Proteína inhibidora de la quinasa dependiente de ciclina

Inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina
Estructura del inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina p27Kip1 unido al complejo ciclina A-Cdk2. [1]
Identificadores
Símbolo	CDI
Pfam	PF02234
Interprofesional	IPR003175
SCOP2	1jsu / ALCANCE / SUPFAM
Estructuras de proteínas disponibles: Pfam   estructuras / ECOD   AP PDB RCSB; PDBj PDBsuma Resumen de la estructura AP 1jsu C:30-80 1h27 E:30-35

Una proteína inhibidora de la cinasa dependiente de ciclina ( también conocida como CKI, CDI o CDKI ) es una proteína que inhibe la enzima cinasa dependiente de ciclina (CDK) y la actividad de la ciclina al detener el ciclo celular si hay condiciones desfavorables, actuando así como supresores tumorales . La progresión del ciclo celular se detiene por la proteína inhibidora de la cinasa dependiente de ciclina en la fase G1 . ^[2] Las CKI son proteínas vitales dentro del sistema de control que señalan si los procesos de síntesis de ADN, mitosis y citocinas se controlan entre sí. Cuando un mal funcionamiento obstaculiza la finalización exitosa de la síntesis de ADN en la fase G1, desencadena una señal que retrasa o detiene la progresión a la fase S. Las proteínas inhibidoras de la cinasa dependiente de ciclina son esenciales en la regulación del ciclo celular. Si las mutaciones celulares superan los puntos de control del ciclo celular durante la regulación del ciclo celular, puede resultar en varios tipos de cáncer. ^[3]

Las proteínas inhibidoras de quinasas dependientes de ciclina funcionan inactivando las CDK a través de la degradación. El mecanismo típico de inactivación del complejo CDK/ciclina se basa en la unión de un inhibidor de CDK al complejo CDK-ciclina y una rotación conformacional parcial de la CDK. ^[4] De este modo, la ciclina se ve obligada a liberar el bucle T y separarse de la CDK. A continuación, el inhibidor de CDK inicia una pequeña hélice en la hendidura, bloqueando la hendidura y el sitio activo de la CDK. Finalmente, libera el ATP por la abertura de la CDK y la desactiva. Las proteínas inhibidoras de quinasas dependientes de ciclina utilizan el ATP como un contribuyente de fosfato para fosforilar los residuos de serina y treonina . ^{[5] [6]}  

Las células humanas contienen muchas ciclinas diferentes que se unen a diferentes CDK. Las CDK y las ciclinas aparecen y se activan en fases específicas del ciclo celular. Se han identificado siete proteínas inhibidoras de quinasas dependientes de ciclina. Son p15, p16 , p18, p19, p21 , p27 y p57. ^[7] Estas proteínas inhibidoras de quinasas dependientes de ciclina emergen solo en su fase específica del ciclo celular. ^[7] Cada complejo ciclina/CDK es específico para la parte de la fase del ciclo celular. Cada CDK y ciclina se puede identificar según la ubicación del ciclo celular. Las CKI se dividen en dos categorías: las que inhiben CDK1, CDK2 y CDK5 y las que inhiben CDK4 y CDK6. Los bloqueos del ciclo celular de estos puntos de control tanto en los puntos de control G1/S como en los G2/M son consistentes con los perfiles de inhibición de las enzimas.

El descubrimiento de las proteínas inhibidoras de la quinasa dependiente de ciclina en 1990 abrió la puerta a nuestra forma de pensar sobre el control del ciclo celular. Ha dirigido a varios otros campos de estudio como la biología del desarrollo , la biología celular y la investigación del cáncer . ^[8] El descubrimiento de los primeros CKI en levadura ( Far1 ) y P21 en mamíferos ha llevado a la investigación sobre la familia de moléculas. ^[8] Investigaciones posteriores han demostrado que las CDK, las ciclinas y los CKI desempeñan papeles esenciales en procesos como la transcripción , la regulación epigenética , el metabolismo , la autorrenovación de células madre, las funciones neuronales y la espermatogénesis . ^[2]

En los mamíferos, p27, una proteína inhibidora de cinasas dependiente de ciclina, ayuda a controlar la actividad de CDK en G1. Además, las proteínas INK4 ayudan a detener la actividad de CDK G1 cuando encuentran señales antiproliferativas dentro del entorno. ^[5]  Las CKI ayudan a promover las señales inhibidoras específicas que contienen la célula para que no entre en la fase S. En la levadura en ciernes, SIC 1 y Roughex, RUX, en Drosophila poseen las mismas contribuciones que contribuyen a la estabilidad de las células G1. Se expresan en mayor cantidad en las células G1 para asegurarse de que no haya CDK S o M en la célula. ^[5]

En la familia de las quinasas dependientes de ciclina (CDK), o CDK, ciclina y CKI, las quinasas de serina/treonina desempeñan un papel integral en la regulación del ciclo celular eucariota. La estructura de CDK2 -CiclinaA y p27 se determina mediante cristalografía, lo que demuestra que el inhibidor de p27 se extiende en la parte superior del complejo Ciclina-CDK. El extremo amino terminal de p27 tiene un motivo RXL que exhibe un parche hidrofóbico de ciclina A. El extremo carboxilo terminal del fragmento p27 interactúa con la lámina beta de las CDK, lo que provoca interferencia con la estructura; p27 se desliza hacia el sitio de unión de ATP de CDK2 e inhibe la unión de ATP. ^[5]

Papel en el cáncer: Los mutantes del inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina (CKI) son frecuentes en los cánceres humanos. La función del CKI es detener el crecimiento celular cuando hay errores debido a daños en el ADN. Una vez que una célula se detiene en un punto de control debido a un daño en el ADN, el daño se repara o se induce a la célula a realizar apoptosis. ^[9] Sin embargo, si las mutaciones del CKI no detienen la célula, se transcribe la ciclina D. Se mueve hacia el citoplasma y finalmente activa una cinasa dependiente de ciclina (CDK) específica. Luego, el complejo ciclina/CDK activo fosforila las proteínas, las activa y envía a la célula a la siguiente fase del ciclo celular. Dado que la célula con el ADN dañado no se detiene, la célula finalmente sale del punto de control G1 y se prepara para la síntesis de ADN. Cuando hay un crecimiento celular descontrolado, puede dar lugar a células cancerosas debido a la inactivación de los CKI.

• Proteínas inhibidoras de quinasas dependientes de ciclina en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.