Recompensa por estimulación cerebral
Fenómeno placentero provocado por la estimulación directa de regiones cerebrales específicas.

La estimulación cerebral con recompensa ( BSR , por sus siglas en inglés) es un fenómeno placentero que se produce mediante la estimulación directa de regiones cerebrales específicas, descubierto originalmente por James Olds y Peter Milner . La BSR puede servir como un reforzador operante robusto. La estimulación dirigida activa el circuito del sistema de recompensa y establece hábitos de respuesta similares a los establecidos por las recompensas naturales , como la comida y el sexo. [1] Los experimentos con BSR pronto demostraron que la estimulación del hipotálamo lateral , junto con otras regiones del cerebro asociadas con la recompensa natural, era tanto gratificante como inductora de motivación. [2] La estimulación cerebral eléctrica y las inyecciones intracraneales de fármacos producen una sensación de recompensa robusta debido a una activación relativamente directa del circuito de recompensa. Esta activación se considera más directa que las recompensas producidas por estímulos naturales, ya que esas señales generalmente viajan a través de los nervios periféricos más indirectos. [3] La BSR se ha encontrado en todos los vertebrados probados, incluidos los humanos, y ha proporcionado una herramienta útil para comprender cómo las recompensas naturales son procesadas por regiones y circuitos cerebrales específicos, así como la neurotransmisión asociada con el sistema de recompensa. [4]

La autoestimulación intracraneal ( ICSS ) es el método de condicionamiento operante utilizado para producir BSR en un entorno experimental. La ICSS generalmente involucra sujetos con implantes de electrodos permanentes en una de varias regiones del cerebro que se sabe que producen BSR cuando se estimulan. Los sujetos son entrenados para responder continuamente a la estimulación eléctrica de esa región cerebral. [5] Los estudios de ICSS han sido particularmente útiles para examinar los efectos de varias manipulaciones farmacológicas en la sensibilidad a la recompensa. La ICSS se ha utilizado como un medio para medir la propensión a la adicción a drogas de muchas clases, incluidas las que actúan sobre la neurotransmisión monoaminérgica, opioide y colinérgica. Estos datos se correlacionan bien con los hallazgos de los estudios de autoadministración sobre las propiedades adictivas de las drogas. [6]

Historia

En 1953, James Olds y Peter Milner, de la Universidad McGill , observaron que las ratas preferían regresar a la región del aparato de prueba donde recibían estimulación eléctrica directa en el área septal del cerebro. [7] A partir de esta demostración, Olds y Milner dedujeron que la estimulación era gratificante y, a través de experimentos posteriores, confirmaron que podían entrenar a las ratas para que ejecutaran conductas novedosas, como presionar una palanca, con el fin de recibir trenes de pulsos cortos de estimulación cerebral. [7] Olds y Milner descubrieron los mecanismos de recompensa en el cerebro involucrados en el refuerzo positivo, y sus experimentos llevaron a la conclusión de que la estimulación eléctrica podría servir como un reforzador operante. [7] [8] Según BF Skinner , el refuerzo operante ocurre cuando una conducta es seguida por la presentación de un estímulo, y se considera esencial para el aprendizaje de hábitos de respuesta. [9] Su descubrimiento permitió comprender la motivación y el refuerzo en términos de su fisiología subyacente, y condujo a una mayor experimentación para determinar la base neuronal de la recompensa y el refuerzo. [8] Desde el descubrimiento inicial, el fenómeno de BSR se ha demostrado en todas las especies analizadas, y Robert Galbraith Heath demostró de manera similar que BSR se puede aplicar a los humanos. [10]

En un ejemplo que se cita con frecuencia, en 1972, el sujeto de Heath conocido como "B-19" informó "sensaciones de placer, alerta y calidez" y "protestó cada vez que le quitaban la unidad, pidiendo que se autoestimulara unas cuantas veces más". [11] Entre los especialistas en ética, los primeros experimentos de "estimulación cerebral directa" o "psicocirugía" han sido criticados como "dudosos y precarios (incluso) para los estándares de ayer". [12] En un caso publicado en 1986, un sujeto al que se le dio la capacidad de autoestimularse en casa terminó ignorando a su familia y su higiene personal, y pasó días enteros autoestimulándose eléctricamente. Para cuando su familia intervino, el sujeto había desarrollado una llaga abierta en su dedo por ajustar repetidamente la corriente. [13]

Refuerzo de estimulación cerebral

Los primeros estudios sobre los efectos motivacionales de la estimulación cerebral abordaron dos preguntas principales:

1. ¿Qué sitios cerebrales pueden ser estimulados para producir la percepción de recompensa? y

2. ¿Qué fármacos influyen en la respuesta a la estimulación y a través de qué mecanismo? [1]

La investigación del circuito de recompensa del cerebro revela que consiste en un circuito distribuido y multisináptico que determina tanto la BSR como la función de recompensa natural. [1] Los impulsos naturales que motivan y dan forma al comportamiento llegan al circuito de recompensa de forma transsináptica a través de los sentidos periféricos de la vista, el oído, el gusto, el olfato o el tacto. Sin embargo, la BSR inducida experimentalmente activa más directamente el circuito de recompensa y evita la transducción a través de las vías sensoriales periféricas. [2] Por esta razón, la estimulación cerebral eléctrica proporciona una herramienta para identificar el circuito de recompensa dentro del sistema nervioso central con cierto grado de especificidad anatómica y neuroquímica. [2] Los estudios que involucran estas dos formas de recompensa de laboratorio mostraron que la estimulación de una amplia gama de estructuras límbicas y diencefálicas podría ser gratificante, así como implicar a las neuronas que contienen dopamina del sistema de dopamina mesolímbico en la función motivacional. [1] El efecto motivador de la autoestimulación intracraneal varía sustancialmente según el sitio de colocación del electrodo implantado quirúrgicamente durante la estimulación eléctrica, y los animales trabajarán para estimular diferentes sitios neuronales según su estado actual. [14] A menudo, los animales que trabajan para iniciar la estimulación cerebral también trabajarán para terminar la estimulación. [1]

Relación con las recompensas y los impulsos naturales

La relación entre la BSR y las recompensas naturales (por ejemplo, comida, agua y cópula) ha sido debatida durante mucho tiempo, y gran parte de la investigación inicial sobre la BSR se centra en sus respectivas similitudes y diferencias. La BSR se facilita a través de la misma vía de refuerzo activada por las recompensas naturales. La autoestimulación puede ejercer una activación robusta de los mecanismos centrales de recompensa debido a una acción más directa que las recompensas naturales, que inicialmente activan los nervios periféricos . [3] [2] La BSR al haz prosencéfalo medial (MFB) a través de medios eléctricos o químicos activa componentes clave de la vía de recompensa también activada por las recompensas naturales. Cuando se estimulan eléctricamente regiones específicas del hipotálamo , se provocan comportamientos relacionados con la recompensa, como comer, beber o respuestas de cópula. [9]

Las recompensas naturales se asocian con un estado de privación de necesidades o deseos insatisfechos (por ejemplo, hambre). Estos estados impulsan conductas instintivas y motivadas como el consumo de alimentos. Se ha argumentado que este no es el caso de la BSR, ya que no satisface una necesidad intrínseca basada en la supervivencia. La BSR también carece notablemente de una representación neuronal establecida en la memoria que facilite naturalmente el aprendizaje de la expectativa de recompensa. Ambos efectos conducen a una tasa de respuesta disminuida para la BSR en los primeros ensayos de una serie; sin embargo, los experimentos también han demostrado que la conducta extinguida puede restablecerse rápidamente mediante una estimulación de preparación que refresque la asociación a corto plazo involucrada en la expectativa de recompensa. [8] Los estudios sobre la BSR indican que la estimulación cerebral de refuerzo puede activar las vías naturales asociadas con los impulsos naturales, así como estimular las vías de refuerzo que generalmente se activan con las recompensas naturales.

Fuerza del impulso

Las ratas pueden presionar una palanca a un ritmo de varios miles de respuestas por hora durante días a cambio de una estimulación eléctrica directa del hipotálamo lateral . [14] Múltiples estudios han demostrado que las ratas realizan conductas reforzadas con exclusión de todas las demás conductas. Los experimentos han demostrado que las ratas renuncian a la comida hasta el punto de morir de hambre a cambio de estimulación cerebral o cocaína intravenosa cuando se les ofrece comida y estimulación simultáneamente durante un tiempo limitado cada día. [2] Las ratas también cruzan rejillas electrificadas para presionar una palanca, y están dispuestas a soportar niveles más altos de descarga para obtener estimulación eléctrica que para obtener comida. [14]

Saciedad

Los experimentos de saciedad en ratas han revelado que la BSR no produce saciedad. Olds demostró que esta falta de saciedad asociada con la BSR permite a los animales autoestimularse hasta el agotamiento absoluto y que la saciedad depende de la ubicación de la estimulación eléctrica. [14] En una prueba de saciedad de 48 horas, las ratas con electrodos hipotalámicos se autoestimularon hasta el agotamiento y no mostraron tendencias intrínsecas a la saciedad, mientras que los electrodos telencefálicos mostraron una desaceleración radical de la autoestimulación después de 4 a 8 horas. La insaciabilidad de la BSR está estrechamente relacionada con la fuerza del impulso. Mientras que una recompensa natural, como la comida, se satisface con una sensación de estar lleno (saciedad), la BSR no tiene un correlato comparable. Esto permite que la BSR se experimente indefinidamente, o en el caso de ICSS, hasta el agotamiento.

Adicción

La adicción es un trastorno cerebral crónico que consiste en la ingesta y búsqueda compulsiva de drogas, que se mantiene a pesar de los efectos perjudiciales en varios aspectos de la vida, incluida la salud, las relaciones y el trabajo. Los procedimientos de laboratorio pueden establecer hábitos compulsivos de autoadministración de búsqueda e ingestión que califican como conductas adictivas. [1] Se ha demostrado que los roedores y los primates no humanos trabajan de manera compulsiva para recibir inyecciones intravenosas de estimulantes, y cuando el acceso a las drogas no está limitado, se autoadministran drogas hasta el punto de perder peso gravemente y morir. [2] [15] De manera similar a la conducta de autoadministración, responder a la estimulación cerebral intracraneal tiene un componente altamente compulsivo característico de un estado adicto. Se plantea la hipótesis de que la BSR es tan eficaz para establecer hábitos compulsivos debido a su activación más directa de la vía de recompensa, evitando la transmisión a través de las vías sensoriales en respuesta a las recompensas naturales. El refuerzo retrasado después de una respuesta a la BSR disminuye la fuerza con la que se refuerza esta conducta y en qué medida continúa. Un retraso de un segundo, por ejemplo, entre presionar una palanca y la entrega de una recompensa (estimulación) puede reducir los niveles de respuesta. [2] La BSR ofrece información sobre los circuitos neuronales involucrados en el refuerzo y el comportamiento compulsivo.

Anatomía de la recompensa

Los estudios de mapeo y de lesiones en el BSR fueron diseñados para determinar la ubicación de las neuronas relevantes para la recompensa, así como para determinar las vías de señalización que se ven afectadas directamente por la estimulación cerebral. El sitio de autoestimulación intracraneal conduce a características conductuales sustancialmente diferentes. Los sitios a lo largo del haz prosencéfalo medial (MFB) a través del hipotálamo lateral y posterior , el área tegmental ventral (VTA) y dentro del puente de Varolio están asociados con los efectos de recompensa más fuertes de la estimulación. [1]

Hipotálamo lateral

El hipotálamo lateral es una porción del hipotálamo y la estimulación cerebral de esta área a nivel del haz medial del prosencéfalo produce las tasas de respuesta más altas y, por consiguiente, la mayor potencia de recompensa en roedores. Las lesiones en esta región o a lo largo de su límite causan una pérdida de conductas de impulso-recompensa positivas, así como de todas las demás conductas de impulso operante. [9]

Haz prosencéfalo medial

El haz prosencéfalo medial (MFB) es la ubicación de los sitios de recompensa de estimulación cerebral investigados con mayor frecuencia, y está compuesto por un haz complejo de axones que se proyectan desde las regiones olfativas basales y los núcleos septales . [3] El MFB no es el único sustrato anatómico responsable de reforzar la estimulación cerebral; sin embargo, es el tracto principal para las fibras dopaminérgicas ascendentes, y funciona para transmitir información desde el ATV al núcleo accumbens . El efecto gratificante de la estimulación MFB está mediado por la activación del sistema dopaminérgico mesocorticolímbico. [1]

Vía mesolímbica

La vía mesolímbica conecta el ATV con el núcleo accumbens . El núcleo accumbens está ubicado en el cuerpo estriado ventral e integra información de las estructuras cerebrales corticales y límbicas para mediar conductas que refuerzan la recompensa. [16] Es un objetivo principal para las proyecciones dopaminérgicas del ATV, un grupo de neuronas ubicadas cerca de la línea media en el piso del mesencéfalo . El ATV es el origen de los cuerpos celulares dopaminérgicos que comprenden el sistema de dopamina mesocorticolímbico. [3]

Se ha demostrado que la BSR produce la liberación de dopamina dentro del núcleo accumbens, lo que también ocurre en respuesta a recompensas naturales como la comida o el sexo. [1]

Activación indirecta

Los datos electrofisiológicos sugieren que la estimulación de la MFB o del ATV no activa directamente las neuronas dopaminérgicas en la vía de recompensa mesolímbica. Estos datos sugieren que la BSR se ve facilitada por la excitación inicial de las neuronas mielinizadas descendentes , que luego activan las neuronas amielínicas ascendentes del ATV. Se cree que las entradas colinérgicas excitatorias al ATV desempeñan un papel en esta activación indirecta, pero los componentes neuroanatómicos de este circuito aún no se han caracterizado por completo. [5] [6]

Procedimientos de autoestimulación intracraneal (ICSS)

Formación inicial

Desde la demostración inicial de BSR por parte de Olds y Milner, los experimentos en roedores registran la respuesta de ICSS para cuantificar la motivación para recibir estimulación. Los sujetos se someten a una cirugía estereotáxica para implantar permanentemente un electrodo monopolar o bipolar en la región cerebral deseada. Los electrodos se conectan a un aparato de estimulación en el momento del experimento.

La primera parte de un experimento ICSS implica entrenar a los sujetos para que respondan a la estimulación utilizando un programa de refuerzo de razón fija 1 (FR-1) (1 respuesta = 1 recompensa). En los experimentos que involucran ratas, los sujetos son entrenados para presionar una palanca para la estimulación, y la velocidad de presión de la palanca es típicamente la variable dependiente . [1] En los estudios ICSS que utilizan ratones, se suele utilizar una rueda de respuesta en lugar de una palanca, ya que los ratones no realizan comportamientos de presión de palanca de forma constante. [5] Cada cuarto de vuelta de la rueda de respuesta se registra y se recompensa con estimulación. El estímulo gratificante en los experimentos BSR es típicamente un tren de pulsos de corta duración separados por pulsos de intervalo, [17] que se pueden manipular experimentalmente utilizando las variables independientes de amplitud de estimulación, frecuencia y duración del pulso . [1]

Establecimiento de la corriente efectiva mínima

La amplitud (corriente) de estimulación determina la población de neuronas que se activan con el electrodo implantado. En ciertos enfoques, esto se ajusta para cada sujeto debido a una variabilidad menor en la colocación de los electrodos y, por lo tanto, a una población ligeramente diferente de neuronas afectadas. [8] Después del entrenamiento FR1, es típico establecer una corriente mínima de umbral que produzca niveles suficientes de respuesta ICSS (aproximadamente 40 respuestas por minuto). Esto se denomina procedimiento de intensidad de corriente de prueba discreta. [18] [19] Cada prueba discreta consiste en una estimulación no contingente a una cierta amplitud seguida de una breve ventana durante la cual el animal puede responder a más estimulación. Las corrientes efectivas para BSR provocan una respuesta por encima de una cierta tasa (3 de 4 pruebas, por ejemplo). La corriente más baja a la que el animal responde suficientemente se considera la corriente efectiva mínima. Esto se realiza a una frecuencia constante, generalmente en el extremo superior del rango de frecuencia empleado en los estudios ICSS (140-160 Hz). [5] [6]

El diseño de estudios intra-sujeto se implementa a menudo para ayudar a eliminar la variabilidad introducida por la colocación de electrodos. El diseño de estudios entre sujetos requiere una verificación histológica rigurosa de la colocación de electrodos para asegurar la consistencia entre los grupos experimentales. Los sujetos con una colocación imperfecta de electrodos requieren una amplitud de simulación más alta para activar el circuito de recompensa y producir una respuesta ICSS. Los sujetos con una colocación anatómica ideal responderán a amplitudes de estimulación más bajas. Sin embargo, este proceso correctivo es limitado, ya que aumentar la población de neuronas activadas puede resultar en una activación fuera del objetivo de los circuitos vecinos. Esto a menudo culmina en efectos secundarios motores no deseados tras la estimulación, debido a la adyacencia del MFB a la cápsula interna , un haz de axones que llevan información motora descendente al tronco encefálico . La estimulación inadvertida de estos axones puede provocar una salida motora como el movimiento de la cabeza o el espasmo de la pata. [20] [5] [8]

Respuesta de frecuencia-frecuencia

Con una corriente efectiva mínima constante, la respuesta del ICSS se registra a lo largo de una serie de ensayos, que varían en frecuencia de estimulación. Cada ensayo consta de una breve fase de preparación de estimulación no contingente, una fase de respuesta en la que se registran las respuestas y se recompensa con estimulación, y una breve fase de espera en la que no se registran las respuestas y no se aplica estimulación. Esto se repite para una serie de 10 a 15 frecuencias ascendentes o descendentes diferentes, en incrementos de 0,05 unidades logarítmicas, que varían entre 20 y 200 Hz. [5]

Si bien la amplitud de la estimulación influye en qué neuronas se estimulan, la frecuencia de estimulación determina la tasa de activación inducida en esa población neuronal. En general, el aumento de la frecuencia de estimulación aumenta la tasa de activación en la población objetivo. Esto se asocia con tasas de respuesta ICSS más altas, que finalmente alcanzan un nivel máximo en la tasa de activación máxima, limitada por las propiedades refractarias de las neuronas.

Otros factores

Las variables independientes de la duración del tren de estimulación y del pulso también pueden variarse para determinar cómo cada una afecta las tasas de respuesta del ICSS. Las duraciones más largas del tren producen una respuesta más vigorosa hasta un punto, después del cual la tasa de respuesta varía inversamente con la longitud del tren. Esto se debe a que se presiona la palanca para obtener estimulación adicional antes de que haya terminado el tren previamente obtenido. [1]

El programa de refuerzo también puede manipularse para determinar el grado de motivación de un animal para recibir estimulación, lo que se refleja en el esfuerzo que está dispuesto a hacer para conseguirla. Esto se puede hacer aumentando el número de respuestas necesarias para recibir una recompensa (FR-2, FR-3, FR-4, etc.) o implementando un programa de proporción progresiva, en el que el número de respuestas requeridas aumenta continuamente. El número de respuestas requeridas aumenta en cada ensayo hasta que el animal no alcanza el número requerido de respuestas. Esto se considera el "punto de quiebre" y es un buen indicador de la motivación relacionada con la magnitud de la recompensa. [6]

Análisis de desplazamiento de curva

La intensidad de estimulación, la duración del pulso o la frecuencia del pulso se pueden variar para determinar las funciones dosis-respuesta que responden a la ICSS mediante el análisis de desplazamiento de la curva. Este enfoque generalmente se asemeja a la curva dosis-respuesta farmacológica tradicional, donde se examina la frecuencia de estimulación, en lugar de la dosis de un fármaco. [1] Este método permite el análisis cuantitativo de los tratamientos moduladores de la recompensa en las tasas de respuesta en comparación con las condiciones iniciales. Las frecuencias de estimulación más bajas no logran mantener la respuesta de la ICSS con una probabilidad superior a la casualidad. Las tasas de respuesta aumentan rápidamente en un rango dinámico de frecuencias de estimulación a medida que aumenta la frecuencia, hasta que se alcanza una tasa de respuesta máxima. [1] [3] Los cambios en la tasa de respuesta en este rango reflejan cambios en la magnitud de la recompensa. [3] Las funciones frecuencia-frecuencia, frecuencia-intensidad o frecuencia-duración realizan inferencias sobre la potencia y eficacia de la estimulación, así como también dilucidan cómo los fármacos alteran el impacto gratificante de la estimulación. [1]

El análisis de cambio de curva se utiliza a menudo en estudios farmacológicos para comparar las tasas de respuesta basales con las que se obtienen tras la administración del fármaco. La tasa de respuesta máxima durante las condiciones basales se utiliza normalmente para normalizar los datos de una curva de frecuencia-frecuencia con respecto a una tasa de control máxima (MCR). Más concretamente, el número de respuestas de cualquier ensayo determinado se divide por el número más alto de respuestas registradas en un ensayo en condiciones basales, que luego se multiplica por 100. En una condición experimental, si la MCR cae por debajo del 100 % en las frecuencias de estimulación más altas, se cree que refleja una capacidad o motivación afectada para responder, posiblemente inducida por un fármaco con propiedades sedantes o aversivas. Los cambios superiores al 100 % de la MCR indican una capacidad o motivación mejorada para responder, posiblemente inducida por un fármaco con propiedades gratificantes o estimulantes. [20]

La sensibilidad de los circuitos neuronales a las propiedades gratificantes de la estimulación se evalúa analizando los desplazamientos hacia la izquierda o hacia la derecha en la M50, o la frecuencia a la que se registró el 50% del número máximo de respuestas. Alcanzar el 50% de la MCR a una frecuencia más baja es característico de un desplazamiento hacia la izquierda en la curva de frecuencia-tasa y la sensibilización de los circuitos de recompensa a la estimulación. Un aumento en la M50 indica que se requirió una mayor frecuencia de estimulación para alcanzar el 50% de la MCR, y que los circuitos de recompensa se han desensibilizado por la manipulación experimental. Otra forma de analizar la curva de frecuencia-tasa entre las condiciones de control y experimentales es hacer una regresión lineal a través de los puntos de datos ascendentes en un gráfico de datos brutos (que no se ha normalizado al MCR). El punto donde y = 0, o la intersección con x, se denomina frecuencia umbral o theta cero (θ 0 ). Esta es la frecuencia en la que las tasas de respuesta de ICSS son iguales a 0 (y cualquier frecuencia por encima de esta provocará teóricamente la respuesta de ICSS). [5] [6]

Modulación con fármacos

Se han estudiado en profundidad varias clases de fármacos importantes en relación con el comportamiento de la ICSS: fármacos monoaminérgicos, opioides, fármacos colinérgicos, fármacos GABAérgicos, así como una pequeña cantidad de fármacos de otras clases. [6] Estos estudios generalmente comparan la respuesta de la ICSS al inicio y después de la administración del fármaco. Por lo general, se utiliza el método de frecuencia-tasa para determinar los cambios en el M50 o θ 0.

Los fármacos con mayor propensión a la adicción generalmente reducen el umbral de estimulación para la respuesta ICSS, mientras que los fármacos con propiedades aversivas generalmente aumentan el umbral de estimulación para lograr la respuesta ICSS. Estos estudios proporcionan información sobre los mecanismos neuroquímicos específicos involucrados en la facilitación de la BSR y cómo la percepción de la recompensa puede modularse alterando farmacológicamente la actividad de sistemas de neurotransmisores específicos. La manipulación farmacológica de estos sistemas puede tener un efecto directo o indirecto sobre la actividad del circuito de recompensa. Comprender los efectos específicos de los fármacos sobre los umbrales de respuesta ICSS ha ayudado a dilucidar cómo los diferentes sistemas de neurotransmisores influyen en el circuito de recompensa ya sea potenciando o suprimiendo la sensibilidad a la estimulación gratificante e influyendo en la motivación para realizar conductas asociadas a la recompensa.

La BSR y las drogas de adicción producen sus efectos gratificantes a través de mecanismos neuroanatómicos y neuroquímicos compartidos. Los estudios que utilizan el mapeo de lesiones, farmacológico y anatómico del cerebro han revelado que muchas drogas de abuso (por ejemplo, anfetamina , cocaína , opioides , nicotina , etc.) activan el circuito de recompensa del MFB, que se activa de manera similar por estimulación para lograr BSR. Los axones neuronales del sistema dopaminérgico mesolímbico, un componente clave del circuito de recompensa, generalmente tienen umbrales altos para la estimulación. Sin embargo, estos umbrales pueden aumentar o disminuir con la administración de drogas, lo que influye en la sensibilidad a la estimulación intracraneal y el comportamiento del ICSS.

Fármacos monoaminérgicos

Ejemplo de gráfico de frecuencia-tasa para 10 ensayos con frecuencias de estimulación crecientes. Los datos hipotéticos (que reflejan conceptos establecidos en los procedimientos del ICSS) se representan como el porcentaje de respuestas máximas para cualquier ensayo dado durante una secuencia. La línea azul representa datos hipotéticos al inicio, mientras que la línea negra representa datos hipotéticos después de la administración de 10 mg/kg de cocaína al sujeto. Esto refleja el característico "desplazamiento hacia la izquierda" de la curva de frecuencia-tasa después de la administración de una droga que aumenta la transmisión dopaminérgica en la vía de recompensa.
Ejemplo de gráfico de frecuencia-tasa para 10 ensayos con frecuencias de estimulación crecientes. Los datos hipotéticos (que reflejan conceptos establecidos en los procedimientos del ICSS) se representan como el porcentaje de respuestas máximas para cualquier ensayo dado durante una secuencia. La línea azul representa datos hipotéticos al inicio, mientras que la línea negra representa datos hipotéticos después de la administración de 10 mg/kg de cocaína al sujeto. Esto refleja el característico "desplazamiento hacia la izquierda" de la curva de frecuencia-tasa después de la administración de una droga que aumenta la transmisión dopaminérgica en la vía de recompensa.

Los efectos de los fármacos que alteran la neurotransmisión de dopamina, noradrenalina y serotonina se han estudiado ampliamente en relación con la BSR. Los estudios neuroquímicos han demostrado que la BSR produce la liberación de dopamina dentro del núcleo accumbens. [21] Este efecto generalmente se potencia tras la administración de fármacos que aumentan la cantidad de dopamina extracelular en el núcleo accumbens, como la cocaína , que inhibe la recaptación de dopamina al espacio intracelular al bloquear su transportador . Por el contrario, estos niveles disminuyen y las propiedades gratificantes de la BSR se bloquean tras la administración de fármacos que antagonizan los receptores de dopamina o reducen la cantidad de dopamina extracelular, al promover la degradación o la recaptación del neurotransmisor. Aunque generalmente se considera que la dopamina es el principal neurotransmisor implicado en el sistema de recompensa, a menudo no es el único neurotransmisor afectado por fármacos adictivos monoaminérgicos. Es importante destacar que los circuitos involucrados en la BSR son multisinápticos y no exclusivamente dopaminérgicos. [5] [2] Esto introduce el potencial de modulación por otros sistemas de neurotransmisores en diferentes etapas de la transmisión de la señal de recompensa.

Además, las drogas que afectan la transmisión de monoaminas varían en su selectividad. Por ejemplo, las drogas con alta selectividad para aumentar la transmisión de dopamina y noradrenalina en relación con la transmisión de serotonina tienden a tener propiedades altamente adictivas. La anfetamina y la cocaína comparten este perfil de selectividad, y la administración de estas drogas generalmente resulta en un desplazamiento hacia la izquierda en M50 y θ 0, lo que indica sensibilización del circuito de recompensa y alto potencial de abuso. Este desplazamiento hacia la izquierda característico de M50 en respuesta a una dosis moderada de cocaína se ilustra en un conjunto de datos hipotéticos en la Figura 1. Obsérvese que la tasa de respuesta máxima se alcanza a una frecuencia más baja que la inicial, y hay una tasa de respuesta significativa a la frecuencia más baja, que no produjo respuesta en las condiciones iniciales. Incluso después de la administración crónica de metanfetamina o cocaína, hay poca o ninguna tolerancia a la facilitación de ICSS. Sin embargo, después de suspender el tratamiento crónico, hay una depresión inducida por la abstinencia de la respuesta de ICSS, que puede revertirse mediante la readministración de la droga. [6]

Las drogas con una selectividad más equilibrada para la transmisión de dopamina/norepinefrina y serotonina, como la 3,4-metilendioxi-metanfetamina ( MDMA ), tienden a ser menos adictivas y tienen efectos mixtos en la respuesta ICSS dependiendo de la dosis y la frecuencia de estimulación. Sin embargo, las drogas selectivas de serotonina tienden a resultar en una falta de potenciación ICSS o depresión de la respuesta ICSS (un desplazamiento hacia la derecha en la curva de frecuencia-frecuencia), y estas drogas generalmente se consideran menos adictivas. Un ejemplo de esto es la fenfluramina, que anteriormente se comercializaba como un supresor del apetito. [6] Los antagonistas de la dopamina generalmente resultan en la depresión de la respuesta ICSS y un desplazamiento hacia la derecha en la curva de frecuencia-frecuencia. Esto sugiere una disminución de BSR y posiblemente un aumento de las propiedades aversivas de la estimulación. Después del tratamiento crónico con un antagonista de la dopamina, hay una facilitación inducida por la abstinencia de ICSS, el efecto opuesto de lo que se observa después del tratamiento crónico con estimulantes. [22] [1]

Opiáceos

Los fármacos que actúan sobre el sistema opioide generalmente varían en selectividad por los receptores opioides mu (μ), delta (δ) y kappa (κ). Sus propiedades adictivas dependen en gran medida de estas selectividades. En términos generales, los agonistas de los receptores opioides mu (MOR) de alta potencia tienen un alto potencial de abuso, mientras que los agonistas de los receptores opioides kappa (KOR) generalmente producen un estado disfórico. La morfina, un agonista de los MOR, fue uno de los primeros fármacos estudiados en el advenimiento de la ICSS y la BSR. [23] Los agonistas de los MOR de alta potencia como la morfina tienen un efecto algo variado en la respuesta a la ICSS a pesar de tener un alto potencial de abuso, lo que resulta tanto en potenciación como en depresión. Se ha descubierto que el efecto que estos fármacos tienen en la respuesta a la ICSS depende en gran medida de la dosis, el tiempo de pretratamiento y la exposición previa a opioides. Varios estudios sobre el efecto de los fármacos selectivos de los MOR, como la morfina, la heroína, el fentanilo, la metadona y la hidrocodona, han encontrado efectos mixtos en la respuesta a la ICSS. Se ha descubierto que las dosis bajas de estos fármacos provocan una facilitación débil del ICSS, mientras que las dosis altas dan lugar a un perfil bifásico del ICSS, que consiste en un umbral más alto para el ICSS a frecuencias más bajas, seguido de una potenciación del ICSS a frecuencias más altas. Tras la administración crónica de agonistas MOR de alta potencia a dosis bajas, no hay tolerancia a la facilitación del ICSS. [6] [24]

Los antagonistas de los receptores opioides, como la naloxona , pueden revertir los efectos de los agonistas de los receptores opioides en la respuesta a la ICSS y los efectos potenciadores de los psicoestimulantes como la metanfetamina. La naloxona, que es un antagonista competitivo de todos los subtipos de receptores opioides, no influye en la respuesta a la ICSS cuando se administra sola. [25] El agonismo de KOR, típicamente asociado con estados disfóricos, resulta más consistentemente en una depresión de la respuesta a la ICSS. El agonista de KOR salvinorina-A, por ejemplo, causa una disminución general en las tasas de respuesta a la ICSS a frecuencias de estimulación más bajas. La administración repetida no produce tolerancia a la depresión de la ICSS. [5] Los efectos de los agonistas/antagonistas del receptor opioide delta (DOR) en la ICSS son menos claros. Se ha descubierto que un agonista de DOR, SNC80, causa depresión de la ICSS, pero hay evidencia contraria que sugiere que algunos agonistas delta podrían tener propiedades débiles de facilitación de la ICSS. [6]

Fármacos colinérgicos

Los fármacos colinérgicos han sido menos estudiados que las monoaminas y los opioides. El fármaco colinérgico estudiado con más frecuencia es la nicotina , la sustancia psicoactiva altamente adictiva de los cigarrillos. La nicotina es un agonista de los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAchR), que son canales iónicos regulados por ligando. Se ha descubierto que las propiedades adictivas de la nicotina están asociadas con el agonismo específicamente del subtipo α4β2 de receptores nicotínicos. [26] Muchos estudios han confirmado que las dosis bajas de nicotina dan lugar a la facilitación del ICSS, mientras que las dosis más altas dan lugar a la depresión del ICSS. [27] [6] El tratamiento crónico con nicotina no da lugar a tolerancia a la facilitación del ICSS a dosis bajas, pero sí a tolerancia a los efectos depresivos de las dosis altas. También se observa depresión inducida por la abstinencia de la facilitación del ICSS a dosis bajas, como en los agonistas de MOR y los estimulantes de monoamina. Los efectos del tratamiento con nicotina sobre los umbrales de respuesta del ICSS y las tasas de respuesta máxima no son tan significativos como en el caso de muchos agonistas de MOR y estimulantes monoamínicos adictivos. [28] [6]

Fármacos GABAérgicos

La transmisión GABAérgica es inhibitoria, y los dos receptores principales para GABA son GABA A y GABA B . Los fármacos que actúan sobre los receptores GABA A , que son canales iónicos controlados por ligando, son más estudiados, ya que generalmente producen efectos más robustos sobre la sedación y la ansiedad , y se prescriben comúnmente para usos terapéuticos. Varios de estos fármacos tienen propiedades adictivas, incluidas varias benzodiazepinas y barbitúricos . Las dosis bajas de estos fármacos generalmente resultan en la facilitación de ICSS, mientras que las dosis más altas pueden resultar en la depresión de ICSS y una disminución general en la tasa de respuesta máxima. Esto último probablemente esté relacionado con una capacidad deteriorada para responder debido a las propiedades sedantes e hipnóticas de estos fármacos. El etanol influye en la actividad del receptor GABA y se ha encontrado que facilita moderadamente ICSS, [6] a pesar de publicaciones más antiguas que sugieren que estos hallazgos son inconsistentes. [29]

Se ha descubierto que los agonistas del receptor GABA B y los moduladores alostéricos positivos provocan depresión del ICSS e inhiben los efectos de refuerzo de varias drogas, entre ellas la cocaína, la metanfetamina y la nicotina, revirtiendo la facilitación del ICSS que estas drogas suelen causar. [30]

Evidencia clínica y preclínica

Los mecanismos de la BSR ofrecen una herramienta que permite comprender la forma en que el cerebro regula el comportamiento a través de la motivación y el refuerzo, especialmente en lo que respecta a los comportamientos adictivos y compulsivos. Los estudios de la ICSS sobre la BSR han demostrado ser una medida sólida de la sensibilidad a la recompensa y tienen el potencial de ayudar a evaluar la propensión al abuso de diversas terapias futuras. [6] Además, los estudios de la ICSS tienen el potencial de utilizarse para medir cómo la sensibilidad a la recompensa se ve afectada por factores genéticos asociados con los trastornos adictivos. [31] [32] [33] Los fármacos que se ha descubierto que previenen la facilitación de la ICSS tienen el potencial de ser desarrollados e implementados terapéuticamente para reducir el riesgo de trastornos adictivos en un entorno clínico. [34] [18]

Véase también

Referencias

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