Interactoma
Conjunto completo de interacciones moleculares en una célula biológica

En biología molecular , un interactoma es el conjunto de interacciones moleculares que se dan en una célula en particular . El término se refiere específicamente a interacciones físicas entre moléculas (como las que se dan entre proteínas, también conocidas como interacciones proteína-proteína , PPI; o entre moléculas pequeñas y proteínas [1] ), pero también puede describir conjuntos de interacciones indirectas entre genes ( interacciones genéticas ).

Parte del interactoma DISC1 con genes representados por texto en recuadros e interacciones señaladas por líneas entre los genes. De Hennah y Porteous, 2009. [2]

La palabra "interactoma" fue acuñada originalmente en 1999 por un grupo de científicos franceses encabezados por Bernard Jacq. [3] Matemáticamente, los interactomas generalmente se muestran como gráficos . Aunque los interactomas pueden describirse como redes biológicas , no deben confundirse con otras redes como las redes neuronales o las redes alimentarias .

Redes de interacción molecular

Las interacciones moleculares pueden ocurrir entre moléculas que pertenecen a diferentes familias bioquímicas (proteínas, ácidos nucleicos, lípidos, carbohidratos, etc.) y también dentro de una familia dada. Siempre que dichas moléculas están conectadas por interacciones físicas, forman redes de interacción molecular que generalmente se clasifican por la naturaleza de los compuestos involucrados. Más comúnmente, interactoma se refiere a la red de interacción proteína-proteína (PPI) (PIN) o subconjuntos de la misma. Por ejemplo, el interactoma de la proteína Sirt-1 y el interactoma de segundo orden de la familia Sirt [4] [5] es la red que involucra a Sirt-1 y sus proteínas que interactúan directamente, mientras que el interactoma de segundo orden ilustra interacciones hasta el segundo orden de vecinos (vecinos de vecinos). Otro tipo de interactoma ampliamente estudiado es el interactoma proteína-ADN, también llamado red reguladora de genes , una red formada por factores de transcripción, proteínas reguladoras de la cromatina y sus genes diana. Incluso las redes metabólicas pueden considerarse como redes de interacción molecular: los metabolitos, es decir, los compuestos químicos de una célula, se convierten entre sí mediante enzimas , que tienen que unirse físicamente a sus sustratos.

De hecho, todos los tipos de interactomas están interconectados. Por ejemplo, los interactomas de proteínas contienen muchas enzimas que, a su vez, forman redes bioquímicas. De manera similar, las redes de regulación de genes se superponen sustancialmente con las redes de interacción de proteínas y las redes de señalización.

Tamaño

Estimaciones del interactoma de proteínas de levadura. Tomado de Uetz P. y Grigoriev A, 2005. [6]

Se ha sugerido que el tamaño del interactoma de un organismo se correlaciona mejor que el tamaño del genoma con la complejidad biológica del organismo. [7] Aunque ahora hay mapas de interacción proteína-proteína que contienen varios miles de interacciones binarias disponibles para varias especies, ninguno de ellos está completo actualmente y el tamaño de los interactomas todavía es un tema de debate.

Levadura

Se ha estimado que el interactoma de la levadura, es decir, todas las interacciones proteína-proteína entre las proteínas de Saccharomyces cerevisiae , contiene entre 10.000 y 30.000 interacciones. Una estimación razonable puede ser del orden de 20.000 interacciones. Las estimaciones más grandes a menudo incluyen interacciones indirectas o predichas, a menudo a partir de estudios de purificación por afinidad / espectrometría de masas (AP/MS). [6]

Redes de interacción genética

Los genes interactúan en el sentido de que afectan la función de los demás. Por ejemplo, una mutación puede ser inofensiva, pero cuando se combina con otra mutación, la combinación puede resultar letal. Se dice que estos genes "interactúan genéticamente". Los genes que están conectados de esa manera forman redes de interacción genética . Algunos de los objetivos de estas redes son: desarrollar un mapa funcional de los procesos de una célula, la identificación de dianas farmacológicas mediante quimioproteómica y predecir la función de genes no caracterizados.

En 2010, el interactoma genético más "completo" producido hasta la fecha se compiló a partir de aproximadamente 5,4 millones de comparaciones de dos genes para describir "los perfiles de interacción para ~75% de todos los genes en la levadura en ciernes ", con ~170.000 interacciones genéticas. Los genes se agruparon en función de funciones similares para construir un mapa funcional de los procesos de la célula. Usando este método, el estudio pudo predecir funciones genéticas conocidas mejor que cualquier otro conjunto de datos a escala del genoma, así como agregar información funcional para genes que no se habían descrito previamente. A partir de este modelo, las interacciones genéticas se pueden observar en múltiples escalas, lo que ayudará en el estudio de conceptos como la conservación genética. Algunas de las observaciones realizadas a partir de este estudio son que hubo el doble de interacciones negativas que positivas , las interacciones negativas fueron más informativas que las interacciones positivas y los genes con más conexiones tenían más probabilidades de resultar letales cuando se interrumpían. [8]

Interactómica

La interactómica es una disciplina en la intersección de la bioinformática y la biología que se ocupa del estudio de las interacciones y las consecuencias de esas interacciones entre proteínas y otras moléculas dentro de una célula . [9] Por lo tanto, la interactómica tiene como objetivo comparar dichas redes de interacciones (es decir, interactomas) entre y dentro de las especies para encontrar cómo se conservan o varían los rasgos de dichas redes.

La interactómica es un ejemplo de biología de sistemas "de arriba hacia abajo" , que adopta una visión general de un biosistema u organismo. Se recopilan grandes conjuntos de datos proteómicos y de todo el genoma y se infieren correlaciones entre diferentes moléculas. A partir de los datos se formulan nuevas hipótesis sobre las retroalimentaciones entre estas moléculas. Estas hipótesis pueden luego probarse mediante nuevos experimentos. [10]

Métodos experimentales para mapear interactomas

El estudio de los interactomas se denomina interactómica. La unidad básica de una red proteica es la interacción proteína-proteína (PPI). Si bien existen numerosos métodos para estudiar las PPI, hay relativamente pocos que se hayan utilizado a gran escala para mapear interactomas completos.

El sistema de dos híbridos de levadura (Y2H) es adecuado para explorar las interacciones binarias entre dos proteínas a la vez. La purificación por afinidad y la posterior espectrometría de masas son adecuadas para identificar un complejo proteico. Ambos métodos se pueden utilizar de forma de alto rendimiento (HTP). Los análisis de dos híbridos de levadura permiten interacciones positivas falsas entre proteínas que nunca se expresan en el mismo tiempo y lugar; la espectrometría de masas de captura por afinidad no tiene este inconveniente y es el estándar de oro actual. Los datos de dos híbridos de levadura indican mejor las tendencias no específicas hacia interacciones pegajosas, mientras que la espectrometría de masas de captura por afinidad indica mejor las interacciones proteína-proteína funcionales in vivo. [11] [12]

Métodos computacionales para estudiar interactomas

Una vez creado un interactoma, existen numerosas formas de analizar sus propiedades. Sin embargo, estos análisis tienen dos objetivos importantes. En primer lugar, los científicos intentan dilucidar las propiedades sistémicas de los interactomas, por ejemplo, la topología de sus interacciones. En segundo lugar, los estudios pueden centrarse en proteínas individuales y su papel en la red. Estos análisis se llevan a cabo principalmente mediante métodos bioinformáticos e incluyen, entre muchos otros, los siguientes:

Validación

En primer lugar, se debe evaluar la cobertura y la calidad de un interactoma. Los interactomas nunca están completos, dadas las limitaciones de los métodos experimentales. Por ejemplo, se ha estimado que las pruebas Y2H típicas detectan solo el 25% aproximadamente de todas las interacciones en un interactoma. [13] La cobertura de un interactoma se puede evaluar comparándolo con puntos de referencia de interacciones bien conocidas que se han encontrado y validado mediante ensayos independientes. [14] Otros métodos filtran los falsos positivos calculando la similitud de las anotaciones conocidas de las proteínas involucradas o definen una probabilidad de interacción utilizando la localización subcelular de estas proteínas. [15]

Predicción de los IPP

IBP para esquizofrenia. [16]

Utilizando datos experimentales como punto de partida, la transferencia de homología es una forma de predecir interactomas. Aquí, los PPI de un organismo se utilizan para predecir interacciones entre proteínas homólogas en otro organismo (" interólogos "). Sin embargo, este enfoque tiene ciertas limitaciones, principalmente porque los datos de origen pueden no ser confiables (por ejemplo, contener falsos positivos y falsos negativos). [17] Además, las proteínas y sus interacciones cambian durante la evolución y, por lo tanto, pueden haberse perdido o ganado. Sin embargo, se han predicho numerosos interactomas, por ejemplo, el de Bacillus licheniformis . [18]

Algunos algoritmos utilizan evidencia experimental sobre complejos estructurales, los detalles atómicos de las interfaces de unión y producen modelos atómicos detallados de complejos proteína-proteína [19] [20] así como otras interacciones proteína-molécula. [21] [22] Otros algoritmos utilizan solo información de secuencia, creando así redes completas imparciales de interacción con muchos errores. [23]

Algunos métodos utilizan el aprendizaje automático para distinguir cómo los pares de proteínas que interactúan difieren de los pares de proteínas que no interactúan en términos de características por pares, como la colocalización celular, la coexpresión genética, qué tan cerca están ubicados en un ADN los genes que codifican las dos proteínas, etc. [16] [24] Se ha descubierto que Random Forest es el método de aprendizaje automático más eficaz para la predicción de la interacción de proteínas. [25] Dichos métodos se han aplicado para descubrir interacciones de proteínas en el interactoma humano, específicamente el interactoma de las proteínas de membrana [24] y el interactoma de las proteínas asociadas a la esquizofrenia. [16]

Minería de texto de PPI

Se han hecho algunos esfuerzos para extraer sistemáticamente redes de interacción directamente de la literatura científica. Estos enfoques varían en términos de complejidad desde simples estadísticas de coocurrencia de entidades que se mencionan juntas en el mismo contexto (por ejemplo, una oración) hasta sofisticados métodos de procesamiento del lenguaje natural y aprendizaje automático para detectar relaciones de interacción. [26]

Predicción de la función de las proteínas

Las redes de interacción de proteínas se han utilizado para predecir la función de proteínas de funciones desconocidas. [27] [28] Esto se basa generalmente en la suposición de que las proteínas no caracterizadas tienen funciones similares a las proteínas con las que interactúan ( culpabilidad por asociación ). Por ejemplo, se descubrió que YbeB, una proteína de función desconocida, interactuaba con proteínas ribosómicas y más tarde se demostró que estaba involucrada en la traducción bacteriana y eucariota (pero no arqueal) . [29] Aunque tales predicciones pueden basarse en interacciones individuales, generalmente se encuentran varias interacciones. Por lo tanto, toda la red de interacciones se puede utilizar para predecir las funciones de las proteínas, dado que ciertas funciones suelen enriquecerse entre los interactores. [27] El término hipotoma se ha utilizado para denotar un interactoma en el que al menos uno de los genes o proteínas es una proteína hipotética . [30]

Perturbaciones y enfermedades

La topología de un interactoma permite predecir con certeza cómo reaccionará una red a la perturbación (por ejemplo, la eliminación) de nodos (proteínas) o bordes (interacciones). [31] Dichas perturbaciones pueden ser causadas por mutaciones de genes y, por lo tanto, de sus proteínas, y una reacción de red puede manifestarse como una enfermedad . [32] Un análisis de red puede identificar dianas farmacológicas y biomarcadores de enfermedades. [33]

Estructura y topología de la red

Las redes de interacción se pueden analizar utilizando las herramientas de la teoría de grafos . Las propiedades de la red incluyen la distribución de grados , los coeficientes de agrupamiento , la centralidad de intermediación y muchas otras. La distribución de propiedades entre las proteínas de un interactoma ha revelado que las redes de interactomas a menudo tienen una topología libre de escala [34] donde los módulos funcionales dentro de una red indican subredes especializadas. [35] Dichos módulos pueden ser funcionales, como en una vía de señalización , o estructurales, como en un complejo proteico. De hecho, es una tarea formidable identificar complejos proteicos en un interactoma, dado que una red por sí sola no revela directamente la presencia de un complejo estable.

Interactomas estudiados

Interactomas virales

Los interactomas de proteínas virales consisten en interacciones entre proteínas virales o fágicas. Fueron uno de los primeros proyectos de interactomas, ya que sus genomas son pequeños y todas las proteínas se pueden analizar con recursos limitados. Los interactomas virales están conectados a sus interactomas del huésped, formando redes de interacción virus-huésped. [36] Algunos interactomas de virus publicados incluyen

Bacteriófago

Los interactomas lambda y VZV no sólo son relevantes para la biología de estos virus sino también por razones técnicas: fueron los primeros interactomas que se mapearon con múltiples vectores Y2H , lo que demuestra una estrategia mejorada para investigar los interactomas de manera más completa de lo que los intentos anteriores habían demostrado.

Virus humanos (mamíferos)

Interactomas bacterianos

Relativamente pocas bacterias han sido estudiadas exhaustivamente por sus interacciones proteína-proteína. Sin embargo, ninguno de estos interactomas es completo en el sentido de que capte todas las interacciones. De hecho, se ha estimado que ninguno de ellos cubre más del 20% o 30% de todas las interacciones, principalmente porque la mayoría de estos estudios solo han empleado un único método, y todos los cuales descubren solo un subconjunto de interacciones. [13] Entre los interactomas bacterianos publicados (incluidos los parciales) se encuentran

Especiesproteínas totalesinteraccionestiporeferencia
Helicobacter pylori1,553~3.004Año 2H[47] [48]
Campylobacter jejuni1.62311.687Año 2H[49]
Treponema pallidum1.0403.649Año 2H[50]
Escherichia coli4.288(5,993)Avanzada/Maestría[51]
Escherichia coli4.2882.234Año 2H[52]
Mesorhizobium loti6.7523.121Año 2H[53]
Micobacteria tuberculosis3.959>8000B2H[54]
Micoplasma genitalium482Avanzada/Maestría[55]
especie Synechocystis PCC68033.2643.236Año 2H[56]
Staphylococcus aureus (SARM)2.65613.219Avanzada/Maestría[57]

Los interactomas de E. coli y Mycoplasma se han analizado mediante purificación por afinidad de complejos proteicos a gran escala y espectrometría de masas (AP/MS), por lo que no es fácil inferir interacciones directas. Los otros han utilizado pruebas exhaustivas de doble híbrido de levadura (Y2H). El interactoma de Mycobacterium tuberculosis se ha analizado mediante una prueba de doble híbrido bacteriano (B2H).

Téngase en cuenta que se han predicho numerosos interactomas adicionales utilizando métodos computacionales (véase la sección anterior).

Interactomas eucariotas

Se han realizado varios esfuerzos para mapear interactomas eucariotas a través de métodos HTP. Si bien no se han caracterizado completamente los interactomas biológicos, se han examinado más del 90% de las proteínas en Saccharomyces cerevisiae y se han caracterizado sus interacciones, lo que lo convierte en el interactoma mejor caracterizado. [27] [58] [59] Las especies cuyos interactomas se han estudiado con cierto detalle incluyen

Recientemente, los interactomas patógeno-huésped del virus de la hepatitis C/humano (2008), [62] virus de Epstein Barr/humano (2008), virus de la influenza/humano (2009) se delinearon a través de HTP para identificar componentes moleculares esenciales para los patógenos y para el sistema inmunológico de sus huéspedes. [63]

Interactomas previstos

Como se ha descrito anteriormente, se pueden predecir los PPI y, por tanto, los interactomas completos. Si bien la fiabilidad de estas predicciones es discutible, proporcionan hipótesis que se pueden poner a prueba experimentalmente. Se han predicho interactomas para varias especies, por ejemplo

Representación del interactoma SARS-CoV-2/humano previsto [72]

Propiedades de red

Las redes de interacción de proteínas pueden analizarse con la misma herramienta que otras redes. De hecho, comparten muchas propiedades con las redes biológicas o sociales . Algunas de las principales características son las siguientes.

El interactoma proteico del Treponema pallidum . [50]

Distribución de grados

La distribución de grados describe la cantidad de proteínas que tienen una cierta cantidad de conexiones. La mayoría de las redes de interacción de proteínas muestran una distribución de grados sin escala ( ley de potencia ) donde la distribución de conectividad P(k) ~ k −γ, siendo k el grado. Esta relación también se puede ver como una línea recta en un gráfico logarítmico , ya que la ecuación anterior es igual a log(P(k)) ~ —y•log(k). Una característica de tales distribuciones es que hay muchas proteínas con pocas interacciones y pocas proteínas que tienen muchas interacciones, estas últimas se denominan "centros".

Centros

Los nodos altamente conectados (proteínas) se denominan hubs. Han et al. [73] han acuñado el término " party hub " para los hubs cuya expresión está correlacionada con sus socios de interacción. Los party hubs también conectan proteínas dentro de módulos funcionales como complejos proteicos. En contraste, los " date hubs " no exhiben tal correlación y parecen conectar diferentes módulos funcionales. Los party hubs se encuentran predominantemente en conjuntos de datos AP/MS, mientras que los date hubs se encuentran predominantemente en mapas de redes de interactomas binarios. [74] Nótese que la validez de la distinción date hub/party hub fue cuestionada. [75] [76] Los party hubs generalmente consisten en proteínas de interfaz múltiple mientras que los date hubs son más frecuentemente proteínas de interfaz de interacción única. [77] En consonancia con un papel de los date-hubs en la conexión de diferentes procesos, en la levadura el número de interacciones binarias de una proteína dada está correlacionado con el número de fenotipos observados para el gen mutante correspondiente en diferentes condiciones fisiológicas. [74]

Módulos

Los nodos involucrados en el mismo proceso bioquímico están altamente interconectados. [33]

Evolución

La evolución de la complejidad del interactoma se describe en un estudio publicado en Nature . [78] En este estudio se observa primero que los límites entre procariotas , eucariotas unicelulares y eucariotas multicelulares están acompañados por reducciones de órdenes de magnitud en el tamaño efectivo de la población, con amplificaciones concurrentes de los efectos de la deriva genética aleatoria . La disminución resultante en la eficiencia de la selección parece ser suficiente para influir en una amplia gama de atributos a nivel genómico de una manera no adaptativa. El estudio de Nature muestra que la variación en el poder de la deriva genética aleatoria también es capaz de influir en la diversidad filogenética a nivel subcelular y celular. Por lo tanto, el tamaño de la población tendría que considerarse como un determinante potencial de las vías mecanicistas subyacentes a la evolución fenotípica a largo plazo. En el estudio se muestra además que existe una relación inversa filogenéticamente amplia entre el poder de la deriva y la integridad estructural de las subunidades proteicas. Así, la acumulación de mutaciones levemente perjudiciales en poblaciones de pequeño tamaño induce una selección secundaria de interacciones proteína-proteína que estabilizan funciones genéticas clave, mitigando la degradación estructural promovida por una selección ineficiente. De este modo, las arquitecturas e interacciones proteicas complejas esenciales para la génesis de la diversidad fenotípica pueden surgir inicialmente mediante mecanismos no adaptativos.

Críticas, desafíos y respuestas

Kiemer y Cesareni [9] plantean las siguientes preocupaciones con respecto al estado (circa 2007) del campo, especialmente con respecto a la interactómica comparativa: los procedimientos experimentales asociados con el campo son propensos a errores, lo que conduce a "resultados ruidosos". Esto lleva a que el 30% de todas las interacciones informadas sean artefactos. De hecho, dos grupos que utilizaron las mismas técnicas en el mismo organismo encontraron menos del 30% de interacciones en común. Sin embargo, algunos autores han argumentado que dicha falta de reproducibilidad resulta de la extraordinaria sensibilidad de varios métodos a pequeñas variaciones experimentales. Por ejemplo, condiciones idénticas en ensayos Y2H dan como resultado interacciones muy diferentes cuando se utilizan diferentes vectores Y2H. [13]

Las técnicas pueden tener sesgos, es decir, la técnica determina qué interacciones se encuentran. De hecho, cualquier método tiene sesgos incorporados, especialmente los métodos de proteínas. Debido a que cada proteína es diferente, ningún método puede capturar las propiedades de cada proteína. Por ejemplo, la mayoría de los métodos analíticos que funcionan bien con proteínas solubles funcionan mal con proteínas de membrana. Esto también es cierto para las tecnologías Y2H y AP/MS.

Los interactomas no están ni cerca de completarse, con la posible excepción de S. cerevisiae. Esto no es realmente una crítica, ya que cualquier área científica está "incompleta" inicialmente hasta que se hayan mejorado las metodologías. La interactómica en 2015 se encuentra en el mismo punto en que se encontraba la secuenciación del genoma a fines de la década de 1990, dado que solo hay disponibles unos pocos conjuntos de datos de interactomas (ver la tabla anterior).

Si bien los genomas son estables, los interactomas pueden variar entre tejidos, tipos de células y etapas de desarrollo. Nuevamente, esto no es una crítica, sino más bien una descripción de los desafíos en este campo.

Es difícil encontrar proteínas relacionadas evolutivamente en especies distantes. Si bien las secuencias de ADN homólogas se pueden encontrar con relativa facilidad, es mucho más difícil predecir interacciones homólogas ("interólogos") porque los homólogos de dos proteínas que interactúan no necesitan hacerlo. Por ejemplo, incluso dentro de un proteoma, dos proteínas pueden interactuar, pero sus parálogos no.

Cada interactoma proteína-proteína puede representar sólo una muestra parcial de interacciones potenciales, incluso cuando se publica una versión supuestamente definitiva en una revista científica. Es posible que otros factores tengan un papel en las interacciones proteicas que aún no se han incorporado a los interactomas. La fuerza de unión de los diversos interactores proteicos, los factores microambientales, la sensibilidad a diversos procedimientos y el estado fisiológico de la célula influyen en las interacciones proteína-proteína, pero por lo general no se tienen en cuenta en los estudios de interactomas. [79]

Véase también

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  79. ^ Welch, G. Rickey (enero de 2009). "El interactoma 'difuso'". Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 34 (1): 1–2. doi :10.1016/j.tibs.2008.10.007. PMID  19028099.

Lectura adicional

  • Park J, Lappe M, Teichmann SA (marzo de 2001). "Mapeo de interacciones de familias de proteínas: repertorios de interacciones intramoleculares e intermoleculares de familias de proteínas en el PDB y la levadura". J Mol Biol . 307 (3): 929–38. doi :10.1006/jmbi.2001.4526. PMID  11273711.

Servidores web de Interactome

  • Protinfo PPC predice la estructura atómica tridimensional de los complejos proteicos. Kittichotirat W, Guerquin M, Bumgarner R, Samudrala R (2009). "Protinfo PPC: un servidor web para la predicción a nivel atómico de complejos proteicos". Nucleic Acids Research . 37 (número de servidor web): W519–W525. doi :10.1093/nar/gkp306. PMC 2703994 . PMID  19420059. 
  • IBIS (servidor) informa, predice e integra múltiples tipos de interacciones conservadas para proteínas.

Herramientas de visualización de Interactome

  • GPS-Prot Archivado el 12 de abril de 2023 en Wayback Machine Visualización de datos basada en la web para interacciones de proteínas
  • PINV - Visualizador de redes de interacción de proteínas Archivado el 3 de diciembre de 2022 en Wayback Machine

Bases de datos de interactome

  • Base de datos BioGRID
  • Mentha: el navegador del interactoma Calderone; et al. (2013). "Mentha: un recurso para explorar redes integradas de interacción de proteínas". Nature Methods . 10 (8): 690–691. doi :10.1038/nmeth.2561. PMID  23900247. S2CID  9733108.
  • IntAct: La base de datos de interacción molecular
  • Interactome.org Archivado el 20 de agosto de 2008 en Wayback Machine — un sitio web dedicado al interactome.
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