Proteínas transportadoras de sodio y glucosa

Grupo de proteínas transportadoras
Familia 5 de transportadores de solutos (cotransportador de sodio/glucosa), miembro 1
Identificadores
SímboloSLC5A1
Símbolos alternativosSGLT1
Gen NCBI6523
HGNC11036
OMI182380
Secuencia de referenciaNúmero nuevo_000343
Protección unificadaP13866
Otros datos
LugarCrónica 22 q13.1
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterprofesional
Familia 5 de transportadores de solutos (cotransportador de sodio/glucosa), miembro 2
Identificadores
SímboloSLC5A2
Símbolos alternativosSGLT2
Gen NCBI6524
HGNC11037
OMI182381
Secuencia de referenciaNúmero de modelo_003041
Protección unificadaP31639
Otros datos
LugarCap. 16 pág. 11.2
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterprofesional
Familia 5 de transportadores de solutos (cotransportador de glucosa de baja afinidad), miembro cuatro
Identificadores
SímboloSLC5A4
Símbolos alternativosSGLT3, SAAT1, DJ90G24.4
Gen NCBI6527
HGNC11039
Secuencia de referenciaNúmero nuevo_014227
Protección unificadaQ9NY91
Otros datos
LugarCrónica 22 q12.1-12.3
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterprofesional

Los cotransportadores de glucosa dependientes de sodio (o transportadores ligados a sodio-glucosa , SGLT ) son una familia de transportadores de glucosa que se encuentran en la mucosa intestinal ( enterocitos ) del intestino delgado (SGLT1) y el túbulo proximal de la nefrona ( SGLT2 en PCT y SGLT1 en PST ). Contribuyen a la reabsorción renal de glucosa . En los riñones, el 100% de la glucosa filtrada en el glomérulo tiene que reabsorberse a lo largo de la nefrona (98% en PCT , a través de SGLT2). Si la concentración plasmática de glucosa es demasiado alta ( hiperglucemia ), la glucosa pasa a la orina ( glucosuria ) porque los SGLT están saturados con la glucosa filtrada.

Tipos

Los transportadores unidos a sodio y glucosa (SGLT) son responsables del transporte activo de glucosa a través de las membranas celulares. SGLT1 y SGLT2 son los miembros más estudiados de esta familia. [1] [2] Tanto SGLT1 como SGLT2 funcionan como simportadores , utilizando la energía del gradiente de sodio creado por la ATPasa Na+/K+ para transportar glucosa en contra de su gradiente de concentración. [2] [3]

El SGLT2, codificado por el gen SLC5A2, se expresa predominantemente en los segmentos S1 y S2 del túbulo renal proximal y es responsable de aproximadamente el 97% de la reabsorción de glucosa en los riñones en condiciones normales. [2] [3] El SGLT1, codificado por el gen SLC5A1, se expresa principalmente en el túbulo proximal tardío (segmento S3) y representa el 3% restante de la reabsorción de glucosa. [2] [3]

Además de SGLT1 y SGLT2, hay otros 10 miembros en la familia de proteínas humanas SLC5A. [4]

El SLC5A4, también conocido como SGLT3, es un miembro de la familia de cotransportadores de sodio y glucosa. A diferencia de SGLT1 y SGLT2, que son transportadores de glucosa eficientes, el SGLT3 funciona principalmente como un sensor de glucosa en lugar de un transportador. Tiene una baja afinidad por la glucosa y no contribuye significativamente al transporte de glucosa a través de las membranas celulares. En cambio, el SGLT3 actúa como un canal iónico regulado por la glucosa, generando pequeñas corrientes despolarizantes en respuesta a la glucosa extracelular. Esta función de señalización eléctrica sugiere un papel en las vías de detección y señalización de la glucosa en lugar de en el transporte de la misma. [5] [6]

GeneProteínaAcrónimoDistribución tisular
en el túbulo proximal [7]		Na + :
Relación de cotransporte de glucosa		Contribución a
la reabsorción de glucosa (%) [8]
SLC5A1S odio / GL ucosa
co Transportador 1		SGLT1Segmento S32:110
SLC5A2S odio / GL ucosa
co Transportador 2		SGLT2predominantemente en los
segmentos S1 y S2		1:190

La familia SLC5 incluye transportadores para una amplia gama de sustratos además de la glucosa. Algunos miembros específicos de esta familia están especializados en el transporte de:

Cada uno de estos transportadores desempeña un papel específico en el metabolismo celular y la homeostasis, y a menudo utilizan gradientes de sodio para el transporte de sustrato de forma similar a los transportadores de glucosa de esta familia. [9] [6]

Mecanismo

El transporte de glucosa a través de la membrana celular del túbulo proximal implica un proceso complejo de transporte activo secundario (también conocido como cotransporte). [3] Este proceso comienza con la ATPasa Na + /K + en la membrana basolateral . Esta enzima utiliza ATP para bombear 3 iones de sodio fuera de la célula hacia la sangre mientras lleva 2 iones de potasio hacia la célula. [10] Esta acción crea un gradiente de concentración de sodio a través de la membrana celular, con una concentración más baja dentro de la célula en comparación con la sangre y el lumen tubular. [3]

Las proteínas SGLT utilizan este gradiente de sodio para transportar glucosa a través de la membrana apical hacia el interior de la célula, incluso en contra del gradiente de concentración de glucosa. [11] [3] Este mecanismo es un ejemplo de transporte activo secundario. Una vez dentro de la célula, la glucosa se mueve a través de la membrana basolateral hacia los capilares peritubulares mediante miembros de la familia GLUT de uniportadores de glucosa . [3]

El SGLT1 y el SGLT2 se clasifican como simportadores porque mueven sodio y glucosa en la misma dirección a través de la membrana. [11] [3] Para mantener este proceso, el antiportador sodio-hidrógeno juega un papel crucial en la reposición de los niveles intracelulares de sodio. [12] [13] En consecuencia, el efecto neto del transporte de glucosa está acoplado con la extrusión de protones de la célula, y el sodio actúa como intermediario en este proceso. [12] [13]

Inhibidores de SGLT2 para la diabetes

Los inhibidores de SGLT2, también llamados gliflozinas , [14] se utilizan en el tratamiento de la diabetes tipo 2. SGLT2 solo se encuentra en los túbulos renales y junto con SGLT1 resorbe la glucosa en la sangre desde la orina que se forma. Al inhibir SGLT2 y no dirigirse a SGLT1, se excreta glucosa, lo que a su vez reduce los niveles de glucosa en sangre. Los ejemplos incluyen dapagliflozina (Farxiga en EE. UU., Forxiga en la UE), canagliflozina (Invokana) y empagliflozina (Jardiance). Se ha demostrado que ciertos inhibidores de SGLT2 reducen la mortalidad en la diabetes tipo 2. [15] La seguridad y eficacia de los inhibidores de SGLT2 no se han establecido en pacientes con diabetes tipo 1 , y la FDA no los ha aprobado para su uso en estos pacientes. [16]

Historia

En agosto de 1960, en Praga, Robert K. Crane presentó por primera vez su descubrimiento del cotransporte sodio-glucosa como mecanismo de absorción intestinal de glucosa. [17]

El descubrimiento del cotransporte por parte de Crane fue la primera propuesta de acoplamiento de flujo en biología. [18] [19]

Véase también

Referencias

  1. ^ Thorens B, Mueckler M (febrero de 2010). "Transportadores de glucosa en el siglo XXI". revisión. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 298 (2): E141–5. doi :10.1152/ajpendo.00712.2009. PMC  2822486 . PMID  20009031.
  2. ^ abcd Dominguez Rieg JA, Xue J, Rieg T (septiembre de 2020). "Efectos tubulares de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2: consecuencias intencionadas y no intencionadas". revisión. Current Opinion in Nephrology and Hypertension . 29 (5): 523–530. doi :10.1097/MNH.0000000000000632. PMC 8772383 . PMID  32701600. 
  3. ^ abcdefgh Hotait ZS, Lo Cascio JN, Choos EN, Shepard BD (septiembre de 2022). "El sugar daddy: el papel del túbulo proximal renal en la homeostasis de la glucosa". revisión. American Journal of Physiology. Fisiología celular . 323 (3): C791–C803. doi :10.1152/ajpcell.00225.2022. PMC 9448277 . PMID  35912988. 
  4. ^ Lanzamiento de Ensembl n.° 48: Familia de proteínas Ensembl del Homo sapiens ENSF00000000509
  5. ^ Diez-Sampedro A, Hirayama BA, Osswald C, Gorboulev V, Baumgarten K, Volk C, et al. (septiembre de 2003). "Un sensor de glucosa escondido en una familia de transportadores". primaria. Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (20): 11753–8. Bibcode :2003PNAS..10011753D. doi : 10.1073/pnas.1733027100 . PMC 208830 . PMID  13130073. 
  6. ^ ab Gyimesi G, Pujol-Giménez J, Kanai Y, Hediger MA (septiembre de 2020). "Transporte de glucosa acoplado a sodio, la familia SLC5 e inhibidores terapéuticamente relevantes: del descubrimiento molecular a la aplicación clínica". Pflugers Archiv . 472 (9): 1177–1206. doi : 10.1007/s00424-020-02433-x . PMC 7462921 . PMID  32767111. 
  7. ^ Wright EM, Hirayama BA, Loo DF (enero de 2007). "Transporte activo de azúcar en la salud y la enfermedad". Journal of Internal Medicine . 261 (1): 32–43. doi :10.1111/j.1365-2796.2006.01746.x. PMID  17222166. S2CID  44399123.
  8. ^ Wright EM (enero de 2001). "Cotransportadores renales de Na(+)-glucosa". American Journal of Physiology. Fisiología renal . 280 (1): F10–8. doi :10.1152/ajprenal.2001.280.1.F10. PMID  11133510.
  9. ^ Wright EM, Loo DD, Hirayama BA (abril de 2011). "Biología de los transportadores de sodio y glucosa humanos". revisión. Physiological Reviews . 91 (2): 733–94. doi :10.1152/physrev.00055.2009. PMID  21527736.
  10. ^ Vallon V (septiembre de 2020). "Transportadores de glucosa en el riñón en la salud y la enfermedad". revisión. Pflugers Archiv : Revista Europea de Fisiología . 472 (9): 1345–1370. doi :10.1007/s00424-020-02361-w. PMC 7483786 . PMID  32144488. 
  11. ^ ab Mudaliar S, Polidori D, Zambrowicz B, Henry RR (diciembre de 2015). "Inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa: efectos sobre el transporte de glucosa renal e intestinal: del laboratorio a la cabecera del paciente". revisión. Diabetes Care . 38 (12): 2344–53. doi :10.2337/dc15-0642. PMID  26604280.
  12. ^ ab Nwia SM, Li XC, Leite AP, Hassan R, Zhuo JL (2022). "El intercambiador Na+/H+ 3 en los intestinos y el túbulo proximal del riñón: localización, función fisiológica y papeles clave en la hipertensión inducida por angiotensina II". revisión. Frontiers in Physiology . 13 : 861659. doi : 10.3389/fphys.2022.861659 . PMC 9062697 . PMID  35514347. 
  13. ^ ab Liu J, Tian J, Sodhi K, Shapiro JI (diciembre de 2021). "La señalización de la Na/K-ATPasa y la protección cardiorrenal mediada por inhibidores de SGLT2: ¿un camino cruzado?". revisión. The Journal of Membrane Biology . 254 (5–6): 513–529. doi :10.1007/s00232-021-00192-z. PMC 8595165 . PMID  34297135. 
  14. ^ "Inhibidores de SGLT2 (gliflozinas)". Diabetes.co.uk . Consultado el 19 de mayo de 2015 .
  15. ^ Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. (noviembre de 2015). "Empagliflozina, resultados cardiovasculares y mortalidad en la diabetes tipo 2". The New England Journal of Medicine . 373 (22): 2117–28. doi :10.1056/NEJMoa1504720. hdl : 11573/894529 . PMID  26378978. S2CID  205098095.
  16. ^ "Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2)". Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER) . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). 28 de diciembre de 2018.
  17. ^ Crane RK, Miller D, Bihler I (1961). "Las restricciones sobre los posibles mecanismos de transporte intestinal de azúcares". En Kleinzeller A, Kotyk A (eds.). Transporte de membrana y metabolismo. Actas de un simposio celebrado en Praga, del 22 al 27 de agosto de 1960. Academia Checa de Ciencias y Prensa Académica. págs. 439–449 .
  18. ^ Wright EM, Turk E (febrero de 2004). "La familia de cotransportadores de sodio/glucosa SLC5". Pflügers Archiv . 447 (5): 510–8. doi :10.1007/s00424-003-1063-6. PMID  12748858. S2CID  41985805. Crane en 1961 fue el primero en formular el concepto de cotransporte para explicar el transporte activo [7]. Específicamente, propuso que la acumulación de glucosa en el epitelio intestinal a través de la membrana del borde en cepillo estaba [está] acoplada al transporte descendente de Na+ a través del borde en cepillo. Esta hipótesis fue rápidamente probada, refinada y extendida [para] abarcar el transporte activo de una amplia gama de moléculas e iones en prácticamente todos los tipos de células.
  19. ^ Boyd CA (marzo de 2008). "Hechos, fantasías y diversión en la fisiología epitelial". Fisiología experimental . 93 (3): 303–14. doi : 10.1113/expphysiol.2007.037523 . PMID  18192340. S2CID  41086034. p. 304. "La idea de esta época que permanece en todos los libros de texto actuales es la noción de Robert Crane publicada originalmente como apéndice a un artículo de simposio publicado en 1960 ( Crane et al. 1960). El punto clave aquí era el 'acoplamiento de flujo', el cotransporte de sodio y glucosa en la membrana apical de la célula epitelial del intestino delgado. Medio siglo después, esta idea se ha convertido en una de las proteínas transportadoras más estudiadas (SGLT1), el cotransportador de sodio-glucosa.
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