Enfermedad de Darier
Condición médica
Enfermedad de Darier
Otros nombresEnfermedad de Darier , enfermedad de Darier-White , [1] disqueratosis folicular , [1] y queratosis folicular [2] : 523  [3] : 567 
EspecialidadGenética médica 

La enfermedad de Darier (ED) es un trastorno genético poco frecuente de la piel. Es un trastorno autosómico dominante , es decir, si uno de los padres tiene ED, hay un 50 % de probabilidades de que un hijo la herede. Fue descrita por primera vez por el dermatólogo francés Ferdinand-Jean Darier en 1889.

Las formas leves de la enfermedad son las más comunes y consisten en erupciones cutáneas que se intensifican en condiciones como alta humedad, mucho estrés o ropa ajustada. La baja estatura, combinada con uñas mal formadas que contienen estrías verticales, es diagnóstica incluso para las formas leves. Los síntomas suelen aparecer al final de la infancia o al principio de la edad adulta, entre los 15 y los 30 años, y varían a lo largo de la vida en un patrón intermitente de recaídas (brotes) y remisión.

Los casos más graves se caracterizan por la aparición de manchas oscuras y costrosas en la piel, ligeramente grasosas y que pueden emitir un fuerte olor. Estas manchas, también conocidas como pápulas queratósicas , queratosis folicular o disqueratosis folicular, aparecen con mayor frecuencia en los brazos, el pecho, la espalda y las piernas. [4]

La DD fue estudiada inicialmente por dermatólogos. Sin embargo, investigaciones recientes muestran que la DD tiene un efecto en todo el cuerpo, incluidos déficits cognitivos (de aprendizaje e intelectuales) y problemas de salud mental, en particular depresión.

Diagnóstico y síntomas

[5] Erupción asociada a la enfermedad de Darier
Uñas malformadas, débiles y con astillas en forma de V, un signo común de la enfermedad de Darier [5]

El diagnóstico de la enfermedad de Darier suele realizarse por el aspecto de la piel y las uñas, los antecedentes familiares y/o las pruebas genéticas para detectar la mutación del gen ATP2A2. Sin embargo, muchas personas nunca reciben el diagnóstico debido a la levedad de sus síntomas. Los casos leves se presentan clínicamente como erupciones menores (sin olor) que pueden exacerbarse con el calor, la humedad, el estrés y la luz solar.

Síntomas clínicos de la enfermedad: [ cita requerida ]

  • Uñas frágiles o mal formadas con estrías verticales (a diferencia de la costumbre de morderse las uñas). Las uñas malformadas suelen tener muescas en forma de V en el borde de la uña.
  • Erupción que cubre muchas zonas del cuerpo, a veces con supuración. En casos graves, suele estar asociada a un olor desagradable. La erupción puede agravarse con el calor, la humedad y la exposición a la luz solar.
  • Zonas seborreicas . Zonas en las que se libera un exceso de grasa y sebo. Piel grasosa o escamosa en general, ya sea en la zona central del pecho y la espalda o en los pliegues de la piel.
  • Dolor en la piel y picor ( prurito ).

Otros síntomas menos comunes o menos notados son: [6]

  • Acroqueratosis verruciforme . La acroqueratosis (AKV) se caracteriza por la aparición de pequeñas protuberancias con forma de verruga y una superficie plana que recubren la piel, generalmente, de las manos y los pies. [7]
  • Mácula hipermelanótica. Manchas oscuras en la piel que contienen exceso de pigmento.
  • Fragmentos hiperqueratósicos subungueales. Piel engrosada y a menudo descolorida debajo de las uñas, tanto en las manos como en los pies.

Epidemiología y salud mental

Se estima que la prevalencia mundial de la DD es de entre 1:30.000 y 1:100.000. Los estudios de casos han demostrado que la prevalencia estimada por país es de 3,8:100.000 en Eslovenia, [8] 1:36.000 en el noreste de Inglaterra, [9] 1:30.000 en Escocia, [10] y 1:100.000 en Dinamarca. [11]

La DD se observa tanto en hombres como en mujeres. Los síntomas suelen aparecer entre los 15 y los 30 años y varían a lo largo de la vida siguiendo un patrón de recaídas y remisiones, en particular brotes que deben tratarse. La DD es hereditaria (genética) y, en particular, puede rastrearse en grupos familiares en localidades geográficas específicas.

La enfermedad de Darier es un trastorno no transmisible, pero las infecciones secundarias por bacterias y virus pueden transmitirse a otras personas.

La ED fue inicialmente identificada y estudiada por dermatólogos (especialistas en piel) como una enfermedad puramente cutánea. Sin embargo, investigaciones recientes sugieren que la ED tiene un efecto en todo el cuerpo, incluidos problemas cognitivos y de salud mental. [12]

Un estudio de 100 personas británicas diagnosticadas con la enfermedad de Darier reveló que las personas afectadas mostraban frecuencias elevadas de trastornos neuropsiquiátricos. Presentaban tasas altas de trastornos del estado de ánimo a lo largo de la vida (50 %), entre ellos depresión (30 %), trastorno bipolar (4 %), pensamientos suicidas (31 %) e intentos de suicidio (13 %). [12]

Un estudio sueco de 770 personas con DD mostró un riesgo seis veces mayor de ser diagnosticado con una discapacidad intelectual, en comparación con controles de población suecos emparejados. [13]

Un estudio de 76 pacientes con DD encontró que el 41% informó dificultades de aprendizaje, especialmente dificultades de lectura, y el 74% informó antecedentes familiares de discapacidades de aprendizaje. [14] No se conoce la gama completa de dificultades de aprendizaje.

Etiología y genética

Los cambios en la piel en la enfermedad de Darier están relacionados con un tipo de deficiencia nutricional de vitamina A que es causada por mutaciones genéticas. La piel presenta disqueratosis folicular (degeneración de la piel en los folículos pilosos), que se refleja como hipovitaminosis A (deficiencia sistémica de vitamina A). [15] Las reacciones cutáneas son causadas por una anomalía en el complejo de filamentos de queratina-desmosoma que conduce a una ruptura de la adhesión celular. [16] [5]

Las mutaciones en un único gen , el ATP2A2 , son la causa última del desarrollo de la enfermedad de Darier. Se trata de un trastorno autosómico dominante , es decir, si uno de los padres tiene DD, hay un 50% de probabilidades de que un hijo la herede. [a]

Subtipos de la enfermedad de Darier

Enfermedad de Darier lineal

Se han sugerido preliminarmente subtipos de DD. Se ha identificado una gran cantidad de alelos mutantes de ATP2A2 asociados con la enfermedad de Darier. Un estudio de 19 familias y 6 casos esporádicos encontró 24 mutaciones nuevas y específicas asociadas con los síntomas de DD. Este estudio informó una correlación débil e imperfecta entre la gravedad de las mutaciones de ATP2A2 y la gravedad de la enfermedad. Este estudio también informó una variabilidad significativa en la gravedad de la enfermedad entre miembros de la misma familia que portan la misma mutación, lo que sugiere que los modificadores genéticos contribuyen a la penetración fenotípica de ciertas mutaciones. [20]

Un subtipo es la enfermedad de Darier lineal . Estos casos son resultado de mutaciones somáticas en ATP2A2 en las células madre epidérmicas. Estos individuos presentan mosaicismo fenotípico, donde el fenotipo de Darier solo afecta al subconjunto de tejido epidérmico que surge de la célula progenitora mutada. Las mutaciones somáticas no son heredadas por la descendencia de estos individuos. [21]

Tratamiento

Dos revisiones recientes de la literatura médica han evaluado las estrategias de tratamiento para la DD. El manejo y el tratamiento de la enfermedad de Darier dependen de la gravedad de los síntomas clínicos presentados. Los síntomas leves a menudo se tratan con cremas humectantes y los síntomas más graves con retinol tópico y oral u otros medicamentos (los medicamentos orales tienen mayor potencia que los equivalentes tópicos) y procedimientos médicos. [22] [23]

En muchos casos leves, la DD se puede controlar evitando la transpiración excesiva y la ropa no transpirable y abrasiva (que produce dermatitis de contacto), lavando con agua salada y frotando suavemente con una gasa. Esto se complementa con lociones humectantes y protectores solares tópicos. La mayoría de los pacientes con enfermedad de Darier pueden llevar una vida normal y saludable.

En los casos más graves de DD, se prescribe la aplicación de medicamentos tópicos y orales, en particular retinoides. Puede ser necesaria la hospitalización de las personas gravemente afectadas que presentan patrones frecuentes de recaídas y remisiones e infecciones graves.

La rápida resolución de los síntomas de la erupción puede verse complicada por la mayor vulnerabilidad de las superficies cutáneas afectadas a infecciones bacterianas o víricas secundarias. El sobrecrecimiento bacteriano puede producir olor. La bacteria principal es el Staphylococcus aureus epidérmico . Los principales virus son el virus del papiloma humano (VPH) y el virus del herpes simple (VHS). Las infecciones se tratan con antibióticos (para las bacterias) y medicamentos antivirales (para los virus). [ cita requerida ]

Los tratamientos que cuentan con respaldo basado en evidencia (aunque no para todas las personas tratadas) pueden clasificarse en varios grupos. [22] Debido a que la DD es un producto de la deficiencia sistémica de vitamina A, a menudo se recomiendan los retinoides , compuestos químicos (moléculas) que son formas de (o están relacionados con) la vitamina A. A menudo se prefieren los compuestos ácidos de la vitamina A por ser menos tóxicos que la vitamina A en sí. [15]

1. Medicamentos tópicos : retinoides ( adapaleno , tretinoína , isotretinoína, gel de tazaroteno ). Los retinoides tópicos ayudan a reducir la hiperqueratosis. Actúan provocando que las células de las capas superiores de la piel mueran y se desprendan.

  • Análogos de la vitamina A (Calciptriol, Tacalitol).

2. Otros medicamentos tópicos .

  • 5-fluouracilo, un agente quimioterapéutico.
  • Gel de peróxido de benzoilo al 5%. Efecto antibacteriano y elimina las células muertas de la piel, pero su uso frecuente puede causar irritación de la piel y otros efectos secundarios, así como decoloración del cabello y la ropa. [ cita requerida ]
  • Corticosteroides tópicos . [ cita requerida ]

3. Medicamentos orales : retinoides (acitretina, isotretinoína). Si los síntomas son graves, se ha demostrado que los retinoides orales son muy eficaces. Sin embargo, su uso prolongado puede provocar numerosos efectos secundarios adversos (y a veces graves). [22]

  • Análogos sistémicos de vitamina A.

4. Procedimientos médicos : Escisión quirúrgica y dermoabrasión, procedimientos con láser, procedimientos de radiación (rayos Grenz, rayos X, radiología).

  • Dermoabrasión. Eliminación de la capa superior de la piel para ayudar a suavizarla y estimular el crecimiento de piel nueva. [24]
  • Electrocirugía . Se utiliza para ayudar a detener el sangrado y eliminar crecimientos anormales en la piel.

Grupos de apoyo

Los grupos de apoyo ofrecen más información y trabajo de defensa de la enfermedad de Darier.

  • FIRST Skin Foundation (Fundación para la Ictiosis y Trastornos de la Piel Relacionados, Colmar, Pensilvania). [25] La ictiosis se refiere a un grupo de trastornos de la piel caracterizados por piel seca, escamosa o engrosada (en su mayoría hereditarios, incluida la DD).

Historia

La enfermedad de Darier fue descrita por primera vez por el dermatólogo francés Ferdinand-Jean Darier en la revista Annales de dermatologie et de syphilographie . [26] Darier era un dermatólogo muy respetado de la época y jefe del departamento médico del Hôpital Saint-Louis. Darier fue uno de los primeros defensores de la histopatología, o el examen de muestras de carne enferma bajo un microscopio para determinar la causa de las enfermedades. Utilizando esta técnica, pudo descubrir los orígenes de la enfermedad de Darier y de una serie de otras que también llevan su nombre. [27]

James Clarke White , un dermatólogo de la Facultad de Medicina de Harvard, caracterizó y publicó de forma independiente sus observaciones sobre este trastorno dermatológico el mismo año que Darier (1889), por lo que a veces se hace referencia a la DD como enfermedad de Darier-White. [28]

Caso judicial

En Singapur, un hombre escapó de la pena de muerte por asesinato como resultado de la enfermedad de Darier. Ong Teng Siew , un matadero de pollos malasio de 27 años, fue acusado de asesinar a Ng Gee Seh, un adicto al opio de 82 años, en diciembre de 1995. [29] [30] Ong fue condenado a muerte en agosto de 1996 después de que el tribunal de primera instancia lo declarara culpable de asesinato, [31] y mientras apelaba contra su condena, Ong fue hospitalizado en septiembre de 1996 por un brote de la enfermedad de Darier, que anteriormente no había sido diagnosticado. Después de que su abogado descubriera que la enfermedad tenía una relación causal con trastornos psiquiátricos, esta nueva evidencia le permitió a Ong solicitar con éxito un nuevo juicio. [32] El tribunal aceptó la nueva evidencia y que Ong sufría de una responsabilidad disminuida como resultado de la enfermedad de Darier, y por lo tanto fue declarado culpable de un delito menor de homicidio y fue sentenciado nuevamente a cadena perpetua . [33] [34]

Véase también

Notas

  1. ^ El gen ATP2A2 codifica la proteína SERCA2, que es una bomba de calcio localizada en las membranas del retículo endoplasmático (RE) en casi todas las células y el retículo sarcoplásmico (SR) en las células musculares. El RE es donde comienza el procesamiento y transporte de proteínas destinadas a la secreción. El SR es una forma especializada de RE que se encuentra en las células musculares y que secuestra el calcio , cuyo eflujo regulado hacia el citosol estimula la contracción de las fibras musculares. El calcio actúa como un segundo mensajero en muchas vías de transducción de señales celulares.  SERCA 2 es necesaria para la señalización de Ca2+ en las células al eliminar casi todos los iones de Ca2+ del citoplasma y almacenarlos en los compartimentos RE/SR. [17] [18] [16] [19]
    La enfermedad de Darier tiene un patrón de herencia autosómico dominante .

    La mutación se hereda con un patrón autosómico dominante . Esto significa que solo se necesita mutar un alelo para expresar el rasgo. Esto también significa que alguien que nace de un padre con DD tiene un 50% de posibilidades de heredar el alelo mutante y tener la enfermedad. Las mutaciones de pérdida de función suelen mostrar una herencia recesiva, mientras que la ganancia de función o la función hiperactiva de las proteínas es característica de las mutaciones dominantes. La observación de que solo un alelo mutado de SERCA2 es suficiente para producir síntomas clínicos sugiere que es necesaria una " dosis génica " adecuada para mantener la homeostasis de Ca2+ en las células. [18] Esto significa que se necesitan dos copias de tipo salvaje de ATP2A2 para el funcionamiento adecuado de la célula, lo que proporciona una base lógica para los fenotipos dominantes que surgen de los alelos de pérdida de función . La mayoría de las mutaciones de ATP2A2 son mutaciones de haploinsuficiencia , lo que significa que tener solo una copia funcional del gen funcional da como resultado un nivel reducido de expresión de proteína que no es suficiente para que la función de tipo salvaje produzca suficiente proteína codificada para que la célula funcione correctamente. Sin embargo, existe una variabilidad significativa en la gravedad de la enfermedad en cómo se expresan las mutaciones incluso dentro de las familias que tienen la misma mutación. Actualmente no está claro en la investigación actual por qué una reducción en la expresión/actividad de SERCA2 causa síntomas clínicos restringidos a la epidermis . Una hipótesis es que otros tipos de células expresan bombas de Ca2+ "de respaldo" adicionales que pueden compensar la función o expresión reducida de la proteína SERCA2, mientras que las células de la piel dependen exclusivamente del gen SERCA2 para el secuestro de calcio, lo que significa que solo ellas se ven afectadas por su reducción en la expresión. [16]

Referencias

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Fuentes

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