Ribonucleasa L
Enzima que se encuentra en los humanos
ARNEL
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasRNASEL , PRCA1, RNS4, ribonucleasa L
Identificaciones externasOMIM : 180435; MGI : 1098272; HomoloGene : 8040; Tarjetas genéticas : RNASEL; OMA :RNASEL - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

6041

24014

Conjunto

ENSG00000135828

ENSMUSG00000066800

Protección unificada

Q05823

Q05921

RefSeq (ARNm)

NM_021133

Número nuevo_011882

RefSeq (proteína)

NP_066956

NP_036012

Ubicación (UCSC)Crónica 1: 182,57 – 182,59 MbCrónica 1: 153,63 – 153,64 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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La ribonucleasa L o ARNasa L ( latente ), conocida a veces como ribonucleasa 4 o ribonucleasa dependiente de la oligoadenilato sintetasa 2'-5' , es una ribonucleasa inducida por interferón (IFN) que, al activarse, destruye todo el ARN dentro de la célula (tanto celular como viral) además de inhibir la exportación de ARNm. [5] [6] La ARNasa L es una enzima que en los humanos está codificada por el gen RNASEL . [7]

Este gen codifica un componente del sistema 2'-5'oligoadenilato (2'-5'A) regulado por interferón, que desempeña funciones antivirales y antiproliferativas de los interferones. La ARNasa L se activa por dimerización, que se produce tras la unión del 2'-5'A, y da como resultado la escisión de todo el ARN en la célula. Esto puede conducir a la activación de MDA5 , una helicasa de ARN implicada en la producción de interferones.

Síntesis y activación

Vía de activación de la ARNasa L : los factores IFN se unen al receptor y conducen a la transcripción y las modificaciones de OAS. El ARN bicatenario viral se une a OAS, de modo que se produce 2'-5'A que conduce a la dimerización de la ARNasa L. La ARNasa L activada escinde todo el ARN en la célula, lo que puede activar MDA5 y conducir a la producción de interferón.

La ARNasa L está presente en cantidades muy pequeñas durante el ciclo celular normal. Cuando el interferón se une a los receptores celulares, activa la transcripción de alrededor de 300 genes para generar el estado antiviral. Entre las enzimas producidas se encuentra la ARNasa L, que inicialmente se encuentra en una forma inactiva. Un conjunto de genes transcritos codifica la 2'-5' Oligoadenilato Sintetasa (OAS) . [8] El ARN transcrito luego se empalma y modifica en el núcleo antes de llegar al citoplasma y traducirse en una forma inactiva de OAS. La ubicación de la OAS en la célula y la longitud del oligoadenilato 2'-5' dependen de las modificaciones postranscripcionales y postranscripcionales de la OAS. [8]

La OAS solo se activa bajo una infección viral, cuando se produce una unión estrecha de la forma inactiva de la proteína con un dsRNA viral , que consiste en el ssRNA del retrovirus y su cadena complementaria . Una vez activa, la OAS convierte el ATP en pirofosfato y oligoadenilatos unidos a 2'-5' (2-5A), que están fosforilados en el extremo 5'. [9] Las moléculas de 2-5A luego se unen a la ARNasa L, promoviendo su activación por dimerización. En su forma activada, la ARNasa L escinde todas las moléculas de ARN en la célula, lo que conduce a la autofagia y la apoptosis . Algunos de los fragmentos de ARN resultantes también pueden inducir aún más la producción de IFN-β como se indica en la sección de Importancia. [10]

Esta dimerización y activación de la ARNasa L se puede reconocer mediante transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET) , ya que se añaden oligorribonucleótidos que contienen un extintor y un fluoróforo en sitios opuestos a una solución con ARNasa L inactiva. Luego, se registra la señal FRET ya que el extintor y el fluoróforo están muy cerca uno del otro. Tras la adición de moléculas 2-5A, la ARNasa L se activa, escindiendo los oligorribonucleótidos e interfiriendo en la señal FRET. [11]

In vitro, la ARNasa L puede ser inhibida por la curcumina . [12]

Significado

La ARNasa L forma parte de la defensa inmunitaria innata del cuerpo, es decir, el estado antiviral de la célula. Cuando una célula se encuentra en estado antiviral, es muy resistente a los ataques virales y también está lista para sufrir apoptosis tras una infección viral exitosa. La degradación de todo el ARN dentro de la célula (que generalmente ocurre con el cese de la actividad de traducción causada por la proteína quinasa R ) es la última defensa de la célula contra un virus antes de que intente la apoptosis.

El interferón beta (IFN-β), un interferón tipo I responsable de la actividad antiviral, es inducido por la ARNasa L y la proteína 5 asociada a la diferenciación del melanoma (MDA5) en la célula infectada. La relación entre la ARNasa L y la MDA5 en la producción de IFN se ha confirmado con pruebas de ARNi que silencian la expresión de cualquiera de las moléculas y notan una marcada disminución en la producción de IFN. [13] Se sabe que la MDA5, una helicasa de ARN , es activada por el ARNbc complejo de alto peso molecular transcrito a partir del genoma viral. [13] [14] En una célula con ARNasa L, la actividad de MDA5 puede mejorar aún más. [13] Cuando está activa, la ARNasa L escinde e identifica el ARN viral y lo alimenta a los sitios de activación de MDA5, mejorando la producción de IFN-β. Los fragmentos de ARN producidos por la ARNasa L tienen regiones de doble cadena, así como marcadores específicos, que permiten que sean identificados por la ARNasa L y MDA5. [10] Algunos estudios han sugerido que los altos niveles de ARNasa L pueden en realidad inhibir la producción de IFN-β, pero todavía existe un vínculo claro entre la actividad de la ARNasa L y la producción de IFN-β. [10]

Además, se ha demostrado que la ARNasa L está implicada en muchas enfermedades. En 2002, el locus "hereditary prostate cancer 1" (HPC1) se mapeó al gen RNASEL , lo que indica que las mutaciones en este gen causan una predisposición al cáncer de próstata. [15] [16] [17] Se han investigado las alteraciones de la vía OAS/ARNasa L en el síndrome de fatiga crónica (SFC). [18] [19]

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000066800 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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Lectura adicional

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