CYP17A1
Proteína de mamíferos hallada en el Homo sapiens

Esteroide 17-alfa-hidroxilasa/17,20 liasa
Identificadores
N.º CE1.14.14.19
N.º CAS9029-67-8
Nombres alternativosP450c17, CYP17A1, esteroide 17-alfa-hidroxilasa/17,20 liasa, CYPXVII, citocromo P450 17A1, citocromo p450 XVIIA1, citocromo P450-C17, citocromo P450, familia 17, subfamilia A, polipéptido 1, esteroide 17-alfa-monooxigenasa, citocromo P450c17, 4.1.2.30, 17-alfa-hidroxiprogesterona aldolasa, citocromo P450, subfamilia XVII (esteroide 17-alfa-hidroxilasa), esteroide 17 alfa-hidroxilasa/17,20 liasa, IPR033282
Bases de datos
IntEnzVista de IntEnz
BRENDAEntrada de BRENDA
ExpasíVista de NiceZyme
BARRILEntrada de KEGG
MetaCiclovía metabólica
PRIAMOperfil
Estructuras del PDBRCSB AP APBE APSUMA
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Compañía Médica Protegidaartículos
PubMedartículos
Instituto Nacional de BiologíaProteínas
CYP17A1
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasCYP17A1 , CPT7, CYP17, P450C17, S17AH, miembro 1 de la subfamilia A de la familia 17 del citocromo P450
Identificaciones externasOMIM : 609300; MGI : 88586; HomoloGene : 73875; Tarjetas genéticas : CYP17A1; OMA :CYP17A1 - ortólogos
Número CE1.14.14.32 1.14.14.19, 1.14.14.32
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

1586

13074

Conjunto

ENSG00000148795

ENSMUSG00000003555

Protección unificada

P05093

P27786

RefSeq (ARNm)

NM_000102

Número de modelo_007809

RefSeq (proteína)

NP_000093

NP_031835

Ubicación (UCSC)Crónica 10: 102,83 – 102,84 MbCrónicas 19: 46.66 – 46.66 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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El citocromo P450 17A1 ( esteroide 17α-monooxigenasa , 17α-hidroxilasa , 17-alfa-hidroxilasa , 17,20-liasa , 17,20-desmolasa ) es una enzima del tipo hidroxilasa que en los humanos está codificada por el gen CYP17A1 en el cromosoma 10. [5] Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos de células, incluida la zona reticular y la zona fasciculada (pero no la zona glomerulosa ) de la corteza suprarrenal , así como en los tejidos gonadales . [6] [7] Tiene actividades tanto de 17α-hidroxilasa como de 17,20-liasa, y es una enzima clave en la vía esteroidogénica que produce progestinas , mineralocorticoides , glucocorticoides , andrógenos y estrógenos . Más específicamente, la enzima actúa sobre la pregnenolona y la progesterona para agregar un grupo hidroxilo (-OH) en la posición de carbono 17 (C17) del anillo D del esteroide (actividad 17α-hidroxilasa, EC 1.14.14.19), o actúa sobre la 17α-hidroxiprogesterona y la 17α-hidroxipregnenolona para separar la cadena lateral del núcleo esteroide (actividad 17,20- liasa , EC 1.14.14.32). [7]

Estructura

Gene

El gen CYP17A1 reside en el cromosoma 10 en la banda 10q24.3 y contiene 8 exones . [5] El ADNc de este gen abarca una longitud de 1527 pb . [8] Este gen codifica un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450 . Las proteínas del citocromo P450 generalmente se consideran monooxigenasas que catalizan muchas reacciones involucradas en el metabolismo de fármacos y la síntesis de colesterol , esteroides y otros lípidos , incluida la notable escisión del enlace carbono-carbono catalizada por esta enzima.

El gen CYP17A1 también puede contener variantes asociadas con un mayor riesgo de enfermedad de la arteria coronaria . [9] [ se necesita una fuente no primaria ]

Proteína

CYP17A1 es una proteína de 57,4 kDa que pertenece a la familia del citocromo P450. [10] [11] La proteína codificada por su ADNc está compuesta por 508 residuos de aminoácidos . Como enzima, CYP17A1 posee un sitio activo que se asocia con un grupo prostético hemo para catalizar reacciones biosintéticas. [8] Con base en sus estructuras conocidas mientras está unida a dos inhibidores esteroides , abiraterona y galeterona , CYP17A1 posee el pliegue canónico del citocromo P450 presente en otras enzimas P450 complejas que participan en la esteroidogénesis o el metabolismo del colesterol , aunque orienta los ligandos esteroides hacia las hélices F y G, perpendiculares al grupo hemo, en lugar de la lámina β1. [12] [13]

Expresión

La expresión de CYP17A1 se ha encontrado en todos los tejidos esteroidogénicos tradicionales excepto la placenta , incluyendo la zona reticularis y la zona fasciculada de la corteza suprarrenal , las células de Leydig de los testículos , las células tecales de los ovarios y, más recientemente, en las células de la granulosa luteinizadas en los folículos ováricos . [14] Además del tejido esteroidogénico clásico, CYP17A1 también se ha detectado en el corazón , el riñón y el tejido adiposo . [14] En el feto , CYP17A1 se ha informado en el riñón, el timo y el bazo . [14]

Función

CYP17A1 es un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450 localizadas en el retículo endoplasmático . Las proteínas de esta familia son monooxigenasas que catalizan la síntesis de colesterol , esteroides y otros lípidos y están involucradas en el metabolismo de fármacos. [5] CYP17A1 tiene actividad de 17α-hidroxilasa ( EC 1.14.14.19) y actividad de 17,20-liasa ( EC 1.14.14.32). La actividad de 17α-hidroxilasa de CYP17A1 es necesaria para la generación de glucocorticoides como el cortisol, pero tanto la actividad de hidroxilasa como la de 17,20-liasa de CYP17A1 son necesarias para la producción de esteroides sexuales androgénicos y estrogénicos al convertir 17α-hidroxipregnenolona en deshidroepiandrosterona (DHEA) . [15] Las mutaciones en este gen están asociadas con deficiencia aislada de esteroide-17α-hidroxilasa, deficiencia de 17α-hidroxilasa/17,20-liasa, pseudohermafroditismo e hiperplasia suprarrenal . [5]

Además, la actividad de la 17,20-liasa depende de la citocromo P450 oxidorreductasa (POR), el citocromo b5 (CYB5) y la fosforilación . [16] [17] [18] El citocromo b5 actúa como un facilitador de la actividad de la 17,20-liasa de CYP17A1 y puede donar un segundo electrón a algunos P450. En los seres humanos, la producción de testosterona a través de pregnenolona a 17-OHPreg y DHEA por el CYP17A1 requiere POR. [19] [20] La proteína CYP17A1 humana es fosforilada en residuos de serina y treonina por una proteína quinasa dependiente de AMPc . La fosforilación de la proteína aumenta la actividad de la 17,20-liasa, mientras que la desfosforilación prácticamente elimina esta actividad. [18]

Importancia clínica

Las mutaciones en este gen están asociadas con formas raras de hiperplasia suprarrenal congénita , específicamente deficiencia de 17α-hidroxilasa/deficiencia de 17,20-liasa y deficiencia aislada de 17,20-liasa . [21]

En los seres humanos, el gen CYP17A1 se asocia en gran medida con los efectos endocrinos y el metabolismo de las hormonas esteroides. [22] [23] [24] Además, las mutaciones en el gen CYP17A1 se asocian con formas raras de hiperplasia suprarrenal congénita , en particular la deficiencia de 17α-hidroxilasa/deficiencia de 17,20-liasa y la deficiencia aislada de 17,20-liasa. En general, CYP17A1 es un objetivo importante para la inhibición en el tratamiento del cáncer de próstata porque produce andrógenos que son necesarios para el crecimiento de las células tumorales. [25] [26] La actividad enzimática disminuida de CYP17A1 está relacionada con la infertilidad debido al hipogonadismo hipogonadotrópico. En las mujeres, se detiene la foliculogénesis, mientras que en los hombres, se produce atrofia testicular con proliferación de células intersticiales y se detiene la espermatogénesis. Aunque generalmente es anovulatoria, hay algunos informes de casos de mujeres con deficiencia de 17α-hidroxilasa que experimentaron menarquia espontánea con menstruaciones cíclicas. [27]

Marcador clínico

Un estudio de puntuación de riesgo genético multilocus basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen CYP17A1, identificó a individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad arterial coronaria incidentes y recurrentes, así como un mayor beneficio clínico de la terapia con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitaria (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorizados adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [9]

Como objetivo farmacológico

Inhibidores del CYP17A1

Actualmente, [ ¿ cuándo? ] la FDA ha aprobado sólo un inhibidor de CYP17A1, la abiraterona, que contiene un armazón esteroide similar a los sustratos endógenos de CYP17A1. La abiraterona es estructuralmente similar a los sustratos de otras enzimas del citocromo P450 involucradas en la esteroidogénesis, y la interferencia puede suponer una desventaja en términos de efectos secundarios. Se espera que el uso de armazones no esteroides permita el diseño de compuestos que interactúen de forma más selectiva con CYP17A1. [26] Los inhibidores potentes de la enzima CYP17A1 proporcionan una defensa de última línea contra la androgénesis ectópica en el cáncer de próstata avanzado. [28]

El acetato de abiraterona , un fármaco utilizado para tratar el cáncer de próstata resistente a la castración , bloquea la biosíntesis de andrógenos al inhibir la enzima CYP17A1. El acetato de abiraterona se une al sitio activo de la enzima [29] y coordina el hierro del hemo a través de su nitrógeno piridínico, imitando al sustrato. [30]

Desde 2014, la galeterona se encuentra en ensayos clínicos de fase III para el cáncer de próstata resistente a la castración . [31]

El ketoconazol es un inhibidor más antiguo del CYP17A1 que ahora se utiliza poco. Sin embargo, el ketoconazol inhibe competitivamente el CYP17A1, por lo que su eficacia dependerá de la concentración de ketoconazol. Esto contrasta con el acetato de abiraterona , que inhibe permanentemente (en lugar de hacerlo competitivamente) el CYP17A1 una vez que se une a él.

Seviteronel (VT-464) es un nuevo inhibidor del CYP17A1 que tiene como objetivo evitar la administración concomitante de terapia con glucocorticoides. [32] En la década de 2010, se sometió a varias fases de estudios clínicos y modelos preclínicos como fármaco contra el cáncer de próstata o el cáncer de mama. [33] [34]

Esteroidogénesis

Esteroidogénesis , mostrando, en el lado izquierdo, ambas reacciones de la 17α-hidroxilasa y ambas acciones de la 17, 20 liasa.

Imágenes adicionales

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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