Proyecto Microbioma Humano
Antigua iniciativa de investigación
Proyecto Microbioma Humano (HMP)
DueñoInstitutos Nacionales de Salud de EE. UU.
Establecido2007 ( 2007 )
Desestablecido2016 ( 2016 )
Sitio webhmpdacc.org

El Proyecto del Microbioma Humano ( HMP , por sus siglas en inglés) fue una iniciativa de investigación de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés) de los Estados Unidos para mejorar la comprensión de la microbiota involucrada en la salud y la enfermedad humanas. Lanzada en 2007, [1] la primera fase (HMP1) se centró en identificar y caracterizar la microbiota humana. La segunda fase, conocida como el Proyecto Integrativo del Microbioma Humano (iHMP, por sus siglas en inglés) se lanzó en 2014 con el objetivo de generar recursos para caracterizar el microbioma y dilucidar los roles de los microbios en los estados de salud y enfermedad. El programa recibió $170 millones en financiación del Fondo Común de los NIH entre 2007 y 2016. [2]

Los componentes importantes del HMP fueron los métodos independientes del cultivo para caracterizar la comunidad microbiana , como la metagenómica (que proporciona una perspectiva genética amplia sobre una única comunidad microbiana), así como la secuenciación extensiva del genoma completo (que proporciona una perspectiva genética "profunda" sobre ciertos aspectos de una comunidad microbiana dada, es decir , de especies bacterianas individuales). Esta última sirvió como secuencias genómicas de referencia (actualmente se planean 3000 secuencias de este tipo de aislados bacterianos individuales ) para fines de comparación durante el análisis metagenómico posterior. El proyecto también financió la secuenciación profunda de secuencias bacterianas del ARNr 16S amplificadas por reacción en cadena de la polimerasa a partir de sujetos humanos. [3]

Introducción

Representación de la prevalencia de varias clases de bacterias en sitios seleccionados de la piel humana

Antes del lanzamiento del HMP, se informaba a menudo en los medios populares y la literatura científica que hay aproximadamente 10 veces más células microbianas y 100 veces más genes microbianos en el cuerpo humano que células humanas; esta cifra se basaba en estimaciones de que el microbioma humano incluye alrededor de 100 billones de células bacterianas y un humano adulto normalmente tiene alrededor de 10 billones de células humanas. [4] En 2014, la Academia Estadounidense de Microbiología publicó una sección de preguntas frecuentes que enfatizaba que la cantidad de células microbianas y la cantidad de células humanas son ambas estimaciones, y señaló que una investigación reciente había llegado a una nueva estimación de la cantidad de células humanas en alrededor de 37 billones de células, lo que significa que la proporción de células microbianas a humanas es probablemente de aproximadamente 3:1. [4] [5] En 2016, otro grupo publicó una nueva estimación de la proporción de aproximadamente 1:1 (1,3:1, con "una incertidumbre del 25% y una variación del 53% sobre la población de machos estándar de 70 kg"). [6] [7]

A pesar de la asombrosa cantidad de microbios dentro y sobre el cuerpo humano, se sabía poco sobre sus funciones en la salud y la enfermedad humanas. Muchos de los organismos que componen el microbioma no se han cultivado , identificado o caracterizado de otra manera con éxito. Sin embargo, los organismos que se cree que se encuentran en el microbioma humano pueden clasificarse generalmente como bacterias , miembros del dominio Archaea , levaduras y eucariotas unicelulares , así como varios parásitos helmintos y virus , estos últimos incluyen virus que infectan a los organismos del microbioma celular (p. ej., bacteriófagos ). El HMP se propuso descubrir y caracterizar el microbioma humano, enfatizando los sitios oral, cutáneo, vaginal, gastrointestinal y respiratorio.

El HMP abordará algunas de las cuestiones científicas más inspiradoras, desconcertantes y fundamentales de la actualidad. Es importante destacar que también tiene el potencial de derribar las barreras artificiales entre la microbiología médica y la microbiología ambiental. Se espera que el HMP no solo identifique nuevas formas de determinar la salud y la predisposición a las enfermedades, sino que también defina los parámetros necesarios para diseñar, implementar y monitorear estrategias para manipular intencionalmente la microbiota humana, a fin de optimizar su desempeño en el contexto de la fisiología de un individuo. [8]

El HMP ha sido descrito como "una extensión conceptual y experimental lógica del Proyecto Genoma Humano ". [8] En 2007, el HMP fue incluido en la Hoja de Ruta para la Investigación Médica del NIH [9] como una de las Nuevas Vías para el Descubrimiento . La caracterización organizada del microbioma humano también se está realizando a nivel internacional bajo los auspicios del Consorcio Internacional del Microbioma Humano. [10] Los Institutos Canadienses de Investigación en Salud , a través del Instituto de Infecciones e Inmunidad de los CIHR, están liderando la Iniciativa Canadiense del Microbioma para desarrollar un esfuerzo de investigación coordinado y enfocado para analizar y caracterizar los microbios que colonizan el cuerpo humano y su posible alteración durante los estados de enfermedad crónica. [11]

Instituciones contribuyentes

El HMP contó con la participación de muchas instituciones de investigación, entre ellas la Universidad de Stanford , el Broad Institute , la Virginia Commonwealth University , la Washington University , la Northeastern University , el MIT , el Baylor College of Medicine y muchas otras. Las contribuciones incluyeron la evaluación de datos, la construcción de conjuntos de datos de secuencias de referencia, estudios éticos y legales, desarrollo de tecnología y más. [ cita requerida ]

Primera fase (2007-2014)

El HMP1 incluyó esfuerzos de investigación de muchas instituciones. [12] El HMP1 estableció los siguientes objetivos: [13]

  • Desarrollar un conjunto de referencia de secuencias del genoma microbiano y realizar una caracterización preliminar del microbioma humano.
  • Explorar la relación entre la enfermedad y los cambios en el microbioma humano
  • Desarrollar nuevas tecnologías y herramientas para el análisis computacional.
  • Establecer un repositorio de recursos
  • Estudiar las implicaciones éticas, legales y sociales de la investigación del microbioma humano.

Segunda fase (2014-2016)

En 2014, el NIH lanzó la segunda fase del proyecto, conocida como Proyecto Integrativo del Microbioma Humano (iHMP). El objetivo del iHMP era producir recursos para crear una caracterización completa del microbioma humano, con un enfoque en la comprensión de la presencia de la microbiota en estados de salud y enfermedad. [14] La misión del proyecto, según lo establecido por el NIH, era la siguiente:

El iHMP creará conjuntos de datos longitudinales integrados de propiedades biológicas tanto del microbioma como del huésped a partir de tres estudios de cohorte diferentes de condiciones asociadas al microbioma utilizando múltiples tecnologías "ómicas". [14]

El proyecto abarcó tres subproyectos llevados a cabo en varias instituciones. Los métodos de estudio incluyeron el perfil genético del ARNr 16S , la secuenciación shotgun del metagenoma completo , la secuenciación del genoma completo , la metatranscriptómica , la metabolómica / lipidómica y la inmunoproteómica . Los hallazgos clave del iHMP se publicaron en 2019. [15]

Embarazo y parto prematuro

El equipo del Consorcio del Microbioma Vaginal de la Universidad Commonwealth de Virginia dirigió la investigación del proyecto Embarazo y Nacimiento Prematuro con el objetivo de comprender cómo cambia el microbioma durante el período gestacional e influye en el microbioma neonatal. El proyecto también se ocupó del papel del microbioma en la aparición de nacimientos prematuros, que, según los CDC , representan casi el 10% de todos los nacimientos [16] y constituyen la segunda causa principal de muerte neonatal. [17] El proyecto recibió $7,44 millones en financiación del NIH. [18]

Aparición de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII)

El equipo de Datos Multiómicos de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDMDB) fue un grupo de investigadores de varias instituciones enfocado en comprender cómo cambia longitudinalmente el microbioma intestinal en adultos y niños que padecen EII . La EII es un trastorno autoinmune inflamatorio que se manifiesta como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa y afecta a aproximadamente un millón de estadounidenses. [19] Los participantes de la investigación incluyeron cohortes del Hospital General de Massachusetts , el Hospital Universitario Emory / Hospital Infantil de Cincinnati y el Centro Médico Cedars-Sinai . [20]

Aparición de la diabetes tipo 2 (DT2)

Investigadores de la Universidad de Stanford y del Laboratorio Jackson de Medicina Genómica trabajaron juntos para realizar un análisis longitudinal sobre los procesos biológicos que ocurren en el microbioma de pacientes con riesgo de diabetes tipo 2. La diabetes tipo 2 afecta a casi 20 millones de estadounidenses con al menos 79 millones de pacientes prediabéticos [21] y se caracteriza parcialmente por cambios marcados en el microbioma en comparación con los individuos sanos. El proyecto tuvo como objetivo identificar moléculas y vías de señalización que desempeñan un papel en la etiología de la enfermedad [22] .

Logros

El impacto del HMP hasta la fecha se puede evaluar parcialmente mediante el examen de las investigaciones patrocinadas por el HMP. Más de 650 publicaciones revisadas por pares se incluyeron en el sitio web del HMP desde junio de 2009 hasta fines de 2017, y se habían citado más de 70 000 veces. [23] En ese momento, el sitio web se archivó y ya no se actualiza, aunque los conjuntos de datos continúan estando disponibles. [24]

Las principales categorías de trabajo financiadas por HMP incluyeron:

  • Desarrollo de nuevos sistemas de bases de datos que permitan la organización, almacenamiento, acceso, búsqueda y anotación eficientes de cantidades masivas de datos. Entre ellos se incluyen IMG, la base de datos de Genomas Microbianos Integrados y el sistema de análisis comparativo; [25] IMG/M, un sistema relacionado que integra conjuntos de datos de metagenomas con genomas microbianos aislados del sistema IMG; [26] CharProtDB , una base de datos de anotaciones de proteínas caracterizadas experimentalmente; [27] y la base de datos Genomes OnLine (GOLD), para monitorear el estado de los proyectos genómicos y metagenómicos en todo el mundo y sus metadatos asociados. [28]
  • Desarrollo de herramientas para el análisis comparativo que faciliten el reconocimiento de patrones comunes, temas principales y tendencias en conjuntos de datos complejos. Entre ellas se incluyen RAPSearch2, una herramienta de búsqueda de similitud de proteínas rápida y eficiente en memoria para datos de secuenciación de próxima generación; [29] Boulder ALignment Editor (ALE), una herramienta de alineación de ARN basada en la web; [30] WebMGA, un servidor web personalizable para el análisis rápido de secuencias metagenómicas; [31] y DNACLUST, una herramienta para la agrupación precisa y eficiente de genes marcadores filogenéticos [32]
  • Desarrollo de nuevos métodos y sistemas para el ensamblaje de conjuntos masivos de datos de secuencias. No existe un único algoritmo de ensamblaje que aborde todos los problemas conocidos de ensamblaje de secuencias de longitud corta, [33] por lo que los programas de ensamblaje de próxima generación como AMOS [34] son ​​modulares y ofrecen una amplia gama de herramientas para el ensamblaje. Se han desarrollado nuevos algoritmos para mejorar la calidad y la utilidad de los borradores de secuencias genómicas. [35]
  • Recopilación de un catálogo de genomas de referencia secuenciados de cepas bacterianas puras de múltiples sitios corporales, con los que se puedan comparar los resultados metagenómicos. El objetivo original de 600 genomas se ha superado con creces; el objetivo actual es que 3000 genomas estén en este catálogo de referencia, secuenciados al menos hasta una etapa de borrador de alta calidad. A marzo de 2012 [actualizar], se han catalogado 742 genomas. [36]
  • Establecimiento del Centro de Análisis y Coordinación de Datos (DACC), [37] que sirve como repositorio central para todos los datos del HMP.
  • Diversos estudios que exploran cuestiones legales y éticas asociadas con la investigación de secuenciación del genoma completo. [38] [39] [40] [41]

Los desarrollos financiados por HMP incluyeron:

  • Nuevos métodos predictivos para identificar sitios de unión de factores de transcripción activos. [42]
  • Identificación, a partir de evidencia bioinformática, de un precursor transportador de electrones ampliamente distribuido y producido ribosómicamente [43]
  • Imágenes en movimiento con lapso de tiempo del microbioma humano. [44]
  • Identificación de adaptaciones únicas adoptadas por las bacterias filamentosas segmentadas (SFB) en su papel como comensales intestinales. [45] Las SFB son médicamente importantes porque estimulan las células T auxiliares 17 , que se cree que desempeñan un papel clave en las enfermedades autoinmunes .
  • Identificación de factores que distinguen la microbiota del intestino sano y enfermo. [46]
  • Identificación de un papel dominante hasta ahora no reconocido de Verrucomicrobiota en las comunidades bacterianas del suelo. [47]
  • Identificación de factores que determinan el potencial de virulencia de las cepas de Gardnerella vaginalis en la vaginosis . [48]
  • Identificación de un vínculo entre la microbiota oral y la aterosclerosis. [49]
  • Demostración de que las especies patógenas de Neisseria implicadas en la meningitis , la sepsis y las enfermedades de transmisión sexual intercambian factores de virulencia con especies comensales. [50]

Hitos

Se estableció una base de datos de referencia

El 13 de junio de 2012, el director del NIH, Francis Collins, anunció un hito importante del HMP . [51] El anuncio estuvo acompañado de una serie de artículos coordinados publicados en Nature [52] [53] y varias revistas, incluida la Biblioteca Pública de Ciencias (PLoS), el mismo día. [54] [55] [56] Al mapear la composición microbiana normal de humanos sanos utilizando técnicas de secuenciación del genoma, los investigadores del HMP han creado una base de datos de referencia y los límites de la variación microbiana normal en humanos. [57]

De 242 voluntarios sanos de Estados Unidos, se recogieron más de 5.000 muestras de tejidos de 15 (hombres) a 18 (mujeres) partes del cuerpo, como boca, nariz, piel, intestino grueso (heces) y vagina. Todo el ADN, humano y microbiano, se analizó con máquinas de secuenciación de ADN. Los datos del genoma microbiano se extrajeron identificando el ARN ribosómico específico de las bacterias, el ARNr 16S . Los investigadores calcularon que más de 10.000 especies microbianas ocupan el ecosistema humano y han identificado entre el 81 y el 99% de los géneros . Además de establecer la base de datos de referencia del microbioma humano, el proyecto HMP también descubrió varias "sorpresas", que incluyen: [ cita requerida ]

  • Los microbios aportan más genes responsables de la supervivencia humana que los genes de los propios humanos. Se calcula que los genes codificadores de proteínas bacterianas son 360 veces más abundantes que los genes humanos. [ cita requerida ]
  • Las actividades metabólicas microbianas, como por ejemplo la digestión de grasas, no siempre las realiza la misma especie bacteriana. La presencia de las actividades parece tener mayor importancia.
  • Los componentes del microbioma humano cambian con el tiempo, según la enfermedad del paciente y la medicación. Sin embargo, el microbioma finalmente vuelve a un estado de equilibrio, aunque la composición de los tipos bacterianos haya cambiado.

Aplicación clínica

Entre las primeras aplicaciones clínicas que utilizaron los datos del HMP, como se informó en varios artículos de PLoS, los investigadores encontraron un cambio hacia una menor diversidad de especies en el microbioma vaginal de las mujeres embarazadas en preparación para el parto, y una alta carga de ADN viral en el microbioma nasal de los niños con fiebres inexplicables. Otros estudios que utilizan los datos y técnicas del HMP incluyen el papel del microbioma en varias enfermedades del tracto digestivo, la piel, los órganos reproductivos y los trastornos infantiles. [51]

Aplicación farmacéutica

Los microbiólogos farmacéuticos han considerado las implicaciones de los datos del HMP en relación con la presencia/ausencia de microorganismos "objetables" en productos farmacéuticos no estériles y en relación con el monitoreo de microorganismos dentro de los entornos controlados en los que se fabrican los productos. Esto último también tiene implicaciones para la selección de medios y los estudios de eficacia de los desinfectantes. [58]

Véase también

Referencias

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  • Proyecto Microbioma Humano
  • Centro de Análisis de Datos y Coordinación del Proyecto Microbioma Humano (HMP)
  • Iniciativa canadiense sobre microbioma de los Institutos Canadienses de Investigación en Salud (CIHR)
  • Consorcio Internacional del Microbioma Humano
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  • Olivia Judson Microbes 'R' Us Archivado el 27 de septiembre de 2009 en Wayback Machine New York Times 22 de julio de 2009
  • Gina Kolata ¿Buena salud? Gracias a tus 100 billones de bacterias The New York Times 13 de junio de 2012
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