El inhibidor de la subunidad alfa de la quinasa del factor nuclear kappa-B (IKK-α), también conocido como IKK1 o quinasa ubicua de hélice-bucle-hélice conservada (CHUK), es una proteína quinasa que en los humanos está codificada por el gen CHUK . [5] IKK-α es parte del complejo de quinasas IκB que desempeña un papel importante en la regulación del factor de transcripción NF-κB . [6] Sin embargo, IKK-α tiene muchos objetivos celulares adicionales y se cree que funciona independientemente de la vía NF-κB para regular la diferenciación epidérmica . [7] [8]
Función
Respuesta NF-κB
La IKK-α es un miembro de la familia de las proteínas quinasas de serina/treonina y forma un complejo en la célula con la IKK-β y la NEMO . Los factores de transcripción NF-κB normalmente se mantienen en un estado inactivo por las proteínas inhibidoras IκB. La IKK-α y la IKK-β fosforilan las proteínas IκB, marcándolas para su degradación a través de la ubiquitinación y permitiendo que los factores de transcripción NF-κB entren al núcleo. [9]
Una vez activados, los factores de transcripción NF-κB regulan genes que están implicados en muchos procesos celulares importantes, incluida la respuesta inmune, la inflamación, la muerte celular y la proliferación celular.
Diferenciación epidérmica
Se ha demostrado que la IKK-α funciona en la diferenciación epidérmica independientemente de la vía NF-κB. En el ratón, la IKK-α es necesaria para la salida del ciclo celular y la diferenciación de los queratinocitos embrionarios . Los ratones nulos para la IKK-α tienen un hocico y extremidades truncadas, piel brillante y mueren poco después del nacimiento debido a la deshidratación. [10] Su epidermis retiene una población de células precursoras proliferativas y carece de las dos capas celulares externas más diferenciadas. Se ha demostrado que esta función de la IKK-α es independiente de la actividad de la quinasa de la proteína y de la vía NF-κB. En cambio, se cree que la IKK-α regula la diferenciación de la piel al actuar como un cofactor en la vía de señalización TGF-β / Smad2 / 3. [7]
También se ha demostrado que el homólogo de IKK-α en el pez cebra desempeña un papel en la diferenciación del epitelio embrionario. [11] Los embriones de pez cebra nacidos de madres que son mutantes en IKK-α no producen una monocapa epitelial externa diferenciada. En cambio, las células más externas de estos embriones son hiperproliferativas y no activan genes epidérmicos críticos. Se requieren dominios diferentes de la proteína para esta función de IKK-α en el pez cebra que en los ratones, pero en ninguno de los casos parece estar implicada la vía NF-κB.
Migración de queratinocitos
La IκB quinasa α (IKKα) es un regulador de la diferenciación y proliferación terminal de los queratinocitos y desempeña un papel en el cáncer de piel. [12]
La activación de tres vías principales dependientes del peróxido de hidrógeno, EGF , FOXO1 e IKK-α, ocurre durante la migración, adhesión, citoprotección y cicatrización de heridas de queratinocitos epidérmicos inducidas por lesiones. [13] IKKα regula la migración de queratinocitos humanos mediante la vigilancia del entorno redox después de la herida. IKK-α está sulfenilada en un residuo de cisteína conservado en el dominio de la quinasa, lo que se correlacionó con la desrepresión de la actividad del promotor de EGF y el aumento de la expresión de EGF, lo que indica que IKK-α estimula la migración a través de interacciones dinámicas con el promotor de EGF dependiendo del estado redox dentro de las células. [14]
Otros objetivos celulares
También se ha informado que IKK-α regula la proteína del ciclo celular ciclina D1 de una manera independiente de NF-κB. [15] [16]
Importancia clínica
La inhibición de la quinasa IκB (IKK) y las quinasas relacionadas con IKK, IKBKE (IKKε) y la quinasa de unión a TANK 1 (TBK1), se ha investigado como una opción terapéutica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y cáncer. [17]
Las mutaciones en IKK-α en humanos se han relacionado con malformaciones fetales letales. [18] El fenotipo de estos fetos mutantes es similar al fenotipo nulo de IKK-α del ratón y se caracteriza por una piel brillante y engrosada y extremidades truncadas.
Se ha informado de una disminución de la actividad de IKK-α en un gran porcentaje de carcinomas de células escamosas humanos, y se ha demostrado que la restauración de IKK-α en modelos de cáncer de piel en ratones tiene un efecto antitumoral. [19]
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