Mano EF
Motivo de proteína hélice-bucle-hélice
Mano EF
Estructura de la calmodulina recombinante de Paramecium tetraurelia . [1]
Identificadores
Símbolomano derecha
PfamPF00036
Clan PfamCL0220
ECOD108.1.1
InterprofesionalIPR002048
PROSITIOPDOC00018
SCOP21osa / ALCANCE / SUPFAM
Diligenciamiento de conflictoscd00051
Estructuras de proteínas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
APPDB RCSB; PDBj
PDBsumaResumen de la estructura

La mano EF es un dominio o motivo estructural de hélice-bucle-hélice que se encuentra en una gran familia de proteínas que se unen al calcio .

El motivo de la mano EF contiene una topología de hélice-bucle-hélice, muy similar a la del pulgar y el índice separados de la mano humana, en la que los iones Ca 2+ están coordinados por ligandos dentro del bucle. El motivo toma su nombre de la nomenclatura tradicional utilizada para describir la proteína parvalbúmina , que contiene tres de estos motivos y probablemente esté involucrada en la relajación muscular a través de su actividad de unión al calcio.

La mano EF consta de dos hélices alfa unidas por una región de bucle corto (generalmente de unos 12 aminoácidos ) que suele unir iones de calcio . Las manos EF también aparecen en cada dominio estructural de la proteína de señalización calmodulina y en la proteína muscular troponina-C .

Sitio de unión del ion calcio

Motivo de unión de Ca 2+ de mano EF .

El ion calcio está coordinado en una configuración bipiramidal pentagonal. Los seis residuos que participan en la unión están en las posiciones 1, 3, 5, 7, 9 y 12; estos residuos se denotan por X, Y, Z, -Y, -X y -Z. El invariante Glu o Asp en la posición 12 proporciona dos oxígenos para la unión del calcio (ligando bidentado).

El ion calcio está unido tanto a los átomos de la estructura principal de la proteína como a las cadenas laterales de aminoácidos , específicamente a los residuos de aminoácidos aniónicos aspartato y glutamato . Estos residuos están cargados negativamente y harán una interacción de carga con el ion calcio cargado positivamente. El motivo de mano EF fue uno de los primeros motivos estructurales cuyos requisitos de secuencia se analizaron en detalle. Cinco de los residuos del bucle se unen al calcio y, por lo tanto, tienen una fuerte preferencia por las cadenas laterales que contienen oxígeno , especialmente aspartato y glutamato. El sexto residuo en el bucle es necesariamente glicina debido a los requisitos conformacionales de la estructura principal. Los residuos restantes son típicamente hidrófobos y forman un núcleo hidrófobo que une y estabiliza las dos hélices.

Al unirse a Ca 2+ , este motivo puede sufrir cambios conformacionales que permiten funciones reguladas por Ca 2+ como las observadas en efectores de Ca 2+ como la calmodulina (CaM) y la troponina C (TnC) y tampones de Ca 2+ como la calreticulina y la calbindina D9k. Si bien la mayoría de las proteínas de unión al calcio EF-hand conocidas (CaBP) contienen motivos EF-hand pareados, también se han descubierto CaBP con manos EF individuales tanto en bacterias como en eucariotas. Además, se han encontrado "motivos similares a las manos EF" en varias bacterias. Aunque las propiedades de coordinación siguen siendo similares con el motivo EF-hand de hélice-bucle-hélice canónico de 29 residuos, los motivos similares a las manos EF difieren de las manos EF en que contienen desviaciones en la estructura secundaria de las secuencias flanqueantes y/o variación en la longitud del bucle de coordinación de Ca 2+ .

Las manos de EF tienen una selectividad muy alta para el calcio. Por ejemplo, la constante de disociación de la parvalbúmina alfa para Ca 2+ es ~1000 veces menor que la del ion similar Mg 2+ . [2] Esta alta selectividad se debe a la geometría de coordinación relativamente rígida, la presencia de múltiples cadenas laterales de aminoácidos cargadas en el sitio de unión, así como a las propiedades de solvatación iónica. [3] [4] [5]

Predicción

Resumen de las firmas de motivos utilizadas para la predicción de manos EF.

La búsqueda de patrones (firma de motivos) es una de las formas más sencillas de predecir los sitios de unión de Ca 2+ de EF-hand continuos en proteínas. Con base en los resultados de la alineación de secuencias de motivos de EF-hand canónicos, especialmente las cadenas laterales conservadas directamente involucradas en la unión de Ca 2+ , se ha generado un patrón PS50222 para predecir los sitios de EF-hand canónicos. Los servidores de predicción se pueden encontrar en la sección de enlaces externos.

Clasificación

Desde la definición del motivo EF-hand en 1973, la familia de proteínas EF-hand se ha ampliado hasta incluir al menos 66 subfamilias hasta el momento. Los motivos EF-hand se dividen en dos grupos estructurales principales:

  • Las manos EF canónicas se observan en la calmodulina (CaM) y en la proteína procariota similar a CaM, caleritrina. El bucle de mano EF canónico de 12 residuos se une al Ca2 + principalmente a través de carboxilatos o carbonilos de la cadena lateral (posiciones de la secuencia del bucle 1, 3, 5, 12). El residuo en el eje –X coordina el ion Ca2 + a través de una molécula de agua puenteada. El bucle de mano EF tiene un ligando bidentado (Glu o Asp) en el eje –Z.
  • Las pseudomanos EF se encuentran exclusivamente en los extremos N de las proteínas S100 y similares a S100. El bucle pseudo EF-hand de 14 residuos forma quelatos de Ca 2+ principalmente a través de los carbonilos de la cadena principal (posiciones 1, 4, 6, 9).
Árbol filogenético de la familia de proteínas EF-hand.

Puntos adicionales:

  • Se han descrito proteínas similares a EF-hand con elementos estructurales flanqueantes diversificados alrededor del bucle de unión de Ca 2+ en bacterias y virus. Estas proteínas similares a EF-hand procariotas están ampliamente implicadas en la señalización de Ca 2+ y la homeostasis en bacterias. Contienen longitudes flexibles de bucles de unión de Ca 2+ que difieren de los motivos EF-hand. Sin embargo, sus propiedades de coordinación se asemejan a los motivos EF-hand clásicos.
    • Por ejemplo, el sitio de unión semicontinuo de Ca 2+ en la proteína de unión a D -galactosa (GBP) contiene un bucle de nueve residuos. El ion Ca 2+ está coordinado por siete átomos de oxígeno proteico, cinco de los cuales son del bucle que imita el bucle EF canónico, mientras que los otros dos son del grupo carboxilato de un Glu distante.
    • Otro ejemplo es un nuevo dominio llamado Excalibur (región de unión al Ca 2+ extracelular ) aislado de Bacillus subtilis . Este dominio tiene un bucle de unión al Ca 2+ conservado de 10 residuos sorprendentemente similar al bucle canónico de 12 residuos de la mano EF.
    • La diversidad de la estructura de la región flanqueante se ilustra con el descubrimiento de dominios similares a manos de EF en proteínas bacterianas. Por ejemplo, una estructura de hélice-bucle-hebra en lugar de hélice-bucle-hélice se encuentra en la proteína de unión a galactosa periplásmica ( Salmonella typhimurium , PDB : 1gcg ​) o la proteína de unión a alginato ( Sphingomonas sp ., 1kwh ​); la hélice entrante falta en el antígeno protector ( Bacillus anthracis , 1acc ​) o dockerina ( Clostridium thermocellum , 1daq ​).

Entre todas las estructuras descritas hasta la fecha, la mayoría de los motivos de mano EF están emparejados entre dos motivos canónicos o entre uno pseudo y uno canónico. En el caso de las proteínas con un número impar de manos EF, como la calpaína penta-mano EF, los motivos de mano EF se acoplaron mediante homo o heterodimerización. Se ha demostrado que la proteína sensora de Ca 2+ del RE que contiene la mano EF , la molécula de interacción estromal 1 y 2 (STIM1, STIM2), recientemente identificada, contiene un motivo de mano EF canónico que se une al Ca 2+ y que se empareja con un motivo de mano EF "oculto" atípico inmediato corriente abajo que no se une al Ca 2+ . Los motivos de mano EF individuales pueden servir como módulos de acoplamiento de proteínas: por ejemplo, la mano EF única en las proteínas NKD1 y NKD2 se une a las proteínas Dishevelled (DVL1, DVL2, DVL3).

Funcionalmente, las manos EF se pueden dividir en dos clases:

  1. Proteínas de señalización
  2. Proteínas de transporte/amortiguación.

El primer grupo es el más grande e incluye a los miembros más conocidos de la familia, como la calmodulina, la troponina C y la S100B. Estas proteínas suelen sufrir un cambio conformacional dependiente del calcio que abre un sitio de unión al objetivo. El último grupo está representado por la calbindina D9k y estas proteínas no sufren cambios conformacionales dependientes del calcio.

Subfamilias

  • Dominio de homología (EH) EPS15 – InterPro :  IPR000261

Ejemplos

Aequorina

La aequorina es una proteína de unión al calcio (CaBP) aislada del cnidario Aequorea victoria . La aequorina pertenece a la familia EF-hand de las CaBP, con bucles EF-hand que están estrechamente relacionados con las CaBP en los mamíferos. Además, la aequorina se ha utilizado durante años como indicador de Ca 2+ y se ha demostrado que es segura y bien tolerada por las células. La aequorina está formada por dos componentes: el componente de unión al calcio apoaequorina (AQ) y la molécula quimioluminiscente coelenterazina . La porción AQ de esta proteína contiene los dominios de unión al calcio EF-hand. [6]

Proteínas humanas

Las proteínas humanas que contienen este dominio incluyen:

Véase también

  • Otro motivo de unión al calcio distintivo compuesto por hélices alfa es el dominio dockerina .

Referencias

  1. ^ Ban C, Ramakrishnan B, Ling KY, Kung C, Sundaralingam M (enero de 1994). "Estructura de la calmodulina recombinante de Paramecium tetraurelia a una resolución de 1,68 A". Acta Crystallogr. D . 50 (Parte 1): 50–63. doi :10.1107/S0907444993007991. PMID  15299476.
  2. ^ Schwaller, B. (13 de octubre de 2010). "Amortiguadores de Ca2+ citosólicos". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 2 (11): a004051. doi :10.1101/cshperspect.a004051. PMC 2964180 . PMID  20943758. 
  3. ^ Gifford, Jessica L.; Walsh, Michael P.; Vogel, Hans J. (15 de julio de 2007). "Estructuras y propiedades de unión a iones metálicos de los motivos de mano EF de hélice-bucle-hélice que se unen a Ca". Revista bioquímica . 405 (2): 199–221. doi :10.1042/BJ20070255. PMID  17590154.
  4. ^ Dudev, Todor; Lim, Carmay (16 de septiembre de 2013). "Competencia entre iones metálicos por sitios de unión a proteínas: determinantes de la selectividad de iones metálicos en proteínas". Chemical Reviews . 114 (1): 538–556. doi :10.1021/cr4004665. PMID  24040963.
  5. ^ Jing, Zhifeng; Liu, Chengwen; Qi, Rui; Ren, Pengyu (23 de julio de 2018). "El efecto de muchos cuerpos determina la selectividad para Ca y Mg en proteínas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 115 (32): E7495–E7501. doi : 10.1073/pnas.1805049115 . PMC 6094099 . PMID  30038003. 
  6. ^ Detert JA, Adams EL, Lescher JD, Lyons JA, Moyer JR (2013). "El pretratamiento con apoaequorina protege a las neuronas CA1 del hipocampo de la privación de oxígeno y glucosa". PLOS ONE . ​​8 (11): e79002. doi : 10.1371/journal.pone.0079002 . PMC 3823939 . PMID  24244400. 

Lectura adicional

  • Branden C, Tooze J (1999). "Capítulo 2: Motivos de la estructura de las proteínas". Introducción a la estructura de las proteínas . Nueva York: Garland Pub. págs. 24-25. ISBN 0-8153-2305-0.
  • Nakayama S, Kretsinger RH (1994). "Evolución de la familia de proteínas EF-hand". Annu Rev Biophys Biomol Struct . 23 : 473–507. doi :10.1146/annurev.bb.23.060194.002353. PMID  7919790.
  • Zhou Y, Yang W, Kirberger M, Lee HW, Ayalasomayajula G, Yang JJ (noviembre de 2006). "Predicción de proteínas de unión al calcio de la mano EF y análisis de proteínas bacterianas de la mano EF". Proteins . 65 (3): 643–55. doi :10.1002/prot.21139. PMID  16981205. S2CID  8904181.
  • Zhou Y, Frey TK, Yang JJ (julio de 2009). "Calcicomía viral: interacciones entre el Ca2+ y el virus". Calcio celular . 46 (1): 1–17. doi :10.1016/j.ceca.2009.05.005. PMC 3449087.  PMID 19535138  .
  • Nakayama S, Moncrief ND, Kretsinger RH (mayo de 1992). "Evolución de proteínas moduladas por calcio de mano EF. II. Los dominios de varias subfamilias tienen historias evolutivas diversas". J. Mol. Evol . 34 (5): 416–48. doi :10.1007/BF00162998. PMID  1602495. S2CID  34614223.
  • Hogue CW, MacManus JP, Banville D, Szabo AG (julio de 1992). "Comparación de la mejora de la luminiscencia del terbio (III) en mutantes de las proteínas de unión al calcio de la mano EF". J. Biol. Chem . 267 (19): 13340–7. doi : 10.1016/S0021-9258(18)42216-8 . PMID  1618836.
  • Bairoch A, Cox JA (septiembre de 1990). "Motivos de mano EF en la fosfolipasa C específica de fosfolípidos de inositol". FEBS Lett . 269 (2): 454–6. doi : 10.1016/0014-5793(90)81214-9 . PMID  2401372.
  • Finn BE, Forsén S (enero de 1995). "El modelo evolutivo de la estructura, función y activación de la calmodulina". Structure . 3 (1): 7–11. doi : 10.1016/S0969-2126(01)00130-7 . PMID  7743133.
  • Stathopulos PB, Zheng L, Li GY, Plevin MJ, Ikura M (octubre de 2008). "Conocimientos estructurales y mecanicistas sobre el inicio de la entrada de calcio en la tienda mediado por STIM1". Celúla . 135 (1): 110–22. doi : 10.1016/j.cell.2008.08.006 . PMID  18854159.
  • Nelson MR, Thulin E, Fagan PA, Forsén S, Chazin WJ (febrero de 2002). "El dominio EF-hand: una unidad estructural globalmente cooperativa". Protein Sci . 11 (2): 198–205. doi :10.1110/ps.33302. PMC  2373453 . PMID  11790829.
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