Elemento de aluminio
Elemento genético móvil en el genoma de los primates (incluido el genoma humano)

Un elemento Alu es un tramo corto de ADN caracterizado originalmente por la acción de la endonucleasa de restricción Arthrobacter luteus (Alu) . [1] Los elementos Alu son los elementos transponibles más abundantes en el genoma humano , presentes en más de un millón de copias. [2] Se pensaba que los elementos Alu eran ADN egoísta o parásito, porque su única función conocida es la autoreproducción. Sin embargo, es probable que desempeñen un papel en la evolución y se han utilizado como marcadores genéticos . [3] [4] Se derivan del pequeño ARN citoplasmático 7SL , un componente de la partícula de reconocimiento de señales . Los elementos Alu están altamente conservados dentro de los genomas de los primates y se originaron en el genoma de un ancestro de los supraprimates . [5]

Las inserciones de Alu se han relacionado con varias enfermedades humanas hereditarias y con diversas formas de cáncer.

El estudio de los elementos Alu también ha sido importante para dilucidar la genética de las poblaciones humanas y la evolución de los primates , incluida la evolución de los humanos .

Cariotipo de un linfocito humano femenino (46, XX). Los cromosomas se hibridaron con una sonda para elementos Alu (verde) y se contratiñeron con TOPRO-3 (rojo). Los elementos Alu se utilizaron como marcador de cromosomas y bandas cromosómicas ricas en genes.

Familia Alu

La familia Alu es una familia de elementos repetitivos en los genomas de los primates , incluido el genoma humano . [6] Los elementos Alu modernos tienen alrededor de 300 pares de bases de longitud y, por lo tanto, se clasifican como elementos nucleares intercalados cortos (SINE) entre la clase de elementos de ARN repetitivos. La estructura típica es 5' - Parte A - A5TACA6 - Parte B - Cola de poliA - 3', donde la Parte A y la Parte B (también conocidas como "brazo izquierdo" y "brazo derecho") son secuencias de nucleótidos similares. Expresado de otra manera, se cree que los elementos Alu modernos surgieron de una fusión de cabeza a cola de dos FAM (monómeros antiguos fósiles) distintos hace más de 100 millones de años, de ahí su estructura dimérica de dos monómeros similares, pero distintos (brazos izquierdo y derecho) unidos por un enlazador rico en A. Se cree que ambos monómeros evolucionaron a partir de 7SL, también conocido como ARN SRP . [7] La ​​longitud de la cola de poliA varía entre las familias Alu .

Hay más de un millón de elementos Alu dispersos en todo el genoma humano, y se estima que alrededor del 10,7% del genoma humano consiste en secuencias Alu . Sin embargo, menos del 0,5% son polimórficos (es decir, se presentan en más de una forma o morfo). [8] En 1988, Jerzy Jurka y Temple Smith descubrieron que los elementos Alu se dividían en dos subfamilias principales conocidas como AluJ (nombrada en honor a Jurka) y AluS (nombrada en honor a Smith), y otros grupos también descubrieron de forma independiente otras subfamilias Alu. [9] Más tarde, una subsubfamilia de AluS que incluía elementos Alu activos recibió el nombre independiente de AluY. Con una antigüedad de 65 millones de años, el linaje AluJ es el más antiguo y menos activo en el genoma humano. El linaje AluS, más joven, tiene unos 30 millones de años y todavía contiene algunos elementos activos. Finalmente, los elementos AluY son los más jóvenes de los tres y tienen la mayor disposición a moverse a lo largo del genoma humano. [10] El descubrimiento de las subfamilias Alu condujo a la hipótesis de los genes maestros/fuente y proporcionó el vínculo definitivo entre los elementos transponibles (elementos activos) y el ADN repetitivo intercalado (copias mutadas de elementos activos). [11]

Los elementos B1 en ratas y ratones son similares a los Alus en el sentido de que también evolucionaron a partir del ARN 7SL, pero solo tienen un brazo monómero izquierdo. El 95 % de los Alus humanos también se encuentran en chimpancés, y el 50 % de los elementos B en ratones también se encuentran en ratas. Estos elementos se encuentran principalmente en intrones y elementos reguladores ascendentes de los genes. [12]

La forma ancestral de Alu y B1 es el monómero Alu fósil (FAM). Existen formas flotantes de los brazos izquierdo y derecho, denominadas monómeros Alu libres izquierdos (FLAM) y monómeros Alu libres derechos (FRAM), respectivamente. [13] Un FLAM notable en primates es el lncRNA BC200 .

Características de la secuencia

Estructura genética de LINE1 y SINE murinos , incluido Alu.

En Alu se encuentran dos "cajas" promotoras principales: una caja 5' A con el consenso TGGCTCACGCC y una caja 3' B con el consenso GTTCGAGAC ( notación de ácidos nucleicos IUPAC ). Los ARNt , que son transcritos por la ARN polimerasa III , tienen una estructura promotora similar pero más fuerte. [14] Ambas cajas se encuentran en el brazo izquierdo. [7]

Los elementos Alu contienen cuatro o menos sitios hexaméricos del elemento de respuesta al ácido retinoico en su promotor interno , y el último se superpone con la "caja B". [15] En este ejemplo de ARN 7SL ( SRP ) a continuación, los hexámeros funcionales están subrayados con una línea continua y el tercer hexámero no funcional se indica con una línea de puntos:

GCCGGGCGCGGTGGCGCGTGCCTGTAGTCCCAGCTACTCGGG AGGCTG AGGCTGGA GGATCG CTTG AGTCCA GG AGTTCT GGGCT GTAGTGCGCTATGCCGATCGGAATAGCCACTGCACTCCAGCCTGGGCAACATAGCGAGACCCCGTCTC .

La secuencia de reconocimiento de la endonucleasa Alu I es 5' ag/ct 3'; es decir, la enzima corta el segmento de ADN entre los residuos de guanina y citosina (en minúsculas arriba). [16]

Elementos de aluminio

Los elementos Alu son responsables de la regulación de genes específicos de tejidos. También participan en la transcripción de genes cercanos y, en ocasiones, pueden cambiar la forma en que se expresa un gen. [17]

Los elementos Alu son retrotransposones y parecen copias de ADN hechas a partir de ARN codificados por la ARN polimerasa III . Los elementos Alu no codifican productos proteicos. Se replican como cualquier otra secuencia de ADN, pero dependen de los retrotransposones LINE para la generación de nuevos elementos. [18]

La replicación y movilización del elemento Alu comienza con interacciones con partículas de reconocimiento de señales (SRP), que ayudan a las proteínas recién traducidas a alcanzar sus destinos finales. [19] El ARN Alu forma un complejo ARN:proteína específico con un heterodímero proteico que consiste en SRP9 y SRP14. [19] SRP9/14 facilita la unión de Alu a los ribosomas que capturan las proteínas L1 nacientes . Por lo tanto, un elemento Alu puede tomar el control de la transcriptasa inversa de la proteína L1 , asegurando que la secuencia de ARN de Alu se copie en el genoma en lugar del ARNm de L1. [10]

Los elementos Alu en los primates forman un registro fósil que es relativamente fácil de descifrar porque los eventos de inserción de elementos Alu tienen una firma característica que es fácil de leer y se registra fielmente en el genoma de generación en generación. El estudio de los elementos Alu Y (los de evolución más reciente) revela detalles de la ascendencia porque lo más probable es que los individuos solo compartan una inserción de elemento Alu particular si tienen un ancestro común. Esto se debe a que la inserción de un elemento Alu ocurre solo 100 a 200 veces por millón de años y no se ha encontrado ningún mecanismo conocido de eliminación de uno. Por lo tanto, los individuos con un elemento probablemente descienden de un ancestro con uno, y viceversa, para aquellos que no lo tienen. En genética, la presencia o ausencia de un elemento Alu recientemente insertado puede ser una buena propiedad a considerar al estudiar la evolución humana. [20] La mayoría de las inserciones de elementos Alu humanos se pueden encontrar en las posiciones correspondientes en los genomas de otros primates, pero alrededor de 7000 inserciones Alu son exclusivas de los humanos. [21]

Impacto en humanos

Se ha propuesto que los elementos Alu afectan la expresión genética y se ha descubierto que contienen regiones promotoras funcionales para los receptores de hormonas esteroides . [15] [22] Debido al abundante contenido de dinucleótidos CpG encontrados en los elementos Alu , estas regiones sirven como un sitio de metilación , contribuyendo hasta al 30% de los sitios de metilación en el genoma humano. [23] Los elementos Alu también son una fuente común de mutaciones en humanos; sin embargo, tales mutaciones a menudo se limitan a regiones no codificantes del pre-ARNm ( intrones ), donde tienen poco impacto discernible en el portador. [24] Las mutaciones en los intrones (o regiones no codificantes del ARN) tienen poco o ningún efecto en el fenotipo de un individuo si la porción codificante del genoma del individuo no contiene mutaciones. Las inserciones Alu que pueden ser perjudiciales para el cuerpo humano se insertan en regiones codificantes ( exones ) o en el ARNm después del proceso de empalme. [25]

Sin embargo, la variación generada puede utilizarse en estudios sobre el movimiento y la ascendencia de las poblaciones humanas [26] , y el efecto mutagénico de Alu [27] y de los retrotransposones en general [28] ha desempeñado un papel importante en la evolución del genoma humano. También existen varios casos en los que las inserciones o deleciones de Alu están asociadas con efectos específicos en humanos:

Asociaciones con enfermedades humanas

Las inserciones de Alu a veces son disruptivas y pueden dar lugar a trastornos hereditarios. Sin embargo, la mayoría de las variaciones de Alu actúan como marcadores que se segregan con la enfermedad, por lo que la presencia de un alelo Alu en particular no significa que el portador definitivamente contraerá la enfermedad. El primer informe de recombinación mediada por Alu que causó una predisposición hereditaria prevalente al cáncer fue un informe de 1995 sobre cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis . [29] En el genoma humano, las subfamilias de elementos transposónicos más activas recientemente han sido las 22 AluY y las 6 AluS debido a su actividad hereditaria para causar varios cánceres. Por lo tanto, debido a su importante daño hereditario, es importante comprender las causas que afectan su actividad transposicional. [30]

Las siguientes enfermedades humanas se han relacionado con inserciones de Alu : [26] [31]

Y las siguientes enfermedades se han asociado con variaciones de ADN de un solo nucleótido en elementos Alu que afectan los niveles de transcripción: [33]

Las siguientes enfermedades se han asociado con la expansión repetida del pentámero AAGGG en el elemento Alu:

  • Mutación RFC1 responsable del síndrome CANVAS (ataxia cerebelosa, neuropatía y arreflexia vestibular) [34]

Mutaciones humanas asociadas

  • El gen ACE , que codifica la enzima convertidora de angiotensina , tiene dos variantes comunes, una con una inserción de Alu ( ACE -I) y otra con el Alu eliminado ( ACE -D). Esta variación se ha relacionado con cambios en la capacidad deportiva: la presencia del elemento Alu se asocia con un mejor rendimiento en eventos orientados a la resistencia (por ejemplo, triatlones), mientras que su ausencia se asocia con un rendimiento orientado a la fuerza y ​​la potencia. [35]
  • La duplicación del gen opsina que resultó en la recuperación de la tricromacia en los primates del Viejo Mundo (incluidos los humanos) está flanqueada por un elemento Alu , [36] lo que implica el papel de Alu en la evolución de la visión de tres colores.

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