Factor inducible por hipoxia

Los factores inducibles por hipoxia ( HIF ) son factores de transcripción que responden a disminuciones en el oxígeno disponible en el entorno celular, o hipoxia . ^{[1] [2]} También responden a casos de pseudohipoxia , como la deficiencia de tiamina. ^{[3] [4]} Tanto la hipoxia como la pseudohipoxia conducen al deterioro de la producción de trifosfato de adenosina (ATP) por las mitocondrias.

El complejo transcripcional HIF fue descubierto en 1995 por Gregg L. Semenza y el investigador postdoctoral Guang Wang. ^{[5] [6] [7]} En 2016, William Kaelin Jr. , Peter J. Ratcliffe y Gregg L. Semenza recibieron el Premio Lasker por su trabajo en la dilucidación del papel de HIF-1 en la detección de oxígeno y su papel en la supervivencia en condiciones de bajo oxígeno. ^[8] En 2019, las mismas tres personas recibieron conjuntamente el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su trabajo en la dilucidación de cómo HIF detecta y adapta la respuesta celular a la disponibilidad de oxígeno. ^[9]

Las especies que respiran oxígeno expresan el complejo transcripcional altamente conservado HIF-1, que es un heterodímero compuesto por una subunidad alfa y una beta, siendo esta última un translocador nuclear del receptor de hidrocarburos arílicos (ARNT) expresado de forma constitutiva. ^{[6] [10]} HIF-1 pertenece a la subfamilia PER-ARNT-SIM (PAS) de la familia de factores de transcripción de hélice-bucle-hélice básica (bHLH). La subunidad alfa y la beta son similares en estructura y ambas contienen los siguientes dominios: ^{[11] [12] [13]}

• N-terminal : un dominio bHLH para la unión del ADN
• Región central: dominio Per-ARNT-Sim (PAS), que facilita la heterodimerización
• C-terminal : recluta proteínas correguladoras transcripcionales

Familia de proteínas Factor inducible por hipoxia-1 Estructura de un complejo HIF-1a-pVHL-ElonginB-ElonginC. [14] Identificadores Símbolo HIF-1 Pfam PF11413 Estructuras de proteínas disponibles: Pfam   estructuras / ECOD   AP PDB RCSB; PDBj PDBsuma Resumen de la estructura

Dominio proteico Dominio de transactivación C terminal alfa de HIF-1 Estructura de la subunidad alfa del factor inducible por hipoxia-1. [15] Identificadores Símbolo HIF-1a_CTAD Pfam PF08778 Interprofesional IPR014887 SCOP2 1l3e / ALCANCE / SUPFAM Estructuras de proteínas disponibles: Pfam   estructuras / ECOD   AP PDB RCSB; PDBj PDBsuma Resumen de la estructura AP 1h2k , 1h2l , 1l3e , 1l8c

Los siguientes son miembros de la familia HIF humana:

La expresión de HIF1α en las células madre hematopoyéticas explica la naturaleza inactiva de las células madre ^[16] al mantenerse metabólicamente a una tasa baja para preservar la potencia de las células madre durante largos períodos en el ciclo de vida de un organismo.

La cascada de señalización del HIF media los efectos de la hipoxia, el estado de baja concentración de oxígeno, en la célula. La hipoxia a menudo impide que las células se diferencien . Sin embargo, la hipoxia promueve la formación de vasos sanguíneos y es importante para la formación de un sistema vascular en embriones y tumores. La hipoxia en las heridas también promueve la migración de queratinocitos y la restauración del epitelio . ^[17] Por lo tanto, no es sorprendente que la modulación del HIF-1 se haya identificado como un paradigma de tratamiento prometedor en la cicatrización de heridas. ^[18]

En general, los HIF son vitales para el desarrollo. En los mamíferos, la eliminación de los genes HIF-1 provoca la muerte perinatal. ^[19] Se ha demostrado que el HIF-1 es vital para la supervivencia de los condrocitos , ya que permite que las células se adapten a condiciones de bajo oxígeno dentro de las placas de crecimiento de los huesos . El HIF desempeña un papel central en la regulación del metabolismo humano. ^[20]

Las subunidades alfa de HIF son hidroxiladas en residuos de prolina conservados por las prolilhidroxilasas de HIF , lo que permite su reconocimiento y ubiquitinación por la ubiquitina ligasa VHL E3 , que las marca para una rápida degradación por el proteasoma . ^{[21] [22]} Esto ocurre solo en condiciones normóxicas. En condiciones hipóxicas, la prolilhidroxilasa de HIF se inhibe, ya que utiliza oxígeno como cosustrato. ^{[23] [24]}

La inhibición de la transferencia de electrones en el complejo succinato deshidrogenasa debido a mutaciones en los genes SDHB o SDHD puede causar una acumulación de succinato que inhibe la HIF prolil-hidroxilasa, estabilizando el HIF-1α. Esto se denomina pseudohipoxia .

El HIF-1, cuando se estabiliza en condiciones hipóxicas, regula positivamente varios genes para promover la supervivencia en condiciones de bajo oxígeno. Estos incluyen las enzimas de glucólisis , que permiten la síntesis de ATP de manera independiente del oxígeno, y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que promueve la angiogénesis . El HIF-1 actúa uniéndose a elementos sensibles a la hipoxia (HRE) en promotores que contienen la secuencia 5'-RCGTG-3' (donde R es una purina, ya sea A o G). Los estudios demuestran que la hipoxia modula la metilación de histonas y reprograma la cromatina . ^[25] Este artículo se publicó de forma consecutiva con el del ganador del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2019, William Kaelin Jr. ^[26] Este trabajo fue destacado en un editorial independiente. ^[27]

Se ha demostrado que la proteína de anclaje de la quinasa A muscular (mAKAP) organiza las ligasas de ubiquitina E3, lo que afecta la estabilidad y el posicionamiento de HIF-1 dentro de su sitio de acción en el núcleo. La disminución de mAKAP o la interrupción de su orientación a la región perinuclear (en cardiomiocitos) alteró la estabilidad de HIF-1 y la activación transcripcional de genes asociados con la hipoxia. Por lo tanto, la "compartimentalización" de los componentes de señalización sensibles al oxígeno puede influir en la respuesta hipóxica. ^[28]

El conocimiento avanzado de los mecanismos moleculares reguladores de la actividad de HIF1 en condiciones hipóxicas contrasta marcadamente con la escasez de información sobre los aspectos mecanísticos y funcionales que gobiernan la regulación de HIF1 mediada por NF-κB en condiciones normóxicas. Sin embargo, la estabilización de HIF-1α también se encuentra en condiciones no hipóxicas a través de un mecanismo desconocido. Se demostró que NF-κB (factor nuclear κB) es un modulador directo de la expresión de HIF-1α en presencia de presión de oxígeno normal. Los estudios de siRNA (ARN de interferencia pequeño) para miembros individuales de NF-κB revelaron efectos diferenciales en los niveles de ARNm de HIF-1α, lo que indica que NF-κB puede regular la expresión basal de HIF-1α. Finalmente, se demostró que, cuando el NF-κB endógeno es inducido por el tratamiento con TNFα (factor de necrosis tumoral α), los niveles de HIF-1α también cambian de una manera dependiente de NF-κB. ^[29] El HIF-1 y el HIF-2 tienen diferentes funciones fisiológicas. El HIF-2 regula la producción de eritropoyetina en la vida adulta. ^[30]

En circunstancias normales, después de una lesión, el HIF-1a es degradado por las prolil hidroxilasas (PHD). En junio de 2015, los científicos descubrieron que la regulación positiva continua del HIF-1a a través de inhibidores de PHD regenera el tejido perdido o dañado en mamíferos que tienen una respuesta de reparación; y la regulación negativa continua del HIF-1a da como resultado la curación con una respuesta de cicatrización en mamíferos con una respuesta regenerativa previa a la pérdida de tejido. El acto de regular el HIF-1a puede activar o desactivar el proceso clave de la regeneración de los mamíferos. ^{[31] [32]} Uno de esos procesos regenerativos en los que participa el HIF1A es la curación de la piel. ^[33] Los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford demostraron que la activación del HIF1A podía prevenir y tratar heridas crónicas en ratones diabéticos y ancianos. No solo las heridas de los ratones sanaron más rápidamente, sino que la calidad de la piel nueva era incluso mejor que la original. ^{[34] [35] [36]} Además, se ha descrito el efecto regenerativo de la modulación del HIF-1A sobre las células cutáneas envejecidas ^{[37] [38]} y se ha demostrado en pacientes un efecto rejuvenecedor sobre la piel facial envejecida. ^[39] La modulación del HIF también se ha relacionado con un efecto beneficioso sobre la caída del cabello. ^[40] La empresa de biotecnología Tomorrowlabs GmbH, fundada en Viena en 2016 por el médico Dominik Duscher y el farmacólogo Dominik Thor, hace uso de este mecanismo. ^[41] Basándose en el ingrediente activo HSF ("factor de fortalecimiento del HIF"), pendiente de patente, se han desarrollado productos que se supone que promueven la regeneración de la piel y el cabello. ^{[42] [43] [44] [45]}

Se han desarrollado varios fármacos que actúan como inhibidores selectivos de la HIF prolil-hidroxilasa . ^{[46] [47]} Los compuestos más notables son: Roxadustat (FG-4592); ^[48] Vadadustat (AKB-6548), ^[49] Daprodustat (GSK1278863), ^[50] Desidustat (ZYAN-1), ^[51] y Molidustat (Bay 85-3934), ^[52] todos ellos destinados a ser fármacos de acción oral para el tratamiento de la anemia . ^[53] Otros compuestos importantes de esta familia, que se utilizan en investigación pero no se han desarrollado para uso médico en humanos, incluyen MK-8617, ^[54] YC-1, ^[55] IOX-2, ^[56] 2-metoxiestradiol, ^[57] GN-44028, ^[58] AKB-4924, ^[59] Bay 87-2243, ^[60] FG-2216 ^[61] y FG-4497. ^[62] Al inhibir la enzima prolil-hidroxilasa, se aumenta la estabilidad de HIF-2α en el riñón, lo que resulta en un aumento en la producción endógena de eritropoyetina . ^[63] Ambos compuestos de FibroGen lograron pasar a la fase II de los ensayos clínicos, pero estos se suspendieron temporalmente en mayo de 2007 tras la muerte de un participante del ensayo que tomaba FG-2216 debido a una hepatitis fulminante (insuficiencia hepática); sin embargo, no está claro si esta muerte fue realmente causada por FG-2216. La suspensión de las pruebas posteriores de FG-4592 se levantó a principios de 2008, después de que la FDA revisara y aprobara una respuesta exhaustiva de FibroGen. ^[64] Roxadustat, vadadustat, daprodustat y molidustat han avanzado ahora a la fase III de los ensayos clínicos para el tratamiento de la anemia renal. ^{[48] [49] [50]}

En otros escenarios y en contraste con la terapia descrita anteriormente, la investigación sugiere que la inducción de HIF en normoxia probablemente tenga consecuencias graves en entornos de enfermedades con un componente inflamatorio crónico. ^{[65] [66] [67]} También se ha demostrado que la inflamación crónica se autoperpetúa y que distorsiona el microambiente como resultado de factores de transcripción aberrantemente activos . Como consecuencia, se producen alteraciones en el equilibrio de factores de crecimiento, quimiocinas, citocinas y ROS dentro del medio celular que, a su vez, proporciona el eje de crecimiento y supervivencia necesario para el desarrollo de novo del cáncer y la metástasis. Estos resultados tienen numerosas implicaciones para una serie de patologías en las que NF-κB y HIF-1 están desregulados, incluida la artritis reumatoide y el cáncer. ^{[68] [69] [70] [71] [72] [73]} Por lo tanto, se cree que comprender la comunicación cruzada entre estos dos factores de transcripción clave, NF-κB y HIF, mejorará en gran medida el proceso de desarrollo de fármacos. ^{[29] [74]}

La actividad de HIF está involucrada en la angiogénesis necesaria para el crecimiento de tumores cancerosos, por lo que los inhibidores de HIF como el isotiocianato de fenetilo y la acriflavina ^[75] están (desde 2006) bajo investigación por sus efectos anticancerígenos. ^{[76] [77] [78]}

Las investigaciones realizadas en ratones sugieren que la estabilización del HIF mediante un inhibidor de la prolilhidroxilasa del HIF mejora la memoria hipocampal , probablemente al aumentar la expresión de eritropoyetina . ^[79] Los activadores de la vía del HIF como el ML-228 pueden tener efectos neuroprotectores y son de interés como posibles tratamientos para los accidentes cerebrovasculares y las lesiones de la médula espinal . ^{[80] [81]}

Belzutifan es un inhibidor del factor 2α inducible por hipoxia ^[82] que se encuentra en investigación para el tratamiento del carcinoma de células renales asociado a la enfermedad de von Hippel-Lindau . ^{[83] [84] [85] [86]}

• Factor+1 inducible por hipoxia en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para el factor inducible por hipoxia humana 1-alfa
• PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para el translocador nuclear del receptor de hidrocarburos arílicos humanos.
• PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para la proteína 1 que contiene el dominio PAS endotelial humano
• PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para el factor inducible por hipoxia humana 3-alfa
• Una breve animación científica visualiza la estructura cristalina del complejo heterodimérico HIF-1a:ARNT con ADN HRE