ISG15

ISG15
Estructuras disponibles AP Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación del PDB 1Z2M, 2HJ8, 3PHX, 3PSE, 3R66, 3RT3, 3SDL
Identificadores
Alias	ISG15 , G1P2, IFI15, IP17, UCRP, hUCRP, IMD38, modificador similar a la ubiquitina ISG15, modificador similar a la ubiquitina ISG15
Identificaciones externas	OMIM : 147571; MGI : 1855694; HomoloGene : 48326; Tarjetas genéticas : ISG15; OMA :ISG15 - ortólogos
Ubicación genética ( humana ) Cristo. Cromosoma 1 (humano) [1] Banda 1p36.33 Comenzar 1.001.138 pb [1] Fin 1.014.540 pb [1]
Ubicación del gen ( ratón ) Cristo. Cromosoma 4 (ratón) [2] Banda 4 E2|4 Comenzar 156.283.912 pb [2] Fin 156.285.253 pb [2]
Patrón de expresión del ARN Bgee Humano Ratón (ortólogo) Top expresado en decidua fibra periodontal testículo granulocito líquido amniótico grupo nuclear lateral del tálamo ganglio trigémino célula estromal del endometrio monocito amígdala Top expresado en médula ósea yeyuno granulocito placenta colon timo bazo duodeno íleon esófago Más datos de expresión de referencia BioGPS Más datos de expresión de referencia
Ontología genética Función molecular unión de proteínas etiqueta de proteína unión de integrina Componente celular citoplasma citosol nucleoplasm región extracelular Proceso biológico proceso del sistema inmunológico Regulación de la producción de interferón gamma. Regulación negativa de la ubiquitinación de proteínas. Regulación negativa de la replicación del genoma viral. respuesta de defensa al virus vía de señalización del interferón tipo I respuesta al interferón tipo I síntesis de translesión Regulación negativa de la producción de interferón tipo I. proceso viral respuesta inmune innata proceso catabólico de proteínas dependiente de modificación Regulación positiva de la mineralización ósea. Conjugación de la proteína ISG15 respuesta de defensa a la bacteria Regulación positiva de la diferenciación de eritrocitos. respuesta a la bacteria vía de señalización mediada por integrinas Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos Especies Humano Ratón Entre 9636 100038882 Conjunto ENSG00000187608 ENSMUSG00000035692 Protección unificada P05161 Q64339 RefSeq (ARNm) NM_005101 Número nuevo_015783 RefSeq (proteína) NP_005092 NP_056598 Ubicación (UCSC) Crónica 1: 1 – 1.01 Mb Crónicas 4: 156.28 – 156.29 Mb Búsqueda en PubMed [3] [4]
Wikidatos
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El gen 15 estimulado por interferón ( ISG15 ) es una proteína secretada de 17 kDa que en los seres humanos está codificada por el gen ISG15 . ^{[5] [6]} El ISG15 es inducido por el interferón tipo I (IFN) y cumple muchas funciones, actuando tanto como una citocina extracelular como un modificador de proteínas intracelulares. Las funciones precisas son diversas y varían entre especies, pero incluyen la potenciación de la producción de interferón gamma (IFN-II) en los linfocitos , la conjugación similar a la ubiquitina con proteínas recién sintetizadas y la regulación negativa de la respuesta del IFN-I. ^[7]

El gen ISG15 consta de dos exones y codifica un polipéptido de 17 kDa. El polipéptido inmaduro se escinde en su extremo carboxilo terminal , lo que genera un producto maduro de 15 kDa que termina con un motivo LRLRGG , como el que se encuentra en la ubiquitina . La estructura terciaria de ISG15 también se parece a la ubiquitina , a pesar de que solo hay una identidad de secuencia de aproximadamente el 30 % . Específicamente, esta estructura consta de dos dominios similares a la ubiquitina conectados por una "bisagra" polipeptídica. Cabe destacar que ISG15 muestra una variación de secuencia sustancial entre especies, con una homología tan baja como el 30 % entre ortólogos . ^[8]

Después de la inducción por interferón tipo I , ISG15 se puede encontrar en tres formas, cada una con funciones únicas:

La ISG15 se secreta desde la célula y se puede detectar en el sobrenadante o el plasma sanguíneo . ^{[9] [10]} La ISG15 se une al receptor de integrina LFA-1 en las células NK y T para potenciar su producción de IFN-II, ^{[11] [12]} que es esencial para la inmunidad micobacteriana .

De manera similar a la ubiquitina, ISG15 está unido covalentemente por su motivo LRLRGG C-terminal a residuos de lisina en proteínas recién sintetizadas. Este proceso, denominado ISGilación , es catalizado por una serie de enzimas conjugadoras. La enzima E1 activadora ( UBE1L ) carga ISG15 formando un intermedio tioléster de alta energía y lo transfiere a la enzima E2 UBE2E2 . UBE2E2 ha sido identificada como la principal E2 para ISGilación, aunque también funciona en la ubiquitinación. La proteína E2 posteriormente transfiere ISG15 a ligasas E3 específicas ( HERC5 ^[13] ) y sustratos intracelulares relevantes. Hasta la fecha, solo se ha identificado una proteasa desconjugante con especificidad para ISG15: USP18 (un miembro de la familia USP) escinde las fusiones de péptidos ISG15 y también elimina ISG15 (desGilación) de los conjugados nativos. ^[14] Los efectos de la ISGilación no se comprenden por completo e involucran tanto la activación como la inhibición de la inmunidad antiviral.

El ISG15 no conjugado regula negativamente la señalización de IFN-I al impedir la degradación proteasomal mediada por SKP2 de USP18 , un inhibidor directo del receptor de IFN-I . ^[15] La ausencia de ISG15 conduce a una señalización persistente de IFN-I en sistemas humanos, pero no en sistemas de ratón. ^[16]

La deficiencia de ISG15 es un trastorno genético muy raro causado por mutaciones del gen ISG15. Se hereda con un patrón autosómico recesivo y se clasifica como una inmunodeficiencia primaria o un error innato de la inmunidad. Los pacientes presentan en la infancia características infecciosas, neurológicas o dermatológicas . La calcificación de los ganglios basales se observa en todos los pacientes informados hasta la fecha y representa la enfermedad autoinflamatoria subyacente de actividad excesiva de IFN-I, conocida como interferonopatía tipo I. ^[15] Las calcificaciones de los ganglios basales pueden causar convulsiones epilépticas , pero a menudo son asintomáticas. La inflamación por IFN-I también puede manifestarse temprano en la vida como lesiones cutáneas ulcerativas en las regiones de la axila , la ingle y el cuello . ^[17] Finalmente, la deficiencia de ISG15 conduce a una susceptibilidad mendeliana a la enfermedad micobacteriana , ^[12] aunque con penetrancia incompleta . Estas infecciones se presentan como linfadenopatías fistulizantes y síntomas respiratorios después de la vacunación con BCG . En el adenocarcinoma ductal pancreático , los macrófagos asociados al tumor secretan ISG15, lo que mejora el fenotipo de las células madre cancerosas en el tumor. ^[18]

La ISG15 se identificó originalmente a fines de la década de 1970 como una proteína de 15 kDa producida en respuesta al interferón tipo I, una potente clase de citocinas antivirales. ^[19] Dado su peso molecular, originalmente se la denominó "proteína de 15 kDa", pero luego se la renombró gen-15 estimulado por interferón cuando se reconoció el casete de genes estimulados por interferón . ^{[20] [21]} En 1987 se identificó que la ISG15 reacciona de forma cruzada con anticuerpos antiubiquitina , y experimentos posteriores descubrieron la conjugación similar a la ubiquitina de la ISG15 con otras proteínas celulares, denominada "ISGilación". ^{[22] [23]} Dada su inducibilidad por IFN-I, los estudios en las décadas siguientes se centraron en la actividad antiviral de la ISG15. Estos estudios se llevaron a cabo predominantemente con sistemas in vitro y modelos de ratón, y atribuyeron varias funciones antivirales a la ISGilación. Durante este tiempo, también se descubrió que ISG15 podía detectarse fuera de las células. ^[9] y en muestras de suero humano. ^[10] Esta forma libre de ISG15 podría estimular la producción de IFN-II en los linfocitos. ^[11] Finalmente, ISG15 también podría detectarse como una molécula intracelular no conjugada con funciones independientes de la ISGilación. ^[24]

El descubrimiento de humanos deficientes en ISG15 dilucidó la importancia de estas funciones en la biología humana. Los pacientes deficientes en ISG15 fueron identificados por primera vez por su susceptibilidad a las micobacterias de la cepa BCG , debido a la función esencial del ISG15 libre para potenciar el eje IFN-gamma / Interleucina-12 ^[12] Sorprendentemente, a pesar de la naturaleza inducible por IFN de ISG15 y las funciones antivirales atribuidas previamente en ratones, los pacientes deficientes en ISG15 no mostraron susceptibilidad a las infecciones virales. ^[12] De hecho, estudios de seguimiento descubrieron firmas mejoradas de IFN tipo I, que se manifiestan como calcificaciones de los ganglios basales similares a la infección por TORCH pero sin una etiología infecciosa. ^[15] Más tarde se demostró que esta inflamación persistente de bajo nivel confiere una resistencia mejorada a una amplia gama de virus. ^[16] Este fenotipo es el resultado de una función no reconocida previamente de ISG15 para regular negativamente la señalización de IFN, que está ausente en los sistemas murinos. Sin embargo, otros mamíferos de orden superior (por ejemplo, el cerdo y el perro) han logrado esta función reguladora negativa de ISG15, aparentemente por evolución convergente. ^[25]

• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P05161 (Human Ubiquitin-like protein ISG15) en PDBe-KB .
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q64339 (Mouse Ubiquitin-like protein ISG15) en PDBe-KB .