Invadopodios
Una imagen de microscopio del invadopodio de una célula.

Los invadopodios son protuberancias ricas en actina de la membrana plasmática que están asociadas con la degradación de la matriz extracelular en la invasividad y metástasis del cáncer. [1] [2] Muy similares a los podosomas , los invadopodios se encuentran en células cancerosas invasivas y son importantes por su capacidad de invadir a través de la matriz extracelular, especialmente en la extravasación de células cancerosas . [3] Los invadopodios generalmente se visualizan por los agujeros que crean en las placas recubiertas de ECM ( fibronectina , colágeno , etc.), en combinación con inmunohistoquímica para las proteínas localizadoras de invadopodios como cortactina, actina, Tks5 [1] [2] [4] etc. Los invadopodios también se pueden utilizar como un marcador para cuantificar la invasividad de las líneas de células cancerosas in vitro utilizando un ensayo de hidrogel de ácido hialurónico . [5]

Historia y controversia

A principios de la década de 1980, los investigadores notaron protuberancias que provenían de la membrana ventral de fibroblastos de embriones de pollo cultivados que habían sido transformados por el virus del sarcoma de Rous y que estaban en los sitios de adhesión de la célula a la matriz extracelular (ECM). [1] Llamaron a estas estructuras podosomas o pies celulares, pero más tarde se notó que la degradación de la ECM estaba ocurriendo en estos sitios y se acuñó el nombre invadopodia para resaltar la naturaleza invasiva de estas protuberancias. [1] Desde entonces, los investigadores a menudo han usado los dos nombres indistintamente, pero generalmente se acepta que los podosomas son las estructuras involucradas en los procesos biológicos normales (como cuando las células inmunes deben cruzar barreras tisulares o en la remodelación ósea [6] ) y los invadopodios son las estructuras en las células cancerosas invasoras. [1] Sin embargo, sigue habiendo controversia en torno a esta nomenclatura, ya que algunos científicos sostienen que ambas son lo suficientemente diferentes como para ser consideradas estructuras distintas, mientras que otros sostienen que los invadopodios son simplemente podosomas desregulados y que las células cancerosas no "inventan" nuevos mecanismos. Debido a esta confusión y a la gran similitud entre las dos estructuras, muchos han comenzado a agruparlas bajo el término colectivo de invadosomas. [3]

Estructura y formación

Los invadopodios tienen un núcleo de actina, que está rodeado por una estructura de anillo enriquecida con proteínas de unión a actina, moléculas de adhesión, integrinas y proteínas de andamiaje. [1] [2] [3] [7] Con un ancho de 0,5 a 2,0 um y una longitud mayor de 2 um, los invadopodios son generalmente más largos que los podosomas. Con una duración de hasta varias horas, los invadopodos son bastante estables y también pueden durar mucho más que los podosomas. [1] Los invadopodios también penetran profundamente en la matriz extracelular, mientras que los podosomas generalmente se extienden hacia arriba en el citoplasma y no causan tanta degradación de la matriz extracelular. [3]

La formación de invadopodios es un proceso complejo que involucra múltiples vías de señalización y puede describirse en tres pasos: iniciación, estabilización y maduración. [7] [8] La iniciación de los invadopodios implica la formación de brotes en la membrana plasmática y es iniciada por factores de crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento transformante beta (TGFB) o el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), que actúan a través de la fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K) para activar las quinasas de la familia Src . [1] Estas quinasas tienen papeles clave en la formación de invadopodios y cuando se activan, fosforilan múltiples proteínas involucradas en la formación de invadopodios, incluyendo Tks5, sinaptjanina-2 y la quinasa de la familia Abl Arg4. La fosforilación de estas proteínas conduce al reclutamiento de la proteína del síndrome neuronal de Wiskott-Aldrich (N-Wasp) a los invadopodios, que requieren Arp2/3, para activar la polimerización de actina y, por lo tanto, la elongación de los invadopodios. [9] Un paso clave durante la formación de los invadopodios es la estabilización de los invadopodios, que implica la interacción del dominio PX de Tks5 (una proteína de andamiaje) con el fosfolípido PI(3,4)P 2 para anclar el núcleo de los invadopodios a la membrana plasmática. [7] La ​​maduración de los invadopodios requiere una polimerización sostenida de actina y hay varios reguladores de la polimerización de actina involucrados en este paso, incluyendo cofilina, fascina, Arg quinasa y mDia2. [9] Los invadopodios se consideran maduros cuando las metaloproteasas de matriz (MMP), específicamente MMP2 , 9 y 14 , son reclutadas al invadopodio para ser liberadas en la matriz extracelular. [9]

Papel en la metástasis del cáncer

La metástasis es la principal causa de mortalidad en pacientes con cáncer; depende de la capacidad de las células cancerosas para degradar la matriz extracelular circundante e invadir otros tejidos. Los mecanismos de este proceso aún no se comprenden por completo y, debido a las propiedades invasivas de los invadopodios, se han investigado en este contexto. De hecho, los invadopodios se han visto implicados en muchos cánceres y células cancerosas. El aumento de la invasividad de las células cancerosas se correlaciona con la presencia de invadopodios, y se ha observado que las células cancerosas los proyectan al endotelio de los vasos sanguíneos durante la extravasación , un paso importante en la metástasis. [10] También se ha demostrado que los invadopodios se correlacionan con un peor pronóstico en pacientes con cáncer de mama. [11]

La Tks5, una proteína específica de los invadopodios, se ha visto implicada en la invasividad del cáncer. Se han detectado mayores niveles de tks5 en el cáncer de próstata y la sobreexpresión de Tks5 fue suficiente para inducir la formación de invadopodios y la degradación de la matriz extracelular de una manera dependiente de Src. [12] Se ha demostrado que el aumento de la expresión de Tks5 se correlaciona con un mal pronóstico del paciente en los gliomas . [13] En un modelo murino de adenocarcinoma de pulmón, se demostró que los tumores invasivos tenían una mayor expresión de una isoforma larga de tks5, mientras que los tumores no metastásicos tenían una isoforma corta. También se demostró que la sobreexpresión de la isoforma larga de tks5 era suficiente para hacer que los tumores no metastásicos se volvieran invasivos. [14]

Relevancia terapéutica

Debido a la naturaleza invasiva de los invadopodios en las células cancerosas, la investigación se ha centrado en apuntar a los invadopodios como un objetivo terapéutico potencial para inhibir la metástasis. La inhibición de la formación de invadopodios al apuntar a la quinasa Src con Saracatinib en un sistema modelo de pollo mostró una menor incidencia de invadopodios y una menor extravasación del cáncer. En ratones, la inhibición directa de la formación de invadopodios, a través de RNAi contra tks4 o tks5, redujo significativamente la extravasación del cáncer. [10] La detección de activadores e inhibidores de fármacos de los invadopodios reveló que Cdc5 puede ser un objetivo para inhibir la formación de invadopodios y también que, paradójicamente, paclitaxel , un fármaco comúnmente utilizado para tratar el cáncer, induce la formación de invadopodios. [15] Estos resultados muestran el potencial de los invadopodios como objetivo terapéutico, y la investigación en este campo continúa.

Véase también

Referencias

  1. ^ abcdefgh Murphy DA, Courtneidge SA (junio de 2011). "Los 'pros y contras' de los podosomas y los invadopodios: características, formación y función". Nature Reviews Molecular Cell Biology . 12 (7): 413–26. doi :10.1038/nrm3141. PMC  3423958 . PMID  21697900.
  2. ^ abc Eddy RJ, Weidmann MD, Sharma VP, Condeelis JS (agosto de 2017). "Invadopodios de células tumorales: protrusiones invasivas que orquestan la metástasis". Tendencias en biología celular . 27 (8): 595–607. doi :10.1016/j.tcb.2017.03.003. PMC 5524604 . PMID  28412099. 
  3. ^ abcd Seano G, Primo L (2015). "Podosomas e invadopodios: herramientas para romper la membrana basal vascular". Ciclo celular . 14 (9): 1370–4. doi :10.1080/15384101.2015.1026523. PMC 4614630 . PMID  25789660. 
  4. ^ Stylli SS, Stacey TT, Verhagen AM, Xu SS, Pass I, Courtneidge SA, Lock P (agosto de 2009). "Las proteínas adaptadoras Nck vinculan a Tks5 con la regulación de la actina de los invadopodios y la degradación de la matriz extracelular". Journal of Cell Science . 122 (Pt 15): 2727–40. doi :10.1242/jcs.046680. PMC 2909319 . PMID  19596797. 
  5. ^ Gurski LA, Xu X, Labrada LN, Nguyen NT, Xiao L, van Golen KL, Jia X, Farach-Carson MC (2009). "Las proteínas que interactúan con hialuronano (HA) RHAMM y la hialuronidasa afectan el comportamiento de las células de cáncer de próstata y la formación de invadopodios en hidrogeles tridimensionales basados ​​en HA". PLOS ONE . ​​7 (11): e50075. doi : 10.1371/journal.pone.0050075 . PMC 3500332 . PMID  23166824. 
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  8. ^ Oser M, Yamaguchi H, Mader CC, Bravo-Cordero JJ, Arias M, Chen X, et al. (agosto de 2009). "Cortactin regula las actividades de cofilina y N-WASp para controlar las etapas de ensamblaje y maduración del invadopodio". The Journal of Cell Biology . 186 (4): 571–87. doi :10.1083/jcb.200812176. PMC 2733743 . PMID  19704022. 
  9. ^ abc Jacob A, Prekeris R (febrero de 2015). "La regulación de la orientación de las MMP a los invadopodios durante la metástasis del cáncer". Frontiers in Cell and Developmental Biology . 3 : 4. doi : 10.3389/fcell.2015.00004 . PMC 4313772 . PMID  25699257. 
  10. ^ ab Leong HS, Robertson AE, Stoletov K, Leith SJ, Chin CA, Chien AE, et al. (septiembre de 2014). "Los invadopodios son necesarios para la extravasación de células cancerosas y son un objetivo terapéutico para la metástasis". Cell Reports . 8 (5): 1558–70. doi : 10.1016/j.celrep.2014.07.050 . PMID  25176655.
  11. ^ Blouw B, Patel M, Iizuka S, Abdullah C, You WK, Huang X, et al. (2015). "La proteína de andamiaje de invadopodios Tks5 es necesaria para el crecimiento de células de cáncer de mama humano in vitro e in vivo". PLOS ONE . ​​10 (3): e0121003. doi : 10.1371/journal.pone.0121003 . PMC 4380437 . PMID  25826475. 
  12. ^ Burger KL, Learman BS, Boucherle AK, Sirintrapun SJ, Isom S, Díaz B, et al. (febrero de 2014). "La fosforilación de Tks5 dependiente de Src regula la invasión asociada a invadopodios en células de cáncer de próstata". The Prostate . 74 (2): 134–48. doi :10.1002/pros.22735. PMC 4083496 . PMID  24174371. 
  13. ^ Stylli SS, I ST, Kaye AH, Lock P (marzo de 2012). "Importancia pronóstica de la expresión de Tks5 en gliomas". Journal of Clinical Neuroscience . 19 (3): 436–42. doi :10.1016/j.jocn.2011.11.013. PMID  22249020. S2CID  37199747.
  14. ^ Li CM, Chen G, Dayton TL, Kim-Kiselak C, Hoersch S, Whittaker CA, et al. (julio de 2013). "La expresión diferencial de la isoforma Tks5 contribuye a la invasión metastásica del adenocarcinoma de pulmón" (PDF) . Genes & Development . 27 (14): 1557–67. doi :10.1101/gad.222745.113. PMC 3731545. PMID 23873940  . 
  15. ^ Courtneidge SA (febrero de 2012). "Migración celular e invasión en enfermedades humanas: las proteínas adaptadoras Tks". Biochemical Society Transactions . 40 (1): 129–32. doi :10.1042/BST20110685. PMC 3425387 . PMID  22260678. 
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