Granulina
Gen codificador de proteínas en humanos
GRN
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasGRN , CLN11, GEP, GP88, PCDGF, PEPI, P-granulina, precursor de granulina
Identificaciones externasOMIM : 138945; MGI : 95832; HomoloGene : 1577; Tarjetas genéticas : GRN; OMA :GRN - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

2896

14824

Conjunto

ENSG00000030582

ENSMUSG00000034708

Protección unificada

P28799

P28798

RefSeq (ARNm)

Número de serie 001012479 Número de
serie 002087

Número nuevo_008175

RefSeq (proteína)

NP_002078

NP_032201

Ubicación (UCSC)Crónicas 17: 44.35 – 44.35 MbCrónica 11: 102.32 – 102.33 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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Familia de proteínas
Granulina
La estructura de la solución de un péptido bien plegado basado en el subdominio amino-terminal de 31 residuos de la granulina a humana
Identificadores
SímboloGranulina
PfamPF00396
InterprofesionalIPR000118
PROSITIOPDOC00634
SCOP21pcn / ALCANCE / SUPFAM
Estructuras de proteínas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
APPDB RCSB; PDBj
PDBsumaResumen de la estructura

La granulina es una proteína que en los humanos está codificada por el gen GRN . [5] [6] [7] Cada proteína granulina se escinde de la progranulina precursora , una proteína de 593 aminoácidos y 68,5 kDa . [8] Si bien la función de la progranulina y la granulina aún debe determinarse, ambas formas de la proteína han sido implicadas en el desarrollo , la inflamación , la proliferación celular y la homeostasis proteica . El descubrimiento en 2006 de la mutación GRN en una población de pacientes con demencia frontotemporal ha estimulado mucha investigación para descubrir la función y la participación en la enfermedad de la progranulina en el cuerpo. Si bien existe un creciente cuerpo de investigación sobre el papel de la progranulina en el cuerpo, los estudios sobre residuos específicos de granulina aún son limitados.

Progranulina

La progranulina es la proteína precursora de la granulina. La escisión de la progranulina produce una variedad de péptidos de granulina activos de 6 kDa. Estos productos de escisión más pequeños se denominan granulina A, granulina B, granulina C, etc. Las epitelinas 1 y 2 son sinónimos de las granulinas A y B, respectivamente. La escisión de la progranulina en granulina ocurre en la matriz extracelular o en el lisosoma . La elastasa , la proteinasa 3 y la metaloproteinasa de la matriz son proteasas capaces de escindir la progranulina en péptidos de granulina individuales. [8] [9] La progranulina y la granulina se pueden diferenciar aún más por sus funciones opuestas hipotéticas en la célula. Si bien la progranulina se asocia con la antiinflamación , los péptidos de granulina escindidos se han implicado en el comportamiento proinflamatorio . Un estudio de C. elegans mostró que los péptidos de granulina también pueden participar en la actividad tóxica. [9]

Expresión

La progranulina se expresa en una amplia variedad de tipos de células tanto en la periferia como en el sistema nervioso central . La expresión de progranulina es baja en el desarrollo temprano, pero aumenta a medida que las células maduran. [10] Los tipos de células que expresan progranulina incluyen neuronas , microglia , astrocitos y células endoteliales . [11] Se ha descubierto que la progranulina se expresa en gran medida en la microglia y se regula positivamente durante una lesión [11] [10] Dentro del cerebro, el ARNm de progranulina se expresa en gran medida en las células piramidales , hipocampales y de Purkinje . [8]

Estructura

Cada péptido de dominio de granulina individual tiene 60 aminoácidos de longitud. Los péptidos de granulina son ricos en cisteína y capaces de formar 6 enlaces disulfuro por residuo. [9] Los enlaces disulfuro forman un núcleo central similar a una varilla que transporta cada péptido de granulina individual a una configuración de lámina β apilada . [11] [8] La estructura de la proteína granulina es similar a la estructura de las proteínas de familias de proteínas que consisten en hormonas , factores de crecimiento , moduladores de canales iónicos e inhibidores de enzimas . [11] Debido a las similitudes estructurales de la progranulina con estas proteínas, se realizó mucha investigación para interrogar el papel potencial de la progranulina como factor de crecimiento. Cuando la progranulina se secreta en la matriz extracelular , a menudo se glicosila en cuatro sitios de glicosilación N-ligados confirmados y uno tentativo. [11] [9] Se plantea la hipótesis de que el extremo n de la progranulina está involucrado en la secreción de progranulina a través de vesículas secretoras. [11] Específicamente, la progranulina puede estar involucrada en la regulación de la excreción de exosomas. [12] Se plantea la hipótesis de que el extremo C de la progranulina es el socio de unión principal de SORT1 , un receptor de progranulina extracelular. [13] [11] Las diferencias estructurales entre cada péptido de granulina individual aún deben caracterizarse.

Socios interactivos

En la matriz extracelular , la progranulina se une a receptores en varios tipos de células, lo que da como resultado la activación de una vía de transducción de señales o la fagocitosis en la célula. Varios estudios han demostrado la participación de la progranulina en la unión de SORT1 y el posterior tráfico de progranulina unida al lisosoma . [11] Un estudio reciente ha demostrado que la progranulina puede mediar en realidad el tráfico de prosaposina al lisosoma a través de SORT1 . [14] Sin embargo, la ausencia de SORT1 no impide que la progranulina exógena promueva el crecimiento de neuritas o mejore la supervivencia celular de las células knock out de GRN, lo que sugiere que otros receptores están involucrados en la mediación de la función extracelular de la progranulina . [15] Por ejemplo, las células neuronales SORT1 -/- todavía pueden unirse a la progranulina. [15] Otros estudios han sugerido el factor de necrosis tumoral y el receptor EPH A2 como posibles facilitadores de la progranulina. [11] Después de unirse al receptor, la progranulina puede inducir y modular vías de señalización como MAPK/ERK , PI3K/Akt y FAK . [9] [15] El análisis de enriquecimiento de ontología genética revela una asociación entre la progranulina y la señalización del receptor Notch . [9] También se ha demostrado que la granulina interactúa con la ciclina T1 [16] y TRIB3. [17]

Función

Desarrollo

Aunque la expresión de progranulina aumenta a medida que las células maduran, [10] todavía están involucradas en el desarrollo de múltiples tipos de células. Se plantea la hipótesis de que la progranulina es un factor neurotrófico involucrado en la corticogénesis . Las líneas de células madre pluripotentes inducidas (IPSC) que albergan la mutación GRN muestran una disminución en la capacidad de diferenciación neuronal cortical. [18] Un estudio reciente con ratones sugiere que la progranulina puede estar involucrada en la regulación del desarrollo temprano del tejido cerebeloso al seleccionar fibras trepadoras individuales a medida que se cruzan y forman sinapsis con las células de Purkinje . [19] Además, varios estudios implican a la progranulina en la poda sináptica , un proceso microglial que ocurre durante el desarrollo de la red neuronal. [20] Se ha descubierto que las citocinas , un marcador neuronal para la eliminación de sinapsis, están reguladas positivamente en neuronas con la mutación GRN. [20] El aumento del etiquetado de citocinas da como resultado un aumento en la densidad y la actividad microglial alrededor de las sinapsis . [20] La progranulina también puede estar involucrada en la determinación sexual durante el desarrollo embrionario . [8]

Inflamación y cicatrización de heridas.

Los niveles de progranulina se elevan cuando el tejido está inflamado. Después de la herida, los queratinocitos , macrófagos y neutrófilos aumentan la producción de progranulina. [8] Los neutrófilos son capaces de secretar elastasa en la matriz extracelular que es capaz de escindir la progranulina en péptidos de granulina, que promueven aún más la inflamación . [8] Los neutrófilos y macrófagos también liberan SLPI , inhibidores de la elastasa , para modular la escisión de la progranulina. [8] La adición de granulina B en células epiteliales cultivadas hace que las células secreten IL-8 , una sustancia química que atrae a los monocitos y neutrófilos, lo que sugiere además la participación de los péptidos de granulina en la promoción de la inflamación. [8] La adición de SLPI exógeno y progranulina puede aliviar la respuesta inflamatoria mejorada de los ratones que no pueden inhibir la escisión de la progranulina. [8]

Proliferación celular

La progranulina se expresa en gran medida en células que son altamente proliferativas por naturaleza. [8] Varios estudios implican a la progranulina en la tumorigénesis y el crecimiento neuronal. La progranulina promueve la mitogénesis en cultivos epiteliales . [8] Cuando se cultivaron dos líneas epiteliales en medios con PGRN recombinante, se estimuló la proliferación. [9] La eliminación de ambos homólogos de progranulina en un modelo de pez cebra reduce el crecimiento axonal . [10] En las neuronas corticales y motoras primarias , la progranulina regula el crecimiento neuronal y la supervivencia. [10] En las neuronas motoras primarias, se ha demostrado que la progranulina aumenta el crecimiento de las neuritas al regular la glucógeno sintasa quinasa-3 beta . [10] La progranulina puede funcionar como un factor de crecimiento autocrino en la tumorigénesis . [15]

Función lisosomal

El descubrimiento de una mutación de GRN que conduce al trastorno de almacenamiento lisosomal condujo a muchos estudios que exploraron el papel de la progranulina en la regulación de la homeostasis de proteínas a través de la vía lisosomal . El estudio de interferencia de la red de genes transcripcionales sugiere que la progranulina está muy involucrada en la función y organización lisosomal. [21] Los estudios de imágenes han demostrado la co-localización de la progranulina y el marcador lisosomal LAMP-1 . [11] La expresión de progranulina está regulada por TFEB , un factor de transcripción que media las proteínas involucradas en la biosíntesis lisosomal. [11] La progranulina puede estar involucrada en la regulación de la actividad de la proteasa . Las proteasas que podrían ser reguladas por la progranulina incluyen la prosaposina, que se escinde en péptidos de saposina en el lisosoma , y ​​la catepsina D , la proteasa primaria involucrada en la descomposición de agregados de proteínas. [9] La mutación GRN comparte una neuropatología y un fenotipo clínico similares con las mutaciones CHMP2B y VCP , genes que están involucrados en el tráfico y la descomposición de proteínas involucradas en la función lisosomal. [8]

Importancia clínica

Demencia frontotemporal

La mutación heterocigótica del gen GRN que conduce a la haploinsuficiencia de progranulina causa demencia frontotemporal . [22] [23] [24] Estas mutaciones incluyen cambio de marco , sitio de empalme , péptido señal sin sentido, interrupciones de la secuencia Kozak y mutaciones sin sentido , que resultan en una descomposición mediada por sin sentido o en la producción de proteína no funcional. [8] Los pacientes con FTD causada por GRN (GRN-FTD) presentan atrofia cerebral asimétrica , aunque la edad de aparición, la progresión de la enfermedad y los síntomas clínicos varían, lo que sugiere que otros factores genéticos o ambientales pueden estar involucrados en la expresión de la enfermedad. [10] [8] Los indicadores patológicos incluyen depósitos de ubiquitina citosólica enriquecidos en proteína de unión a ADN TAR hiperfosforilada 43 (TDP-43), agregados de proteínas relacionadas con la autofagia , proteína de unión a ubiquitina p62, inclusiones intranucleares lentiformes , neuritas distróficas e inflamación . [15] [8] [9] Los pacientes con la mutación heterocigota muestran una reducción de los niveles de progranulina sérica del 70-80% en comparación con los controles. [15] Las células madre reprogramadas restauran los niveles de ARNm de GRN al 50%, lo que sugiere además que algún otro factor genético o ambiental está involucrado en la regulación de la expresión de la enfermedad FTD. [15] Los ratones muestran un flujo autofágico reducido y una depuración dependiente de la autofagia . [9] Los fibroblastos derivados de FTLD-GRN humanos muestran una disminución de la actividad de la proteasa lisosomal y linfoblastos que contienen material de almacenamiento neuronal similar a la lipofuscinosis ceroidea. [9] Las neuronas corticales IPSC FTLD-GRN tienen vesículas agrandadas, acumulación de lipofuscina y deficiencia de catepsina D. [9]

Lipofuscinosis ceroidea neuronal

La mutación homocigótica del gen GRN causa lipofuscinosis neuronal ceroidea (NCL) caracterizada por una acumulación de lipofuscina autofluorescente , vacuolas agrandadas , deterioro de la actividad lisosomal , degeneración retiniana y cerebral, respuestas inflamatorias exageradas , microgliosis, astrogliosis y disfunción conductual como comportamiento similar al TOC y desinhibición. [15] [9] Los ratones mutantes dobles GRN envejecidos tienen depósitos de lipofuscina y lisosomas agrandados, mientras que un grupo encontró TDP-43 fosforilado . [9]

Otras enfermedades

La progranulina también puede estar involucrada en el desarrollo del cáncer , la aterosclerosis y otras enfermedades metabólicas , la enfermedad de Alzheimer , la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la encefalopatía TDP-43 relacionada con la edad con predominio límbico (LATE). [25]

La progranulina puede promover la expresión de ciclina D1 en líneas de cáncer de mama y la fosforilación de proteínas a través de vías de señalización de quinasas reguladas extracelularmente. [8] La progranulina se expresa en gran medida en carcinomas de ovario , suprarrenales y células epiteliales inmortalizadas. [8] Existe una correlación entre la concentración de progranulina y la gravedad del cáncer . [9] La liberación de granulina por los macrófagos se ha asociado con la metástasis hepática fibrótica en el cáncer de páncreas. [26] La duela hepática humana Opisthorchis viverrini contribuye al desarrollo del cáncer de los conductos biliares (hígado) al secretar una hormona de crecimiento similar a la granulina. [27]

La progranulina también puede estar involucrada en la promoción de la progresión de la aterosclerosis. [15] Mientras que la progranulina puede ser antiaterogénica, las granulinas pueden ser proaterogénicas. [15] Aumento de los niveles séricos y plasmáticos de progranulina en pacientes con diabetes tipo 2 y obesidad visceral que implican a la progranulina en enfermedades metabólicas . [15]

Un estudio reciente de asociación de todo el genoma (GWAS) ha descubierto que las variaciones genéticas en GRN están asociadas con la enfermedad de Alzheimer esporádica de aparición tardía (LOAD) . Estas variaciones genéticas cambian las vías de degradación de la proteína mal plegada, lo que contribuye a la acumulación de β-amiloide mal plegada y la formación de placa. [28]

Referencias

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