Inhibidor de c-Met

Los inhibidores de c-Met son una clase de moléculas pequeñas que inhiben la actividad enzimática de la tirosina quinasa c-Met , el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión (HGF/SF). Estos inhibidores pueden tener aplicación terapéutica en el tratamiento de varios tipos de cáncer. [1]

Actualmente, muchos inhibidores de c-Met se encuentran [ ¿cuándo? ] en ensayos clínicos . Crizotinib [2] y cabozantinib fueron los primeros en ser aprobados por la FDA de EE. UU . Crizotinib recibió aprobación acelerada en 2011 para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico , mientras que cabozantinib fue aprobado en 2012 para el tratamiento del cáncer medular de tiroides [3] y también ha comenzado ensayos clínicos para el tratamiento de varios otros tipos de cáncer.

La c-Met estimula la dispersión celular, la invasión, la protección contra la apoptosis y la angiogénesis . [4] La c-Met es un receptor de tirosina quinasa , [5] que puede causar una amplia variedad de cánceres diferentes, como carcinomas renales , gástricos y de pulmón de células pequeñas , tumores del sistema nervioso central , así como varios sarcomas [6] cuando su actividad está desregulada. Dirigirse al sitio de unión de ATP de la c-Met mediante inhibidores de moléculas pequeñas es una estrategia para la inhibición de la tirosina quinasa. [7]

Historia

Figura 3. K252a, el primer inhibidor de Met de molécula pequeña que se disuelve en un complejo con el dominio de la quinasa Met no fosforilado. Se forman dos enlaces de hidrógeno clave entre la bisagra de Met y el pirrolocarbazol. [8]

A principios de la década de 1980, se describió a MET como el producto proteico de un oncogén transformante . [9] [10]

Figura 1. SU11274, un inhibidor de c-Met de primera generación (núcleo de indolin-2-ona en círculo rojo).
Figura 2. PHA665752, un inhibidor de c-Met de segunda generación.

Los intentos iniciales de identificar inhibidores de c-Met competitivos de ATP en 2002 condujeron al descubrimiento de K252a , un inhibidor similar a la estaurosporina que bloquea c-Met. [10] [11] K252a fue la primera estructura que se resolvió en complejo con el dominio de la quinasa MET no fosforilado. Forma dos enlaces de hidrógeno entre la bisagra y la subunidad de pirralocarbazol. [8]

Posteriormente, se diseñaron series de inhibidores de c-Met más selectivos, en los que un núcleo de indolin-2-ona (encerrado en un círculo en la figura 1) estaba presente en varios inhibidores de quinasas. SU-11274 se desarrolló por sustitución en la posición 5 de la indolinona [9] y al agregar un grupo 3,5-dimetilpirrol , se desarrolló PHA-665752 [11] , un inhibidor de segunda generación con mejor potencia y actividad. [10]

El interés en este campo ha aumentado rápidamente desde 2007 y a mediados de 2009 se habían publicado más de 70 solicitudes de patente. [10]

Se han realizado intensos esfuerzos en la industria farmacéutica tras la aceptación de c-Met como un objetivo adecuado para la terapia contra el cáncer. Se han publicado 20 estructuras cristalinas con y sin ligandos y en 2010 se han probado clínicamente casi una docena de inhibidores de c-Met de moléculas pequeñas. [12]

Introducción

Las tirosina quinasas receptoras (RTK) son un elemento vital en la regulación de muchas vías de transducción de señales intracelulares . [13] La tirosina quinasa Met es el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), también conocido como factor de dispersión (SF). El HGF se expresa principalmente en células epiteliales y células mesenquimales , por ejemplo, células musculares lisas y fibroblastos . [10] [11] El HGF normalmente está activo en la cicatrización de heridas, la regeneración hepática , el desarrollo embrionario y normal de los mamíferos , [10] la morfogénesis de órganos . [11]

La desregulación de c-Met puede deberse a una sobreexpresión, amplificación génica, mutación , un bucle autocrino o paracrino dependiente de ligando o una activación inoportuna de RTK. [10] [13] Todos estos factores afectan la supervivencia de las células, su proliferación y motilidad. También conducen a cánceres y resistencia a las terapias que tienen como objetivo tratarlos. [13] Los pacientes con actividad aberrante de c-Met suelen tener un mal pronóstico , enfermedad agresiva, aumento de la metástasis y una supervivencia acortada. [10] Es por ello que se ha descartado la orientación a la vía de señalización HGF/c-MET como tratamiento para el cáncer, [10] [13] y se están probando clínicamente varios enfoques terapéuticos diferentes. Se han utilizado diversos enfoques para dirigirse a c-Met, cada uno de los cuales se centra en uno de los pasos en serie que regulan la activación de c-Met por anticuerpos , agonistas peptídicos , [4] [10] receptores señuelo y otros inhibidores biológicos [14] o inhibidores de moléculas pequeñas. [10]

Estructura y función

Figura 4. Estructura esquemática de algunas posibilidades inhibidoras de Met: Los anticuerpos y antagonistas (como NK4) se unen al dominio extracelular. Los fragmentos Met del dominio extracelular también pueden unirse a HGF y actuar como un señuelo Met. Los inhibidores de moléculas pequeñas se unen a la quinasa Met intracelular. Dominios funcionales de Met: P rodeado (grupo fosfato), SS ( enlace disulfuro ), dominio Sema (similar a semaforina), PSI (plexinas, semaforinas, integrinas), dominio IPT (similar a inmunoglobulina, plexinas, factores de transcripción) y PTK (proteína tirosina quinasa). [15]
Figura 5. Características topográficas del sitio de unión de Met ATP. A: Tirosina en el bucle de activación , B: Subbolsillo hidrofóbico, C: Región hidrofóbica central, D: Región de la bisagra, E: Subbolsillo hidrofóbico. [16]

La subfamilia RTK c-Met tiene una estructura diferente a la de muchas otras familias RTK: la forma madura tiene una cadena α extracelular (50 kDa) y una cadena β transmembrana (140 kDa) que están unidas entre sí por un enlace disulfuro. La cadena beta contiene el dominio de tirosina quinasa intracelular y una cola en el extremo C que es vital para el acoplamiento de sustratos y la señalización descendente. [10] [17]

El HGF es el ligando natural de alta afinidad para Met. [10] [11] [17] Su región N-terminal se une a Met y la dimerización del receptor, así como la autofosforilación de dos tirosinas, ocurren en el bucle de activación (bucle A) en el dominio quinasa de Met. [10]

La fosforilación ocurre en las tirosinas cercanas al extremo C, lo que crea un sitio de acoplamiento multifuncional [10] [18] que recluta proteínas adaptadoras y conduce a la señalización descendente. La señalización está mediada por Ras/Mapk, PI3K/Akt, c-Src y STAT3/5 e incluye proliferación celular, reducción de la apoptosis, alteración de la función del citoesqueleto y más.

El dominio quinasa generalmente consiste en una estructura bilobulada, donde los lóbulos están conectados con una región de bisagra, adyacente al sitio de unión de ATP muy conservado. [10]

Desarrollo

Utilizando información de la estructura cocristalina de PHA-66752 y c-Met, se diseñó el inhibidor selectivo PF-2341066. Estaba en ensayos clínicos de Fase I/II en 2010. El cambio de una serie de compuestos de 4-fenoxiquinolina con un grupo acil tiourea condujo a compuestos con actividad c-Met, por ejemplo, quinolina . [10] Este fue un paso clave en el progreso del desarrollo del inhibidor de c-Met en que la unión acilo da al grupo arilo terminal la capacidad de penetrar en un bolsillo hidrofóbico profundo y, por lo tanto, mejora la potencia de los compuestos. Se han encontrado alternativas al enlace acil tiourea, que tienen un grupo pirimidona , como en AM7. [19]

AM7 y SU11274 ofrecieron la primera prueba de que se podían identificar inhibidores de c-Met relativamente selectivos y que la inhibición conduce a un efecto antitumoral in vivo . Cuando se compararon las estructuras de cocristal de AM7 y SU11274 con c-Met, se encontró que eran diferentes: SU-11274 se une adyacente a la región de la bisagra con una conformación en forma de U; pero AM7 se une a c-Met en una conformación extendida que abarca el área desde la región de la bisagra hasta la hélice C. Luego se une en un bolsillo hidrofóbico. c-Met asume una conformación inactiva, no fosforilada con AM7, que puede unirse tanto a conformaciones fosforiladas como no fosforiladas de la quinasa. [20]

Debido a estos dos tipos diferentes de unión, los inhibidores de Met de moléculas pequeñas se han dividido en dos clases: clase I (similar a SU-11274) y clase II (similar a AM7). [20] Sin embargo, existe otro tipo de inhibidores de moléculas pequeñas que no encaja en ninguna de las dos clases: un inhibidor de ATP no competitivo que se une de una manera diferente a los otros dos. [21]

Los inhibidores de moléculas pequeñas varían en selectividad, son muy específicos o tienen una selectividad amplia. Son competitivos con ATP o no competitivos. [12]

Inhibidores de c-Met de moléculas pequeñas competitivos con ATP

Aunque las dos clases son estructuralmente diferentes, comparten algunas propiedades: ambas se unen a la región bisagra de la quinasa (aunque ocupan diferentes partes del sitio activo de c-Met [20] ) y todas tienen como objetivo imitar la purina del ATP. BMS-777607 y PF-02341066 tienen un grupo 2-amino-piridina, AMG-458 tiene un grupo quinolina y MK-2461 tiene un grupo aromático tricíclico. [22]

Clase I

Los inhibidores de clase I tienen muchas estructuras diferentes, [12] son ​​relativamente selectivos y tienen una conformación en forma de U [10] y se unen al bucle de activación de c-Met. [12]

Relación estructura-actividad de los inhibidores de la clase I

Figura 6. SAR de inhibidores de Met de clase I con varios grupos de sustitución. Ar simboliza un grupo aromático (en esta figura, de izquierda a derecha: quinolina, azaindol, benzotiazida, grupos bencilo (con varios grupos R, como -OH) y metoxifenilo)). X simboliza el enlace entre el núcleo y el grupo arilo (de izquierda a derecha: grupos metilo, difluorometilo, metoxi, amino y azufre). R1 ​​simboliza los diversos grupos que se agregaron a C-7 (de arriba a abajo: clorofenol N-ligado, N-hidroxietilpirazol y pirazol). Los átomos en las posiciones 1, 5, 8 y 9 en muchos de los análogos probados eran átomos de C o N. [12]

Se descubrió una serie de triazolotriazinas que resultaron muy prometedoras como inhibidores de c-MET. La relación estructura-actividad (SAR) implica la necesidad de un grupo arilo unido al anillo de triazina y un aceptor de enlace de hidrógeno apropiado (por ejemplo, un grupo hidroxilo) unido al anillo bencílico colgante , pero parece que el fenol actúa como un aglutinante de bisagra (con Met1160) y que la triazina interactúa con Tyr1230. [12] Se encontraron y analizaron varios análogos similares. Serie estructuralmente similar de inhibidores de c-Met en los que un elemento de unión a bisagra fenólico estaba unido a una arilamino-triazolopiridazina o aril-triazolotiapiridazina. El enlazador de un átomo fue más eficiente que un enlazador de dos átomos y esa sustitución en la posición bencílica pareció ser tolerada. Se han descrito compuestos con elementos de unión de bisagra heterocíclicos (quinolina, piridina , azaindol) unidos a heteroaromáticos fusionados y densos en nitrógeno (triazolopiridazinas, triazolopirazinas y triazolotriazinas). [12] Véase la figura 4 para más detalles. [12]

Ejemplos de inhibidores de clase I

El JNJ-38877605, que contiene un enlace de difluorometilo y un grupo quinolina biodisponible , se encontraba en ensayos clínicos de fase I para tumores sólidos avanzados y refractarios en 2010. [12] El ensayo se interrumpió antes de tiempo debido a la toxicidad renal causada por los metabolitos del agente. [23] [24]

El PF-04217903, un compuesto ATP-competitivo y excepcionalmente selectivo, tiene un grupo N-hidroxietilpirazol unido al C-7 de la triazolopirazina. En 2010 se estaba sometiendo a ensayos clínicos de fase I. [12] [ necesita actualización ]

Figura 7. MK2461, un inhibidor único de c-Met

Se ha estudiado la SAR del exclusivo andamiaje inhibidor de quinasas con potente actividad inhibidora de c-Met, MK-2461. [25] El nitrógeno de piridina es necesario para la actividad inhibidora y la potencia reducida por saturación del anillo central. [12] Se ha demostrado que la planaridad de la molécula es esencial para una potencia máxima. [25] Los éteres cíclicos equilibran las actividades celulares aceptables y las características farmacocinéticas . Se cree que los siguientes elementos son clave en el proceso de optimización:

1) Grupos arilo en la posición 7, como para maximizar el empaquetamiento hidrofóbico y la planaridad,

2) El SAR estrecho tras la adición de un grupo sulfonamida y

3) El SAR relativamente plano de los grupos expuestos al solvente.

A menudo, las mutaciones oncogénicas de c-Met provocan una resistencia a los inhibidores de moléculas pequeñas. Por ello, se probó un análogo de MK-2461 contra una variedad de mutantes de c-Met, pero se demostró que no era menos potente contra ellos. Esto le da a la molécula una gran ventaja como tratamiento para tumores causados ​​por la desregulación de c-Met. [25] MK-2461 estaba en ensayos de escalada de dosis de fase I en 2010. [12] [ necesita actualización ]

Clase II

Figura 8. Un andamiaje común para inhibidores de Met de clase II. Los átomos en las posiciones F, E, 6 y 3 en muchos de los análogos probados eran grupos C, CF o N. El átomo de O de la amida puede sustituirse por un átomo de S. Los grupos R representan algunos de los grupos que se probaron contra MET con varios grupos de sustitución (lado izquierdo de arriba a abajo: grupos amida, cloro, ariloxi quinolina, metoxi fenilo y pirrolotriazinas con un grupo amino terminal. Lado derecho de arriba a abajo: fluorofenil malonamida con un grupo ciclopropilo, hidroxi metil fenil pirazolona, ​​etoxi fluorofenil piridona y fluorofenil oxalamida). A: El grupo R3 se aloja en el bolsillo hidrófobo de c-MET, B: El grupo piridina se une a la región bisagra y C: El grupo R2 normalmente se une al bolsillo de la ribosa donde normalmente se une la ribosa del ATP. [12]

Los inhibidores de la clase II no suelen ser tan selectivos como los de la clase I. [10] Los grupos urea también son una característica común de los inhibidores de la clase II, ya sea en forma cíclica o acíclica. La clase II de inhibidores contiene varias moléculas diferentes, de las cuales se puede ver un andamiaje común en la figura 4. [12]

Relación estructura-actividad de los inhibidores de la clase II

Se han explorado series de inhibidores de c-Met de quinolina con un enlace aciltiourea. Se han encontrado múltiples series de análogos con grupos de unión de bisagra alternativos (por ejemplo, reemplazo del grupo quinolina), reemplazo del enlace tiourea (por ejemplo, malonamida, oxalamida, pirazolonas) y restricción del fragmento de estructura acíclica de aciltiourea con varios heterociclos aromáticos. Un refinamiento adicional incluyó el bloqueo de la posición p del anillo de fenilo colgante con un átomo de flúor . [12] Los ejemplos de interacciones entre c-Met y moléculas pequeñas (marcadas en un círculo rojo) de clase II son los siguientes: El andamiaje de c-Met se aloja en el bolsillo de ATP por tres enlaces de hidrógeno clave, la amina terminal interactúa con el bolsillo de ribosa (de ATP), el grupo 4-fluorofenilo terminal está orientado en un bolsillo hidrofóbico y la pirrolotriazina desempeña el papel del grupo de unión de bisagra. [12]

Ejemplos de inhibidores de clase II

En los ensayos clínicos de fase II, GSK 1363089 (XL880, foretinib) fue bien tolerado y produjo regresiones leves o enfermedad estable en pacientes con carcinoma renal papilar y cáncer gástrico poco diferenciado. [12]

El AMG 458 es un potente inhibidor de c-MET de molécula pequeña que demostró tener una selectividad de más de 100 veces para c-MET en un panel de 55 quinasas. Además, el AMG 458 tuvo una biodisponibilidad del 100 % en todas las especies y la vida media intrínseca aumentó con los mamíferos superiores. [12]

Inhibidores de c-Met de moléculas pequeñas no competitivos de ATP

Tivantinib

Tivantinib (ARQ197), un inhibidor de c-Met

Tivantinib (ARQ197) es un inhibidor selectivo, de biodisponibilidad oral, [17] [21] clínicamente avanzado, de bajo peso molecular y bien tolerado de c-MET, que actualmente [ ¿cuándo? ] se encuentra en ensayos clínicos de fase III en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas . [21] ARQ197 es un inhibidor de la autofosforilación de c-MET no competitivo con ATP con una alta selectividad para la conformación no fosforilada de la quinasa. [17] [21] Tivantinib corta las interacciones entre los residuos catalíticos clave. [21] La estructura de tivantinib en complejo con el dominio de la quinasa c-Met muestra que el inhibidor se une a una conformación que es distinta de las estructuras de quinasa publicadas. Tivantinib inhibe fuertemente la autoactivación de c-Met al dirigirse selectivamente a la forma inactiva de la quinasa entre los lóbulos N y C y ocupa el sitio de unión de ATP. [21]

Ensayos clínicos y aprobaciones regulatorias

Estado actual a partir de 2010

Desde el descubrimiento de Met y HGF, gran parte de la investigación se ha centrado en sus funciones en el cáncer. La vía Met es una de las vías que se desregulan con mayor frecuencia en el cáncer humano. [17] Una mayor comprensión de los modos de unión y el diseño estructural nos acerca al uso de otras interacciones proteicas y bolsillos de unión, creando inhibidores con estructuras alternativas y perfiles optimizados. [10]

Tabla 1. Ejemplos de inhibidores de c-Met de moléculas pequeñas en ensayos clínicos (2010). [12]

A partir de 2010, se han estudiado en la clínica [actualizar]más de una docena de inhibidores de la vía Met, con diferentes perfiles de selectividad de quinasas que van desde altamente selectivos a multi-objetivo, [12] y se han logrado buenos avances [17] (ver tabla 1). (por ejemplo, XL184 (Cabozantinib), XL880 , ARQ197 ) [ necesita actualización ]

El uso de inhibidores de c-Met con otros agentes terapéuticos podría ser crucial para superar la resistencia potencial, así como para mejorar el beneficio clínico general. Los inhibidores de la vía Met se pueden utilizar en combinación con otros tratamientos, incluida la quimioterapia , la radioterapia o la inmunoterapia , así como con diferentes inhibidores de la vía Met, por ejemplo, con antagonistas biológicos de HGF y Met o anticuerpos contra HGF y MET. [17] Aun así, sigue existiendo el riesgo de toxicidad acumulada e interacciones con otros fármacos. [10]

Desde 2010

En 2011, la FDA de EE. UU. aprobó el PF-02341066 (ahora llamado crizotinib) para algunos cánceres de pulmón de células no pequeñas .

En 2012, XL184/cabozantinib obtuvo la aprobación de la FDA para tratar el cáncer de tiroides medular , y en 2016 obtuvo la aprobación de la FDA y la UE para tratar el cáncer de riñón.

Investigación sobre otros inhibidores

Tepotinib , (MSC 2156119J), [26]

ha informado de los resultados de ensayos clínicos de fase II sobre el cáncer de pulmón. [27] Tepotinib recibió la designación de terapia innovadora por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en septiembre de 2019. [28] Se le otorgó la designación de medicamento huérfano en Japón en noviembre de 2019 y en Australia en septiembre de 2020. [29]

Véase también

  • Terapias experimentales contra el cáncer dirigidas a la vía de señalización del factor de crecimiento de los hepatocitos/Met

Referencias

  1. ^ Liu X, Newton RC, Scherle PA (septiembre de 2011). "Desarrollo de inhibidores de la vía c-MET". Expert Opin Investig Drugs . 20 (9): 1225–41. doi :10.1517/13543784.2011.600687. PMID  21740293. S2CID  24415851.
  2. ^ Kazandjian, D; et al. (Oct 2014). "Resumen de la aprobación de la FDA: crizotinib para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico con reordenamientos de la cinasa del linfoma anaplásico". Oncologist . 19 (10): e5-11. doi :10.1634/theoncologist.2014-0241. PMC 4201002 . PMID  25170012. 
  3. ^ "La FDA aprueba Cometriq para tratar un tipo raro de cáncer de tiroides". Administración de Alimentos y Medicamentos . 29 de noviembre de 2012.
  4. ^ ab Comoglio PM, Giordano S, Trusolino L (junio de 2008). "Desarrollo de fármacos inhibidores de MET: apuntando a la adicción y conveniencia de los oncogenes". Nature Reviews Drug Discovery . 7 (6): 504–16. doi :10.1038/nrd2530. PMID  18511928. S2CID  24601127.
  5. ^ Maulik G, Shrikhande A, Kijima T, Ma PC, Morrison PT, Salgia R (febrero de 2002). "Papel del receptor del factor de crecimiento de hepatocitos, c-Met, en la oncogénesis y potencial para la inhibición terapéutica". Cytokine Growth Factor Rev. 13 ( 1): 41–59. doi :10.1016/S1359-6101(01)00029-6. PMID  11750879.
  6. ^ Davis IJ, McFadden AW, Zhang Y, Coxon A, Burgess TL, Wagner AJ, Fisher DE (enero de 2010). "Identificación del receptor de tirosina quinasa c-Met y su ligando, el factor de crecimiento de hepatocitos, como objetivos terapéuticos en el sarcoma de células claras". Cancer Res . 70 (2): 639–45. doi :10.1158/0008-5472.CAN-09-1121. PMC 2807989 . PMID  20068147. 
  7. ^ Porter J, Lumb S, Franklin RJ, Gascon-Simorte JM, Calmiano M, Riche KL, Lallemand B, Keyaerts J, Edwards H, Maloney A, Delgado J, King L, Foley A, Lecomte F, Reuberson J, Meier C, Batchelor M (mayo de 2009). "Descubrimiento de 4-azaindoles como nuevos inhibidores de la c-Met quinasa". Bioorg. Med. Chem. Lett . 19 (10): 2780–4. doi :10.1016/j.bmcl.2009.03.110. PMID  19369077.
  8. ^ ab Schiering N, Knapp S, Marconi M, Flocco MM, Cui J, Perego R, Rusconi L, Cristiani C (octubre de 2003), "Estructura cristalina del dominio de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento de hepatocitos c-Met y su complejo con el alcaloide microbiano K-252a", Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 100 (22): 12654–12659, Bibcode :2003PNAS..10012654S, doi : 10.1073/pnas.1734128100 , PMC 240673 , PMID  14559966 
  9. ^ ab Sattler M, Pride YB, Ma P, Gramlich JL, Chu SC, Quinnan LA, Shirazian S, Liang CX, Podar K, Christensen JG, Salgia R (septiembre de 2003), "Un nuevo inhibidor de Met de molécula pequeña induce apoptosis en células transformadas por la tirosina quinasa oncogénica TPR-MET", Cancer Research , 63 (17): 5462–5469, PMID  14500382
  10. ^ abcdefghijklmnopqrstu Porter, J (febrero de 2010), "Inhibidores de la quinasa c-Met de moléculas pequeñas: una revisión de patentes recientes", Opinión de expertos sobre patentes terapéuticas , 20 (2): 159–177, doi :10.1517/13543770903514137, PMID  20100000, S2CID  22743228
  11. ^ abcde Christensen JG, Schreck R, Burrows J, Kuruganti P, Chan E, Le P, Chen J, Wang XY, Ruslim L, Blake R, Lipson KE, Ramphal J, Do S, Cui JR, Cherrington JM, Mendel DB (noviembre de 2003), "Un inhibidor selectivo de moléculas pequeñas de la quinasa c-Met inhibe los fenotipos dependientes de c-Met in vitro y exhibe actividad antitumoral citorreductora in vivo", Cancer Research , 63 (21): 7345–55, PMID  14612533
  12. ^ abcdefghijklmnopqrstu Underiner TL, Herbertz T, Miknyoczki SJ (enero de 2010), "Descubrimiento de inhibidores de c-Met de moléculas pequeñas: evolución y perfiles de candidatos clínicos", Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry , 10 (1): 7–27, doi :10.2174/1871520611009010007, PMID  20015007
  13. ^ abcd Sattler M, Salgia R (abril de 2009), "El eje Met como objetivo terapéutico", Actualización sobre terapias contra el cáncer , 3 (3): 109–118, doi :10.1016/j.uct.2009.01.001, PMC 2847295 , PMID  20368753 
  14. ^ Christensen JG; Burrows J; Salgia R. (julio de 2005), "c-Met como objetivo para el cáncer humano y caracterización de inhibidores para intervención terapéutica", Cancer Letters , 225 (1): 1–26, doi :10.1016/j.canlet.2004.09.044, PMID  15922853
  15. ^ Knudsen BS, Woude GV (febrero de 2008), "Reducir el número de fármacos en los cánceres dependientes de c-MET", Current Opinion in Genetics & Development , 18 (1): 87–96, doi :10.1016/j.gde.2008.02.001, PMID  18406132
  16. ^ Donald P. Bottaro; Megan Peach; Marec Nicklaus; Terrence Burke, JR.; Gagani Athauda; Sarah Choyke; Alessio Guibellino; Nelly Tan; Zhen-Dan Shi (agosto de 2011), "Composiciones y métodos para la inhibición de la señalización del receptor del factor de crecimiento de hepatocitos c-Met", Publicación de solicitud de patente de Estados Unidos
  17. ^ abcdefg Liu XD, Newton RC, Scherle PA (enero de 2010), "Desarrollo de inhibidores de la vía c-MET para la terapia del cáncer: avances y desafíos", Trends in Molecular Medicine , 16 (1): 37–45, doi :10.1016/j.molmed.2009.11.005, PMID  20031486
  18. ^ Kung PP, Funk L, Meng J, Alton G, Padrique E, Mroczkowski B (junio de 2008), "Relaciones entre la estructura y la actividad de los inhibidores de c-Met que contienen quinolina", European Journal of Medicinal Chemistry , 43 (8): 1321–1329, doi :10.1016/j.ejmech.2007.08.011, PMID  17964000
  19. ^ Bellon SF; Kaplan-Lefko P; Yang YJ; Zhang YH; Moriguchi J; Rex K; Johnson CW; Rose PE; Long AM; O'Connor AB; Gu Y; Coxon A; Kim TS; Tasker A; Burgess TL; Dussault I (febrero de 2008), "Los inhibidores de c-Met con un nuevo modo de unión muestran actividad contra varias mutaciones hereditarias relacionadas con el carcinoma de células renales papilares", Journal of Biological Chemistry , 283 (5): 2675–2683, doi : 10.1074/jbc.M705774200 , PMID  18055465
  20. ^ abc Dussault I, Bellon SF (febrero de 2009), "Del concepto a la realidad: el largo camino hacia los inhibidores de la tirosina quinasa del receptor c-Met y RON para el tratamiento del cáncer", Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry , 9 (2): 221–229, doi :10.2174/187152009787313792, PMID  19199866
  21. ^ abcdef Eathiraj S, Palma R, Volckova E, Hirschi M, France DS, Ashwell MA, Chan TC (junio de 2011), "Descubrimiento de un nuevo modo de inhibición de la proteína quinasa caracterizado por el mecanismo de inhibición de la autofosforilación de la proteína del factor de transición mesenquimal-epitelial humano (c-Met) por ARQ 197", Journal of Biological Chemistry , 286 (23): 20666–20676, doi : 10.1074/jbc.M110.213801 , PMC 3121448 , PMID  21454604 
  22. ^ Allen JV, Bardelle C, Blades K, Buttar D, Chapman L, Colclough N, Dossetter AG, Garner AP, Girdwood A, Lambert C, Leash AG, Law B, Major J, Plant H, Slater AM (septiembre de 2011), "El descubrimiento de benzanilidas como inhibidores de la tirosina quinasa del receptor c-Met mediante un enfoque de detección dirigida", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , 21 (18): 5224–5229, doi :10.1016/j.bmcl.2011.07.047, PMID  21835616
  23. ^ Lolkema, Martijn P.; Bohets, Hilde H.; Arkenau, Hendrik-Tobias; Lampo, Ann; Barale, Erio; de Jonge, Maja JA; van Doorn, Leni; Hellemans, Peter; de Bono, Johann S.; Eskens, Ferry ALM (15 de mayo de 2015). "El inhibidor de c-Met tirosina quinasa JNJ-38877605 provoca toxicidad renal mediante la formación de metabolitos insolubles específicos de cada especie". Investigación clínica del cáncer . 21 (10): 2297–2304. doi :10.1158/1078-0432.CCR-14-3258. ISSN  1557-3265. PMC 4433755 . PMID  25745036. 
  24. ^ Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, LLC (7 de marzo de 2013). "Un estudio de fase I para determinar la seguridad, la farmacocinética y la farmacodinamia del inhibidor selectivo de Met JNJ-38877605 en sujetos con tumores sólidos avanzados o refractarios". Ortho Biotech, Inc.
  25. ^ abc Katz JD, Jewell JP, Guerin DJ, Lim J, Dinsmore CJ, Deshmukh SV, Pan BS, Marshall CG, Lu W, Altman MD, Dahlberg WK, Davis L, Falcone D, Gabarda AE, Hang GZ, Hatch H, Holmes R, Kunii K, Lumb KJ, Lutterbach B, Mathvink R, Nazef N, Patel SB, Qu XL, Reilly JF, Rickert KW, Rosenstein C, Soisson SM, Spencer KB, Szewczak AA, Walker D, Wang WX, Young J, Zeng QW (junio de 2011), "Descubrimiento de un inhibidor de 5H-Benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona (MK-2461) de la c-Met quinasa para el tratamiento del cáncer", Journal of Medicinal Chemistry , 54 (12): 4092–4108, doi :10.1021/jm200112k, ID de la publicación  21608528, ID de la publicación  5293187
  26. ^ Tepotinib con gefitinib en sujetos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico (INSIGHT)
  27. ^ Ensayo de fase II del inhibidor de c-Met tepotinib en el adenocarcinoma de pulmón avanzado con mutaciones de omisión del exón 14 de MET. 2017
  28. ^ "Terapia innovadora con tepotinib". Merck KGaA, Darmstadt, Alemania (Nota de prensa). 11 de septiembre de 2019. Consultado el 8 de noviembre de 2020 .
  29. ^ "Designación de medicamento huérfano". Merck KGaA, Darmstadt, Alemania (Nota de prensa). 20 de noviembre de 2019. Consultado el 8 de noviembre de 2020 .
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