Receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas
Proteína receptora nuclear encontrada en humanos

Para
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasPPARA , NR1C1, PPAR, PPARalfa, hPPAR, receptor activado del proliferador de peroxisomas alfa, PPAR-alfa
Identificaciones externasMGI : 104740; HomoloGene : 21047; GeneCards : PPARA; OMA : PPARA - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

5465

19013

Conjunto

ENSG00000186951

ENSMUSG00000022383

Protección unificada

Q07869
Q86SF0

P23204

RefSeq (ARNm)

NM_001113418
NM_011144

RefSeq (proteína)

NP_001001928
NP_005027
NP_001349801
NP_001349802

NP_001106889
NP_035274

Ubicación (UCSC)Crónicas 22:46.15 – 46.24 MbCrónica 15: 85.62 – 85.69 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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El receptor activado por el proliferador de peroxisomas alfa ( PPAR-α ), también conocido como NR1C1 (subfamilia 1 de receptores nucleares, grupo C, miembro 1), es una proteína receptora nuclear que funciona como un factor de transcripción que en humanos está codificada por el gen PPARA . [5] Junto con el receptor activado por el proliferador de peroxisomas delta y el receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma , PPAR-alfa es parte de la subfamilia de receptores activados por el proliferador de peroxisomas . Fue el primer miembro de la familia PPAR en ser clonado en 1990 por Stephen Green y ha sido identificado como el receptor nuclear para una clase diversa de hepatocarcinógenos de roedores que causa la proliferación de peroxisomas . [6]

Expresión

El PPAR-α se activa principalmente a través de la unión de ligandos. Los ligandos endógenos incluyen ácidos grasos como el ácido araquidónico, así como otros ácidos grasos poliinsaturados y varios compuestos derivados de ácidos grasos como ciertos miembros de la familia del ácido 15-hidroxieicosatetraenoico de metabolitos del ácido araquidónico, por ejemplo, 15( S )-HETE, 15(R)-HETE y 15(S)-HpETE y ácido 13-hidroxioctadecadienoico , un metabolito del ácido linoleico . Los ligandos sintéticos incluyen los fármacos fibratos , que se utilizan para tratar la hiperlipidemia , y un conjunto diverso de insecticidas, herbicidas, plastificantes y disolventes orgánicos denominados colectivamente proliferadores de peroxisomas.

Función

Transcriptoma PPARalfa del hígado de ratón
Transcriptoma PPARalfa del hepatocito humano

PPAR-α es un factor de transcripción regulado por ácidos grasos libres , y es un importante regulador del metabolismo lipídico en el hígado. [7] PPAR-alfa se activa en condiciones de privación de energía y es necesario para el proceso de cetogénesis , una respuesta adaptativa clave al ayuno prolongado. [8] [9] La activación de PPAR-alfa promueve la captación, utilización y catabolismo de ácidos grasos mediante la regulación positiva de genes involucrados en el transporte de ácidos grasos, la unión y activación de ácidos grasos y la β-oxidación de ácidos grasos peroxisomales y mitocondriales . [10] La activación de la oxidación de ácidos grasos se ve facilitada por el aumento de la expresión de CPT1 (que lleva lípidos de cadena larga a las mitocondrias) por PPAR-α. [11] PPAR-α también inhibe la glucólisis , al tiempo que promueve la gluconeogénesis hepática y la síntesis de glucógeno . [7]

En los macrófagos , el PPAR-α inhibe la captación de lipoproteína de baja densidad glucosilada (colesterol LDL), inhibe la formación de células espumosas ( aterosclerosis ) e inhibe las citocinas proinflamatorias . [11]

Distribución de tejidos

La expresión de PPAR-α es más alta en los tejidos que oxidan los ácidos grasos a un ritmo rápido. En roedores, los niveles más altos de expresión de ARNm de PPAR-alfa se encuentran en el hígado y el tejido adiposo pardo, seguidos del corazón y el riñón. [12] Los niveles de expresión de PPAR-alfa más bajos se encuentran en el intestino delgado y grueso, el músculo esquelético y la glándula suprarrenal. El PPAR-alfa humano parece expresarse de manera más equitativa entre varios tejidos, con una alta expresión en el hígado, el intestino, el corazón y el riñón.

Estudios de knockout

Los estudios realizados con ratones que carecen de PPAR-alfa funcional indican que el PPAR-α es esencial para la inducción de la proliferación de peroxisomas por un conjunto diverso de compuestos sintéticos denominados proliferadores de peroxisomas. [13] Los ratones que carecen de PPAR-alfa también tienen una respuesta deteriorada al ayuno, caracterizada por importantes perturbaciones metabólicas que incluyen niveles plasmáticos bajos de cuerpos cetónicos , hipoglucemia e hígado graso . [8]

Farmacología

El PPAR-α es el objetivo farmacéutico de los fibratos , una clase de fármacos utilizados en el tratamiento de la dislipidemia. Los fibratos reducen eficazmente los triglicéridos séricos y aumentan los niveles séricos de colesterol HDL . [14] Aunque se han observado beneficios clínicos del tratamiento con fibratos, los resultados generales son mixtos y han dado lugar a reservas sobre la amplia aplicación de los fibratos para el tratamiento de la enfermedad cardíaca coronaria , en contraste con las estatinas . Los agonistas del PPAR-α pueden tener valor terapéutico para el tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico . El PPAR-alfa también puede ser un sitio de acción de ciertos anticonvulsivos . [15] [16]

Un compuesto endógeno, ácido 7(S)-hidroxidocosahexaenoico (7(S)-HDHA/ "7-HDoHE". PubChem . Centro Nacional de Información Biotecnológica .), que es un derivado docosanoide del ácido graso omega-3 DHA, se aisló como un ligando endógeno de alta afinidad para PPAR-alfa en el cerebro de ratas y ratones. El enantiómero 7(S) se unió con afinidad micromolar a PPAR-alfa con una afinidad 10 veces mayor en comparación con el enantiómero (R) y podría desencadenar la activación dendrítica. [17] La ​​evidencia previa de la función del compuesto era especulativa basada en la estructura y el estudio de la síntesis química. [18]

Tanto las dietas ricas en azúcar como las bajas en proteínas elevan la hormona hepática circulante FGF21 en humanos a través de PPAR-α, aunque este efecto puede ir acompañado de resistencia a FGF21. [19]

Genes objetivo

PPAR-α gobierna los procesos biológicos alterando la expresión de un gran número de genes diana. En consecuencia, el papel funcional de PPAR-alfa está directamente relacionado con la función biológica de sus genes diana. Los estudios de perfiles de expresión genética han indicado que los genes diana de PPAR-alfa se cuentan por cientos. [10] Los genes diana clásicos de PPAR-alfa incluyen PDK4 , ACOX1 y CPT1 . El análisis de expresión genética de bajo y alto rendimiento ha permitido la creación de mapas completos que ilustran el papel de PPAR-alfa como regulador maestro del metabolismo de lípidos a través de la regulación de numerosos genes involucrados en varios aspectos del metabolismo de lípidos. Estos mapas, construidos para hígado de ratón y hígado humano , colocan a PPAR-alfa en el centro de un eje regulador que impacta la captación de ácidos grasos y la unión intracelular, la β-oxidación mitocondrial y la oxidación de ácidos grasos peroxisomales, la cetogénesis , el recambio de triglicéridos, la gluconeogénesis y la síntesis/secreción de bilis .

Interacciones

Se ha demostrado que PPAR-α interactúa con:

Véase también

Referencias

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

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