O-aciltransferasa de grelina

Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
MBOTA4
Identificadores
AliasMBOAT4 , GOAT, OACT4, FKSG89, dominio de O-aciltransferasa unido a la membrana que contiene 4
Identificaciones externasOMIM : 611940; MGI : 2685017; HomoloGene : 19272; Tarjetas genéticas : MBOAT4; OMA :MBOAT4 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre
Conjunto
Protección unificada
RefSeq (ARNm)

NM_001100916

NM_001126314

RefSeq (proteína)

Número de serie 001094386

Número de serie 001119786

Ubicación (UCSC)Crónicas 8:30.13 – 30.14 MbCrónica 8: 34.58 – 34.59 Mb
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La grelina O -aciltransferasa también conocida como dominio de O -aciltransferasa unida a la membrana que contiene 4 es una enzima que en los humanos está codificada por el gen MBOAT4 . [5] Es homóloga a otras O -aciltransferasas unidas a la membrana . Es una proteína de membrana politópica que participa en las reacciones de señalización de lípidos. Es la única enzima conocida que cataliza la acilación de la grelina a través de la transferencia de ácido n -octanoico a la grelina Ser3. [6] La función de la grelina O -aciltransferasa es esencial en la regulación del apetito y la liberación de la hormona del crecimiento . La grelina O -aciltransferasa es un objetivo para la investigación científica debido a sus prometedoras aplicaciones en el tratamiento de la diabetes, los trastornos alimentarios y las enfermedades metabólicas.

En consonancia con su función relativa a la grelina, la grelina O -aciltransferasa se puede encontrar en todos los vertebrados, incluidos los mamíferos, las aves y las especies de peces. La enzima se expresa principalmente en el estómago y el sistema gastrointestinal. [6] Otros sitios donde se puede encontrar la grelina O -aciltransferasa incluyen el tejido del cerebro, el páncreas, la glándula pituitaria y ciertas formas de cáncer.

Estructura

La estructura de la grelina O -aciltransferasa no ha sido completamente dilucidada ni probada experimentalmente. Utilizando herramientas de mapeo bioquímico, los investigadores demostraron que la enzima grelina O-aciltransferasa consta de once dominios helicoidales transmembrana y un bucle reentrante. [7] El extremo C de la grelina O - aciltransferasa se encuentra en el lado citosólico del retículo endoplasmático (RE), mientras que el extremo N se encuentra en el lumen de la membrana. Los modelos topológicos de la grelina O -aciltransferasa son similares a los de la acetil-coenzima A acetiltransferasa 1 y la proteína 1 de captación de glicerol. Esto es consistente con que la grelina O -aciltransferasa sea un miembro de la familia de las O -aciltransferasas unidas a la membrana .

La O -aciltransferasa de grelina contiene residuos conservados de asparagina (Asn307) e histidina (His338) que se encuentran en toda la familia de O -aciltransferasas unidas a la membrana. [7] Estos aminoácidos se encuentran en lados opuestos de la membrana del retículo endoplasmático. La His338 reside en el lumen y es necesaria para la actividad catalítica observada de la enzima.  

Modelo topológico de la grelina O -aciltransferasa que abarca la membrana del RE con la parte citosólica representada a continuación. [7]

Historia

El primer descubrimiento informado de la O -aciltransferasa de grelina fue en febrero de 2008 por dos grupos de investigación separados en Eli Lilly y la Universidad de Texas en Austin (UT). [6] El grupo de UT identificó enzimas aciltransferasas huérfanas a través de la base de datos del genoma y expresó ambas enzimas en la grelina en las células. [7] Encontraron que el dominio 4 de la O -aciltransferasa unida a la membrana acilaba específicamente la grelina. El equipo de Eli Lilly confirmó que la enzima es necesaria para modificar el péptido de grelina realizando experimentos de eliminación de GOAT para prevenir la expresión en el gen. Actualmente, las principales compañías farmacéuticas con patentes relacionadas con la O-aciltransferasa de grelina son Eli Lilly, Takeda Pharmaceutical Company y Boehringer Ingelheim.

Desarrollo farmacéutico

Un uso médico de los inhibidores de la O -aciltransferasa de grelina ha sido en el tratamiento preclínico del síndrome de Prader-Willi , un trastorno genético poco común que provoca diabetes de aparición temprana. En 2018, Rhythm Pharmaceuticals anunció un acuerdo de licencia con Takeda Pharmaceutical para desarrollar un inhibidor de la O -aciltransferasa de grelina administrado por vía oral con el fin de disminuir la cantidad de grelina activa en personas que padecen el síndrome de Prader-Willi. [8] La investigación preclínica ha demostrado que este fármaco previene el aumento de peso con perfiles farmacológicos y de seguridad positivos.

Además, la inhibición de la O -aciltransferasa de grelina se ha utilizado en ensayos clínicos en el Reino Unido para estudiar la regulación del apetito de pacientes bariátricos posoperatorios. El estudio midió, entre otras cosas, el efecto de la disminución de los niveles de grelina en los niveles de hormonas intestinales, adipocinas y citocinas. [9]

Propiedades químicas

Los estudios de estructura-actividad han demostrado que la secuencia N-terminal 'GSSF' de la grelina es esencial para el reconocimiento del sustrato de la O -acil transferasa de grelina. [10] Si bien la enzima aceptará secuencias con un residuo de treonina en lugar de serina, la actividad catalítica se reduce en estos casos. La O-acil transferasa de grelina también es poco estereoespecífica y es capaz de reconocer y acilar ambos estereoisómeros de serina. La actividad enzimática de GOAT también se altera cuando se trata con sustancias modificadoras de cisteína. Curiosamente, la enzima es relativamente insensible a los cambios de pH en el rango de 6 a 9. [11] Los estudios cinéticos también sugieren que la actividad de GOAT es consistente con la cinética de Michaelis-Menten en la acilación de la grelina. Un artículo propone que la biodisponibilidad de los sustratos de GOAT representa el paso limitante de la velocidad de la reacción de transferencia de acilo y no el proceso químico en sí.

Ensayos bioquímicos

Se han desarrollado varios ensayos bioquímicos para estudiar la actividad de la enzima en condiciones in vitro . El más común es el uso de un aminoácido y marcadores de isótopos radiactivos para monitorear la formación de productos de reacción. [12] También está muy extendido el uso de métodos indirectos para observar la función de la ghrelina O-acil transferasa, como la detección de productos de ghrelina acilados, que indican la actividad enzimática. Estos ensayos se basan en técnicas de ELISA de alto rendimiento. [10] También se ha publicado literatura que describe protocolos para la expresión y el enriquecimiento de la función de la ghrelina O-acil transferasa en células de insectos, el uso de ensayos de cromatografía líquida de alto rendimiento para la actividad de acilación y el uso de marcadores de proteínas fluorescentes. [13]

Función metabólica

En los seres humanos, la enzima grelina O -aciltransferasa modifica postraduccionalmente una forma inactiva de grelina, conocida como progrelina, en un residuo de serina del extremo N. Esta función es esencial para formar una forma activa de grelina, que luego puede secretarse en el torrente sanguíneo. La grelina O -aciltransferasa también desempeña un papel en la prevención de la hipoglucemia cuando hay un balance energético negativo prolongado en el cuerpo. [14] La GOAT desempeña un papel crucial en la capacidad de mantener los niveles de glucosa durante el ayuno y la inanición. Además, la enzima tiene un papel clave en la modulación de la secreción y la sensibilidad a la insulina. Estas interacciones se utilizan para regular el metabolismo de la glucosa en el cuerpo.

Regulación

La grelina O -aciltransferasa está altamente regulada por el balance energético y se regula positivamente cuando la energía está restringida, como durante el ayuno. [14] Además, la función de la grelina O-aciltransferasa se activa por la alta biodisponibilidad de lípidos y alimentos grasos. La expresión de esta enzima también está regulada por varias hormonas diferentes relacionadas con el crecimiento y el apetito. Por ejemplo, la investigación ha demostrado que la hormona leptina aumenta los niveles de ARNm de la grelina O-aciltransferasa y, por lo tanto, la expresión de la enzima.  

Inhibición

Los inhibidores de la O -acilo transferasa de grelina suelen producir un aumento de la secreción de insulina, lo que podría prevenir la diabetes y la obesidad. [7] Sin embargo, la falta de información sobre el mecanismo del sitio activo de la enzima impide el diseño racional de moléculas inhibidoras. No obstante, se han descrito dos clases generales de inhibidores de la O -acilo transferasa de grelina en la literatura científica: los imitadores de sustrato y las moléculas pequeñas. [10]

En términos de inhibidores meméticos de sustrato, se ha determinado que la ghrelina O -acil transferasa está sujeta a inhibición del producto final, también conocida como inhibición por retroalimentación. [12] Como tal, cambiar el enlace éster entre el grupo n -octanoilo y la ghrelina en un grupo amida disminuye la potencia de la enzima. Reemplazar la cadena acilo por completo con un producto biológicamente más estable inhibe la enzima a través de la unión competitiva con el sitio activo de la enzima. [10] Muchos imitadores de sustrato similares utilizan la modificación química en la molécula de ghrelina para evitar que la ghrelina O-acil transferasa lleve a cabo la reacción de acilación que activa la ghrelina. Otros enfoques en la categoría incluyen alterar el grupo funcional o la estereoquímica de aminoácidos para disminuir en gran medida la afinidad de unión enzimática entre la ghrelina O -acil transferasa y la ghrelina. [15]

También se han producido avances recientes en la inhibición de la enzima ghrelina O -acil transferasa mediante moléculas pequeñas, similares a fármacos. Un estudio ha demostrado que una clase de moléculas relacionadas con los triterpenoides tiene una actividad inhibidora significativa hacia la enzima. [16] Estos análisis sugieren que existe un residuo de cistina esencial en el sitio activo de la ghrelina O -acil transferasa que tiene un papel en la función catalítica de la enzima o en la unión al sitio inhibidor. Se ha demostrado que esta clase de inhibidores altera la señalización de la ghrelina y, según se informa, da como resultado la pérdida de peso y el aumento de la tolerancia a la glucosa. [10]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000177669 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000071113 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "Gen Entrez: Dominio de O-aciltransferasa unido a la membrana que contiene 4".
  6. ^ abc Kojima M, Hamamoto A, Sato T (octubre de 2016). "Ghrelin O-acyltransferase (GOAT), una enzima específica que modifica la grelina con un ácido graso de cadena media". Journal of Biochemistry . 160 (4): 189–194. doi : 10.1093/jb/mvw046 . PMID  27489223.
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  8. ^ "Rhythm Pharmaceuticals anuncia un acuerdo de licencia con Takeda para el desarrollo y la comercialización de un tratamiento preclínico para el síndrome de Prader-Willi | Rhythm Pharmaceuticals, Inc". ir.rhythmtx.com . Consultado el 25 de noviembre de 2021 .
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Lectura adicional

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