Etanercept
Biofarmacéutico para enfermedades autoinmunes

Etanercept
Datos clínicos
Nombres comercialesEnbrel
Biosimilaresetanercept-szzs, etanercept-ykro, Benepali, [1] Brenzys, [2] Erelzi, [3] [4] Etacept, Etera, [5] Eticovo, Lifmior, Nepexto, [6] Rymti [7]
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa602013
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : D [8] [9]
Vías de
administración		Subcutáneo
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (Sólo con receta médica) [7] [5]
  • CA : ℞-sólo / Anexo D [11]
  • Reino Unido : POM (sólo con receta médica) [12] [13] [14]
  • EE. UU .: ADVERTENCIA [10] Solo con receta médica [15]
  • UE : Solo con receta médica [16] [6] [17]
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad58–76% (SC)
Vida media de eliminación70–132 horas
Identificadores
Número CAS
  • 185243-69-0
Identificador de seguridad de PubChem
  • 7847807
Banco de medicamentos
  • DB00005
Araña química
  • Ninguno
UNIVERSIDAD
  • OP401G7OJC
BARRIL
  • D00742
Química biológica
  • ChEMBL1201572
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID8040850
Tarjeta informativa de la ECHA100.224.383
Datos químicos y físicos
FórmulaC 2224 H 3475 N 621 O 698 S 36
Masa molar51 235 .07  g·mol −1

Etanercept , que se comercializa bajo la marca Enbrel, entre otras, es un producto médico biológico que se utiliza para tratar enfermedades autoinmunes al interferir con el factor de necrosis tumoral (TNF), una citocina inflamatoria soluble, actuando como inhibidor del TNF . Tiene la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para tratar la artritis reumatoide , la artritis idiopática juvenil y la artritis psoriásica , la psoriasis en placas y la espondilitis anquilosante . El factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) es el "regulador maestro" de la respuesta inflamatoria (inmune) en muchos sistemas orgánicos. Las enfermedades autoinmunes son causadas por una respuesta inmunitaria hiperactiva. Etanercept tiene el potencial de tratar estas enfermedades al inhibir el TNF-alfa. [18]

El etanercept es una proteína de fusión producida por ADN recombinante . Fusiona el receptor de TNF con el extremo constante del anticuerpo IgG1. En primer lugar, los desarrolladores aislaron la secuencia de ADN que codifica el gen humano para el receptor soluble de TNF 2 , que es un receptor que se une al factor de necrosis tumoral alfa. En segundo lugar, aislaron la secuencia de ADN que codifica el gen humano para el extremo Fc de la inmunoglobulina G1 (IgG1). En tercer lugar, vincularon el ADN para el receptor de TNF 2 con el ADN para el extremo Fc de IgG1. Por último, expresaron el ADN vinculado para producir una proteína que vincula la proteína para el receptor de TNF 2 con la proteína para el extremo Fc de IgG1. [19]

La proteína de fusión prototípica fue sintetizada por primera vez y se demostró que era altamente activa e inusualmente estable como una modalidad para el bloqueo del TNF in vivo a principios de la década de 1990 por Bruce A. Beutler , un investigador académico en ese entonces en el Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern en Dallas , y sus colegas. [20] [21]

Estos investigadores también patentaron la proteína, [22] vendiendo todos los derechos de su uso a Immunex , una compañía de biotecnología de Seattle que fue adquirida por Amgen en 2002. [23]

Es una molécula grande, con un peso molecular de 150 kDa , que se une al TNFα y disminuye su papel en trastornos que implican un exceso de inflamación en humanos y otros animales, incluidas enfermedades autoinmunes como la espondilitis anquilosante , [24] artritis reumatoide juvenil , psoriasis , artritis psoriásica , artritis reumatoide y, potencialmente, en una variedad de otros trastornos mediados por el exceso de TNFα. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [25]

Usos médicos

En los Estados Unidos, etanercept está indicado para:

En la Unión Europea, etanercept está indicado para tratar:

  • Artritis reumatoide activa de moderada a grave [16]
  • Artritis reumatoide grave, activa y progresiva [16]
  • Artritis idiopática juvenil [16]
  • Poliartritis (factor reumatoide positivo o negativo) y oligoartritis extendida en niños y adolescentes [16]
  • Artritis psoriásica activa y progresiva [16]
  • Artritis relacionada con entesitis
  • espondiloartritis axial [16]
  • espondilitis anquilosante activa grave [16]
  • espondiloartritis axial no radiográfica grave [16]
  • Psoriasis en placas de moderada a grave [16]
  • Psoriasis en placas crónica grave Psoriasis en placas pediátrica [16]

Usos no reconocidos

Un médico estadounidense, Edward Tobinick, ha intentado utilizar etanercept para tratar la disfunción neurológica crónica después de un accidente cerebrovascular y una lesión cerebral [32] y ha obtenido patentes en Estados Unidos [33] y en el extranjero. En un artículo para Science-Based Medicine , Steven Novella dijo que era "poco ético que los médicos ejercieran fuera de su área de competencia y experiencia". Tobinick demandó a Novella en respuesta y perdió. [34] En relación con este tratamiento, la Academia Estadounidense de Neurología advierte que "no hay pruebas suficientes para determinar su eficacia y que el tratamiento puede estar asociado con resultados adversos y un alto costo". [35]

Efectos adversos

El 2 de mayo de 2008, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) colocó una advertencia de recuadro negro en etanercept debido a una serie de infecciones graves asociadas con el medicamento. [36] Se han informado infecciones graves y sepsis , incluidas muertes, con el uso de etanercept, incluida la reactivación de infecciones latentes de tuberculosis y hepatitis B. [15] [37]

Las reacciones en el lugar de la inyección, como enrojecimiento y dolor, son comunes y ocurren en aproximadamente el 11,4 % de los casos. [38]

Mecanismo de acción

Etanercept reduce el efecto del TNF presente de forma natural y, por lo tanto, es un inhibidor del TNF , que funciona como un receptor señuelo que se une al TNF. [39]

El factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) es una citocina producida por los linfocitos y los macrófagos , dos tipos de glóbulos blancos . Interviene en la respuesta inmunitaria atrayendo más glóbulos blancos a los lugares de inflamación y a través de mecanismos moleculares adicionales que inician y amplifican la inflamación. La inhibición de su acción por etanercept reduce la respuesta inflamatoria, lo que resulta especialmente útil para el tratamiento de enfermedades autoinmunes .

Existen dos tipos de receptores de TNF : los que se encuentran incrustados en los glóbulos blancos que responden al TNF liberando otras citocinas , y los receptores solubles de TNF que se utilizan para desactivar el TNF y atenuar la respuesta inmunitaria. Además, los receptores de TNF se encuentran en la superficie de prácticamente todas las células nucleadas (los glóbulos rojos, que no están nucleados, no contienen receptores de TNF en su superficie). El etanercept imita los efectos inhibidores de los receptores solubles de TNF que se producen de forma natural, con la diferencia de que el etanercept, al ser una proteína de fusión en lugar de un simple receptor de TNF, tiene una vida media mucho más prolongada en el torrente sanguíneo y, por lo tanto, un efecto biológico más profundo y duradero que un receptor soluble de TNF que se produce de forma natural. [40]

Estructura

El etanercept se fabrica a partir de la combinación de dos receptores TNF humanos solubles de 75 kilodaltons que se producen naturalmente, unidos a una porción Fc de una IgG1. [41] El efecto es una proteína de fusión dimérica diseñada artificialmente. [41] El etanercept es una molécula compleja que contiene 6 N-glicanos, hasta 14 O-glicanos y 29 estructuras de puente disulfuro. [42] [43] [44]

Historia

La primera patente relacionada con etanercept fue presentada por Immunex en septiembre de 1989. [45] La proteína de fusión fue desarrollada por Bruce A. Beutler, un investigador académico que trabajaba en el Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern en Dallas, y sus colegas, quienes la patentaron y otorgaron la licencia de los derechos a Immunex en 1995. [46] Otra patente sobre dicha tecnología de proteína de fusión de Brian Seed en el Hospital General de Massachusetts fue otorgada a Immmunex en 1997. [47]

El etanercept fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en noviembre de 1998. [15] [48]

El etanercept fue aprobado para su uso en la Unión Europea en febrero de 2000. [16]

Sociedad y cultura

Ciencias económicas

El precio de venta al público de etanercept en Estados Unidos ha aumentado con el tiempo. En 2008, el costo de etanercept era de 1.500 dólares al mes o 18.000 dólares al año. [49] Para 2011, el costo había superado los 20.000 dólares al año. [50] [51] En 2013, una encuesta de la Federación Internacional de Planes de Salud (IFHP) determinó que el costo promedio de etanercept en Estados Unidos era de 2.225 dólares al mes, o 26.700 dólares al año. [52] El informe de la IFHP también encontró una amplia variación en los precios cobrados a varios planes de salud de Estados Unidos, entre 1.946 dólares al mes en el percentil 25 y 4.006 dólares al mes en el percentil 95. [52]

El etanercept es más caro en los EE. UU. que en otros países. [52] En 2013, los costos mensuales promedio en los países encuestados oscilaban entre $1017 en Suiza y $1646 en Canadá, en comparación con un costo mensual promedio de $2225 por mes en los EE. UU. [52]

Amgen vende etanercept en los EE. UU. y Canadá, mientras que Pfizer , Inc. vende el medicamento fuera de los EE. UU. y Canadá. [50] Las ventas dentro de los EE. UU. y Canadá fueron de $3.5 mil millones en 2010. [50] Las ventas de etanercept fuera de los EE. UU. y Canadá fueron de $3.3 mil millones en 2010. [53]

Patentes

La patente de etanercept debía expirar en octubre de 2012, [54] pero en Estados Unidos se ha concedido una segunda patente que otorga exclusividad durante otros 16 años. [55]

Antes de la prórroga parecía improbable que hubiera un genérico disponible. Como producto biológico, el etanercept está sujeto a leyes diferentes de las aplicables a las formulaciones químicas. Muchos países no permiten la fabricación de productos biológicos genéricos. Sin embargo, la Unión Europea y los Estados Unidos (Ley de Innovación y Competencia de Precios de Productos Biológicos de 2009) sí tienen en marcha un sistema para aprobar productos biológicos genéricos ( biosimilares ) que "requiere pruebas clínicas obligatorias y revisión periódica". [56]

En abril de 2013, la importante empresa farmacéutica india Cipla anunció el lanzamiento del primer biosimilar de Etanercept en la India bajo la marca Etacept para el tratamiento de trastornos reumáticos. [57]

Biosimilares

En enero de 2016, Benepali fue aprobado para su uso en la Unión Europea. [1]

En febrero de 2017, Lifmior fue aprobado para su uso en la Unión Europea. [58] Fue retirado del mercado en febrero de 2020. [59]

En junio de 2017, Erelzi fue aprobado para su uso en la Unión Europea. [60]

En marzo de 2019, YLB113 (biosimilar de etanercept de YL Biologics) fue aprobado en Japón. [61]

En abril de 2019, Eticovo recibió la aprobación de la FDA. [62] [63]

En mayo de 2020, Nepexto fue aprobado para su uso en la Unión Europea. [6]

Rymti y Etera fueron aprobados para uso médico en Australia en octubre de 2020. [8] [64] [7] [5]

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