Inhibidor de la proteasa (farmacología)
Clase de medicamentos antivirales utilizados para tratar el VIH/SIDA y la hepatitis C

Los inhibidores de la proteasa ( IP ) son medicamentos que actúan interfiriendo con las enzimas que escinden las proteínas . Algunos de los más conocidos son los medicamentos antivirales ampliamente utilizados para tratar el VIH/SIDA , la hepatitis C y la COVID-19 . Estos inhibidores de la proteasa impiden la replicación viral al unirse selectivamente a las proteasas virales (por ejemplo, la proteasa del VIH-1 ) y bloquear la escisión proteolítica de los precursores proteicos que son necesarios para la producción de partículas virales infecciosas .

Los inhibidores de proteasa que se han desarrollado y se utilizan actualmente en la práctica clínica incluyen:

Dada la especificidad del objetivo de estos fármacos, existe el riesgo, al igual que ocurre con los antibióticos , de que se desarrollen virus mutados resistentes a los fármacos. Para reducir este riesgo, es habitual utilizar varios fármacos diferentes juntos, cada uno de ellos dirigido a objetivos diferentes.

Además de las proteasas no humanas mencionadas anteriormente, se pueden utilizar inhibidores de las proteasas humanas para tratar el cáncer. Véanse los artículos sobre el inhibidor de la metaloproteinasa de matriz (–mastat) y el inhibidor del proteasoma (–zomib). [1]

Inhibidores de la proteasa antirretroviral

Los inhibidores de la proteasa antirretroviral actúan uniéndose al sitio catalítico de la proteasa del VIH, impidiendo la escisión de las proteínas precursoras de la poliproteína viral en proteínas virales funcionales necesarias para la replicación viral. [4] La mayoría de los inhibidores de la proteasa antirretroviral son moléculas similares a péptidos que se asemejan al sustrato de la proteasa viral. [4]

Los inhibidores de la proteasa fueron la segunda clase de fármacos antirretrovirales desarrollados. Los primeros miembros de esta clase, saquinavir , ritonavir e indinavir , fueron aprobados a fines de 1995-1996. En el lapso de dos años, las muertes anuales por SIDA en los Estados Unidos se redujeron de más de 50.000 a aproximadamente 18.000 [5]. Antes de esto, la tasa de mortalidad anual había aumentado aproximadamente un 20% cada año.

El número de personas en los EE. UU. que mueren de VIH disminuyó en un 60% en los dos años posteriores a la introducción de los primeros inhibidores de la proteasa del VIH.
El número de personas en los EE. UU. que mueren de VIH disminuyó en un 60% en los dos años posteriores a la introducción de los primeros inhibidores de la proteasa del VIH.
NombreNombre comercialCompañíaPatentarFecha de aprobación de la FDANotas
SaquinavirInvirase, FortovaseHoffmann–La RochePatente estadounidense 5.196.4386 de diciembre de 1995El primer inhibidor de proteasa aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA).
RitonavirNorvirAbbViePatente estadounidense 5.541.2061 de marzo de 1996AbbVie formaba parte de Abbott Laboratories cuando se le concedió la patente. Además de ser un inhibidor de la proteasa por sí mismo, el ritonavir inhibe la degradación de otros inhibidores de la proteasa. Esta propiedad lo hace muy útil en combinaciones de fármacos. [6]
IndinavirCrixivánCompañía Merck & Co.Patente estadounidense 5.413.99913 de marzo de 1996—
NelfinavirViraceptHoffmann–La RochePatente estadounidense 5.484.92614 de marzo de 1997—
AmprenavirAgeneraseGlaxoSmithKlinePatente estadounidense 5.585.39715 de abril de 1999El decimosexto antirretroviral aprobado por la FDA. Fue el primer inhibidor de la proteasa aprobado para su administración dos veces al día en lugar de tener que tomarse cada ocho horas. La conveniencia de la dosificación tuvo un precio, ya que la dosis requerida es de 1.200 mg, distribuidos en 8 cápsulas de gel muy grandes. El fabricante interrumpió su producción el 31 de diciembre de 2004, ya que fue reemplazado por fosamprenavir.
LopinavirKaletraAbbViePatente estadounidense 5.914.33215 de septiembre de 2000Se comercializa únicamente como combinación de dosis fija con ritonavir (véase lopinavir/ritonavir ). AbbVie formaba parte de Abbott Laboratories cuando se concedió la patente.
AtazanavirReyatazBristol-Myers SquibbPatente estadounidense 5.849.91120 de junio de 2003El atazanavir fue el primer inhibidor de la proteasa aprobado para una dosis diaria. Parece tener menos probabilidades de causar lipodistrofia y colesterol elevado como efectos secundarios. Además, es posible que no presente resistencia cruzada con otros inhibidores de la proteasa.
FosamprenavirLexiva, TelzirGlaxoSmithKline—20 de octubre de 2003Un profármaco del amprenavir. El cuerpo humano metaboliza el fosamprenavir para formar amprenavir, que es el ingrediente activo. Esa metabolización aumenta el tiempo durante el cual el amprenavir está disponible, lo que hace que el fosamprenavir sea una versión de liberación lenta del amprenavir y, por lo tanto, reduce la cantidad de píldoras necesarias en comparación con el amprenavir estándar.
TipranavirAptivusBoehringer Ingelheim—22 de junio de 2005También conocido como tipranavir disódico.
DarunavirPrezistaTerapéutica JanssenPatente estadounidense 6.248.77523 de junio de 2006A partir de 2016, darunavir es una opción de tratamiento recomendada por OARAC para adultos y adolescentes que no han recibido tratamiento y para adultos que ya lo han recibido. [7] Varios ensayos de fase III en curso están mostrando una alta eficiencia de la combinación darunavir/ritonavir, siendo superior a la combinación lopinavir/ritonavir como terapia de primera línea. [8] Darunavir es el primer fármaco en mucho tiempo que no viene acompañado de un aumento de precio. Superó a otros dos fármacos aprobados de su tipo y está igualando el precio de un tercero. [9] [10] [11]

Actividad antiviral no antirretroviral

En diciembre de 2021 se aprobó una combinación de medicamentos dirigida al SARS-CoV-2, Paxlovid , para tratar la COVID-19. [12] Es una combinación de nirmatrelvir , un inhibidor de la proteasa dirigido a la proteasa similar a 3C del SARS-CoV-2 , y ritonavir, que inhibe el metabolismo del nirmatrelvir, prolongando así su efecto. [13]

Efectos secundarios

Los inhibidores de la proteasa pueden causar un síndrome de lipodistrofia , hiperlipidemia , diabetes mellitus tipo 2 y cálculos renales . [14] Esta lipodistrofia se conoce coloquialmente como "vientre de Crix", en honor al indinavir (Crixivan). [15]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc «El uso de raíces en la selección de denominaciones comunes internacionales (DCI) para sustancias farmacéuticas» (PDF) . Organización Mundial de la Salud . Consultado el 5 de noviembre de 2016 .
  2. ^ Programa de Denominaciones Comunes Internacionales (DCI) (febrero de 2023). «Pre-raíces: sufijos utilizados en la selección de DCI - febrero de 2023». Organización Mundial de la Salud.
  3. ^ Ahmad B, Batool M, Ain QU, Kim MS, Choi S (agosto de 2021). "Exploración del mecanismo de unión del inhibidor de la proteasa del SARS-CoV-2 PF-07321332 mediante dinámica molecular y simulaciones de energía libre de unión". Revista internacional de ciencias moleculares . 22 (17): 9124. doi : 10.3390/ijms22179124 . PMC 8430524 . PMID  34502033. 
  4. ^ ab "Inhibidores de la proteasa (VIH)", LiverTox: Información clínica y de investigación sobre la lesión hepática inducida por fármacos , Bethesda (MD): Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales, 2012, PMID  31644200 , consultado el 20 de junio de 2024
  5. ^ "Vigilancia del VIH --- Estados Unidos, 1981--2008" . Consultado el 8 de noviembre de 2013 .
  6. ^ Formulario Nacional Británico 69 (69.ª ed.). Pharmaceutical Pr. 31 de marzo de 2015. pág. 426. ISBN 9780857111562.
  7. ^ "Directrices para el uso de agentes antirretrovirales en adultos y adolescentes infectados por el VIH-1" (PDF) . Desarrollado por el Panel del DHHS sobre directrices antirretrovirales para adultos y adolescentes, un grupo de trabajo del Consejo Asesor de Investigación sobre el SIDA (OARAC). 14 de julio de 2016. Consultado el 5 de noviembre de 2016 .
  8. ^ Madruga JV, Berger D, McMurchie M, et al. (julio de 2007). "Eficacia y seguridad de darunavir-ritonavir en comparación con la de lopinavir-ritonavir a las 48 semanas en pacientes con infección por VIH y tratamiento previo en TITAN: un ensayo de fase III aleatorizado y controlado". Lancet . 370 (9581): 49–58. doi :10.1016/S0140-6736(07)61049-6. PMID  17617272. S2CID  26084893.
  9. ^ Liz Highleyman, Los defensores de los pacientes elogian el precio del nuevo PI Darunavir, http://www.hivandhepatitis.com/recent/2006/ad1/063006_a.html
  10. ^ Darunavir: la primera molécula para tratar el VIH resistente a los fármacos
  11. ^ Borman S (2006). "Mantener la eficacia contra el VIH evasivo: análogo de darunavir para los metamorfos del virus del SIDA: la resistencia puede ser inútil". Chemical & Engineering News . 84 (34): 9. doi :10.1021/cen-v084n034.p009.
  12. ^ "Se distribuyen a los estados las primeras dosis de Paxlovid, la nueva pastilla de Pfizer contra la COVID". NPR . 23 de diciembre de 2021 . Consultado el 23 de diciembre de 2021 .
  13. ^ "Paxlovid: información de la etiqueta del medicamento". DailyMed, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. 18 de octubre de 2023. Consultado el 14 de junio de 2024 .
  14. ^ Fantry, LE (2003). "Diabetes mellitus asociada a inhibidores de la proteasa: una posible causa de morbilidad y mortalidad". Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes . 32 (3): 243–4. doi : 10.1097/00126334-200303010-00001 . PMID  12626882.
  15. ^ Capaldini, L. (1997). "Efectos secundarios metabólicos de los inhibidores de la proteasa: colesterol, triglicéridos, azúcar en sangre y "barriga Crix"". Noticias sobre el tratamiento del SIDA (277): 1–4. PMID  11364559.
  • Una breve historia del desarrollo de los inhibidores de la proteasa por Hoffman La Roche, Abbott y Merck
  • Pautas para el tratamiento del VIH/SIDA Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU.
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