardor del dolor, mientras que la acidez inhibe al TRPM8 para bloquear la sensación más agradable de frescor en casos más graves de dolor. [15]

Sensibilización

Se han publicado numerosos estudios que investigan el efecto de la aplicación de L-mentol como modelo para la sensibilización a TRPM8. [5] [16] El hallazgo principal de consenso es que la sensibilización a TRPM8 aumenta la sensación de dolor por frío, también conocida como hiperalgesia por frío . [5] Se realizó un experimento en un estudio cruzado de dos vías doble ciego aplicando 40% de L-mentol en el antebrazo, usando etanol como control. La activación del canal receptor TRPM8 (el canal receptor primario del mentol) resultó en una mayor sensibilización al estímulo del mentol. Para investigar los mecanismos de esta sensibilización, Wasner et al. , 2004, realizaron un bloqueo de conducción de fibra A del nervio radial superficial en otro grupo de sujetos. Esto terminó reduciendo la sensación de frío e hiperalgesia inducidas por mentol porque el bloqueo de la conducción de fibra A resultó en la inhibición de una clase de nociceptores de fibra nerviosa del grupo C necesarios para transducir la sensación de dolor. Concluyeron que el mentol sensibiliza a los nociceptores periféricos C sensibles al frío y activa las fibras A delta específicas del frío. [5] [7] [17]

Desensibilización

Como es común en respuesta a muchos otros estímulos sensoriales, existe mucha evidencia experimental de la desensibilización de la respuesta humana de los receptores TRPM8 al mentol. [5] Las pruebas que implicaron la administración de mentol y cigarrillos que contenían nicotina a no fumadores, que indujeron lo que clasificaron como una respuesta irritante, después de la sensibilización inicial, mostraron una respuesta decreciente en los sujetos con el tiempo, lo que se presta a la incidencia de la desensibilización. El etanol , con propiedades irritantes y desensibilizadoras similares, se utilizó como control para la nicotina, para distinguirlo de la respuesta inducida por mentol. Se observó que el receptor de mentol sensibilizaba o desensibilizaba según las condiciones celulares, y el mentol produce una mayor actividad en los canales dependientes del voltaje de Ca 2+ que no se observa en el etanol, el ciclohexanol y otros controles irritantes, lo que sugiere un receptor molecular específico. Dessirier et al. , 2001, también afirman que la desensibilización cruzada de los receptores de mentol puede ocurrir por mecanismos moleculares desconocidos, aunque plantean la hipótesis de que el Ca2+ es importante para reducir la excitabilidad celular de una manera similar a la del receptor de capsaicina . [18]

La mutagénesis de los sitios de fosforilación de la proteína quinasa C en TRPM8 (serinas y treoninas de tipo salvaje reemplazadas por alanina en mutantes) reduce la respuesta desensibilizante. [19]

El cariofileno inhibe TRPM8, lo que ayuda a los mamíferos a mejorar la tolerancia al frío a temperaturas ambientales bajas. [20]

Desensibilización cruzada

Cliff et al. , 1994, realizaron un estudio para descubrir más sobre las propiedades del receptor de mentol y si el mentol tenía la capacidad de desensibilizar de forma cruzada con otros receptores de irritantes químicos. Se sabía que la capsaicina desensibilizaba de forma cruzada con otros agonistas irritantes, algo que no se conocía sobre el mentol. El estudio incluyó sujetos que enjuagaron sus dientes con mentol o capsaicina durante un tiempo prolongado a intervalos regulares. Hubo tres conclusiones significativas sobre la desensibilización cruzada: 1) Ambos productos químicos se autodesensibilizan, 2) los receptores de mentol pueden desensibilizarse en respuesta a la capsaicina y, lo más novedoso, 3) los receptores de capsaicina se sensibilizan en respuesta al mentol. [21]

Ligandos

Agonistas

En la búsqueda de compuestos que activaran el receptor de frío TRPM8, se buscaron compuestos que produjeran una sensación refrescante en las industrias de las fragancias. De 70 compuestos relevantes, los siguientes 10 produjeron la respuesta de aumento de [Ca2+] asociada en células HEK293 transfectadas con mTRPM8 que se utilizaron para identificar agonistas. Los agonistas del receptor de mentol identificados experimentalmente y utilizados comúnmente incluyen linalool , geraniol , hidroxi- citronelal , icilina , WS-12 , Frescolat MGA, Frescolat ML, PMD 38 , Coolact P, M8-Ag y Cooling Agent 10. [ 15] [16] Los agonistas utilizados tradicionalmente incluyen mentol [22] y borneol . [23]

Antagonistas

Se identificaron BCTC, tio-BCTC, capsazepina y M8-An [24] como antagonistas del receptor TRPM8. Estos antagonistas bloquean físicamente el receptor del frío y del mentol, al unirse al dominio de detección de voltaje S1-S4 , lo que impide la respuesta. [15]

Importancia clínica

Los parches fríos se han utilizado tradicionalmente para inducir analgesia o alivio del dolor causado por lesiones traumáticas. [29] El mecanismo subyacente de la analgesia inducida por frío permaneció oscuro hasta el descubrimiento de TRPM8.

Un grupo de investigación ha informado que TRPM8 se activa mediante agentes químicos refrescantes (como el mentol ) o cuando la temperatura ambiente desciende por debajo de aproximadamente 26 °C (79 °F), lo que sugiere que media la detección de estímulos térmicos fríos por neuronas sensoriales aferentes primarias de fibras nerviosas aferentes . [30]

Tres grupos de investigación independientes han informado de que los ratones que carecen de la expresión funcional del gen TRPM8 tienen una capacidad gravemente reducida para detectar temperaturas frías . [31] Sorprendentemente, estos animales tienen deficiencias en muchos aspectos diversos de la señalización del frío, incluida la percepción del frío y del frío nocivo, la sensibilización al frío provocada por una lesión y la analgesia inducida por el frío. Estos animales proporcionan una gran cantidad de información sobre las vías de señalización molecular que participan en la detección de estímulos fríos y dolorosos. Muchos grupos de investigación, tanto en universidades como en empresas farmacéuticas, participan activamente en la búsqueda de ligandos selectivos de TRPM8 para utilizarlos como una nueva generación de fármacos analgésicos neuropáticos . [16] [24]

Se ha descubierto que concentraciones bajas de agonistas de TRPM8, como el mentol (o icilina), son antihiperalgésicas en ciertas afecciones, [32] mientras que concentraciones altas de mentol causan hiperalgesia tanto mecánica como por frío en voluntarios sanos. [17]

Los ratones knock out para TRPM8 no solo indicaron que TRPM8 es necesario para la sensación de frío, sino que también revelaron que TRPM8 media tanto la alodinia mecánica como la del frío en modelos de roedores con dolor neuropático. [33] Además, recientemente se demostró que los antagonistas de TRPM8 son eficaces para revertir el dolor establecido en modelos de dolor neuropático y visceral. [34] [24]

La regulación positiva de TRPM8 en los tejidos de la vejiga se correlaciona con el dolor en pacientes con síndromes de vejiga dolorosa. [35] Además, TRPM8 está regulado positivamente en muchas líneas celulares de cáncer de próstata y Dendreon/Genentech están buscando un enfoque agonista para inducir la apoptosis y la muerte de las células del cáncer de próstata. [36]

Papel en el cáncer

Los canales TRPM8 pueden ser un objetivo para el tratamiento del cáncer de próstata . TRPM8 es un canal de Ca 2+ dependiente de andrógenos necesario para que las células del cáncer de próstata sobrevivan y crezcan. La inmunofluorescencia mostró la expresión de la proteína TRPM8 en el RE y la membrana plasmática de la línea celular LNCaP sensible a los andrógenos . TRPM8 se expresó en células insensibles a los andrógenos, pero no se demostró que fuera necesario para su supervivencia. Al inactivar TRPM8 con ARNip dirigidos a los ARNm de TRPM8 , se demostró la necesidad del receptor TRPM8 en las células cancerosas dependientes de los andrógenos. Esto tiene implicaciones útiles en términos de terapia génica , ya que hay muy pocas opciones de tratamiento para los hombres con cáncer de próstata. Como proteína regulada por andrógenos cuya función se pierde a medida que el cáncer se desarrolla en las células, la proteína TRPM8 parece ser especialmente crítica en la regulación de los niveles de calcio y recientemente se ha propuesto como el foco de nuevos medicamentos utilizados para tratar el cáncer de próstata. [37]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

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