Polimorfismo genético

Se dice que un gen es polimórfico si más de un alelo ocupa el locus de ese gen dentro de una población. ^[1] Además de tener más de un alelo en un locus específico, cada alelo también debe aparecer en la población a una tasa de al menos el 1% para que generalmente se considere polimórfico. ^[2]

Los polimorfismos genéticos pueden ocurrir en cualquier región del genoma. La mayoría de los polimorfismos son silenciosos, lo que significa que no alteran la función o expresión de un gen. ^[3] Algunos polimorfismos son visibles. Por ejemplo, en los perros, el locus E puede tener cualquiera de los cinco alelos diferentes, conocidos como E, E ^m , E ^g , E ^h y e. ^[4] Las diferentes combinaciones de estos alelos contribuyen a la pigmentación y los patrones que se observan en el pelaje de los perros. ^[5]

Una variante polimórfica de un gen puede conducir a la expresión anormal o a la producción de una forma anormal de la proteína; esta anomalía puede causar o estar asociada con una enfermedad. Por ejemplo, una variante polimórfica del gen que codifica la enzima CYP4A11 , en la que la timidina reemplaza a la citosina en la posición del nucleótido 8590 del gen, codifica una proteína CYP4A11 que sustituye la fenilalanina por serina en la posición del aminoácido 434 de la proteína. ^[6] Esta proteína variante tiene una actividad enzimática reducida en la metabolización del ácido araquidónico al eicosanoide regulador de la presión arterial , ácido 20-hidroxieicosatetraenoico . Un estudio ha demostrado que los humanos que portan esta variante en uno o ambos genes CYP4A11 tienen una mayor incidencia de hipertensión , accidente cerebrovascular isquémico y enfermedad de la arteria coronaria . ^[6]

En particular, los genes que codifican el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) son, de hecho, los genes más polimórficos conocidos. Las moléculas del MHC están implicadas en el sistema inmunitario e interactúan con las células T. Hay más de 32.000 alelos diferentes de genes humanos del MHC de clase I y II, y se ha estimado que hay 200 variantes solo en los loci HLA-B HLA-DRB1. ^[7]

Es posible mantener cierto polimorfismo mediante la selección equilibrada .

Una regla general que se utiliza a veces es clasificar las variantes genéticas que ocurren por debajo del 1% de la frecuencia alélica como mutaciones en lugar de polimorfismos. ^[8] Sin embargo, dado que los polimorfismos pueden ocurrir en una frecuencia alélica baja, esta no es una forma confiable de distinguir las mutaciones nuevas de los polimorfismos. ^[9] Una mutación es un cambio en una secuencia genética heredada.

• En los organismos unicelulares no existe distinción.
• En los organismos multicelulares que se replican mediante reproducción sexual, casi todas las mutaciones no se transmiten a las generaciones posteriores. Una mutación puede transmitirse o no a la descendencia (por ejemplo, si se trata de una mutación que se produce en algunas células replicantes que no forman parte de la línea germinal , ninguna de las crías portará la mutación).
  • Por ejemplo, puede ocurrir una mutación en una célula de la piel como resultado de la luz ultravioleta , dando como resultado un dímero de tiamina que no se repara adecuadamente antes de que la célula de la piel experimente mitosis y se divida.
  • Esto es bastante distinto de una mutación que ocurre durante la meiosis , que puede transmitirse posteriormente a las generaciones futuras, y es muy útil tener claro al hablar de mutaciones si se trata de una mutación somática o de una mutación de la línea germinal. ^[10]

En el caso de mutaciones silenciosas no hay un cambio en la aptitud, y las presiones responsables del equilibrio de Hardy-Weinberg no tienen impacto en la acumulación de polimorfismos silenciosos a lo largo del tiempo . La mayoría de las veces, un polimorfismo es una variación en un solo nucleótido (SNP), pero también puede ser la inserción o eliminación de uno o más nucleótidos, cambios en el número de veces que se repite una secuencia corta o más larga (ambos son comunes en partes del ADN que no codifican directamente una proteína, como los SNP, pero pueden tener efectos importantes en la expresión genética ). ^{[11] [12]} Los polimorfismos que resultan en un cambio en la aptitud son el grano para el molino de la evolución por selección natural . Todos los polimorfismos genéticos comienzan como una mutación, pero solo si son de línea germinal y no son letales pueden propagarse a una población. Los polimorfismos se clasifican en función de lo que sucede a nivel de la mutación individual en la secuencia de ADN (o secuencia de ARN en el caso de los virus de ARN ), y qué efecto tiene la mutación en el fenotipo (es decir, silenciosa o que resulta en algún cambio en la función o cambio en la aptitud). Los polimorfismos también se clasifican en función de si el cambio está en la secuencia de la proteína resultante o en la regulación de la expresión del gen, que puede ocurrir en sitios que normalmente están aguas arriba y adyacentes al gen, pero no siempre. ^{[13] [11]}

Los polimorfismos se pueden identificar en el laboratorio utilizando una variedad de métodos. Muchos métodos emplean PCR para amplificar la secuencia de un gen. Una vez amplificados, los polimorfismos y las mutaciones en la secuencia se pueden detectar mediante secuenciación de ADN , ya sea directamente o después de examinar la variación con un método como el análisis de polimorfismos de conformación de cadena sencilla . ^[14]

Un polimorfismo puede ser cualquier diferencia de secuencia. Algunos ejemplos son:

• Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) son cambios de un solo nucleótido que ocurren en el genoma en una ubicación particular. El polimorfismo de un solo nucleótido es la forma más común de variación genética . ^[15]
• Las inserciones/deleciones a pequeña escala (Indels) consisten en inserciones o deleciones de bases en el ADN. ^[16]
• Elementos repetitivos polimórficos. Los elementos transponibles activos también pueden causar polimorfismo al insertarse en nuevas ubicaciones. Por ejemplo, los elementos repetitivos de las familias Alu y LINE1 causan polimorfismos en el genoma humano. ^[17]
• Los microsatélites son repeticiones de entre 1 y 6 pares de bases de la secuencia de ADN. Los microsatélites se utilizan habitualmente como marcadores moleculares, especialmente para identificar la relación entre alelos ^[18].

Muchas enfermedades humanas diferentes son resultado de polimorfismos. Los polimorfismos también juegan un papel significativo como factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades. ^[19] Finalmente, los polimorfismos en el metabolismo de fármacos , esp. isoenzimas del citocromo p450 , proteínas involucradas en el transporte de fármacos (ya sea dentro del cuerpo, en áreas protegidas del cuerpo como el cerebro, o secretadas) así como en proteínas receptoras de superficie celular específicas alteran el efecto de varios fármacos. ^[13] Este es un área de investigación de seguridad de fármacos que evoluciona rápidamente. ^{[20] [21]} Recursos como HapMap , DbSNP , Ensembl , DNA Data Bank of Japan , DrugBank , Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) , GenBank y otras partes de la International Nucleotide Sequence Database Collaboration se han vuelto cruciales en la medicina personalizada , la bioinformática y la farmacogenómica . ^[22]

Se han descubierto polimorfismos en múltiples exones de XPD. XPD se refiere al " grupo D del xeroderma pigmentoso " y está involucrado en un mecanismo de reparación del ADN utilizado durante la replicación del ADN . XPD funciona cortando y eliminando segmentos de ADN que han sido dañados debido a cosas como fumar cigarrillos y la inhalación de otros carcinógenos ambientales . ^[23] Asp312Asn y Lys751Gln son los dos polimorfismos comunes de XPD que resultan en un cambio en un solo aminoácido. ^[24] Esta variación en los alelos Asn y Gln se ha relacionado con individuos que tienen una eficiencia reducida de reparación del ADN. ^[25] Se han realizado varios estudios para ver si esta capacidad disminuida para reparar el ADN está relacionada con un mayor riesgo de cáncer de pulmón. Estos estudios examinaron el gen XPD en pacientes con cáncer de pulmón de diferentes edades, géneros, razas y paquetes-año . Los estudios proporcionaron resultados mixtos, desde concluir que los individuos homocigotos para el alelo Asn u homocigotos para el alelo Gln tenían un mayor riesgo de desarrollar cáncer de pulmón, ^[26] hasta no encontrar significación estadística entre los fumadores que tienen cualquiera de los dos polimorfismos del alelo y su susceptibilidad al cáncer de pulmón . ^[27] Se siguen realizando investigaciones para determinar la relación entre los polimorfismos XPD y el riesgo de cáncer de pulmón.

Como piedra angular de la medicina personalizada para el cáncer , el análisis de secuencias se está volviendo cada vez más importante para comprender las mutaciones específicas involucradas en el cáncer del individuo, como las necesarias para seleccionar objetivos moleculares específicos como mutaciones en varios receptores, pero también para comprender los polimorfismos heredados que juegan papeles importantes en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento, como el tratamiento de la leucemia con 6-mercaptopurina donde la toxicidad depende en gran medida de polimorfismos en múltiples genes diferentes involucrados en su metabolismo. ^[28]

El asma es una enfermedad inflamatoria de los pulmones y se han identificado más de 100 loci que contribuyen al desarrollo y la gravedad de la enfermedad. ^[29] Mediante el análisis de ligamiento tradicional, estos genes correlacionados con el asma se pudieron identificar en pequeñas cantidades mediante estudios de asociación de todo el genoma (GWAS). Se han realizado varios estudios que analizaron varios polimorfismos de genes asociados al asma y cómo estos polimorfismos interactúan con el entorno del portador. Un ejemplo es el gen CD14, que se sabe que tiene un polimorfismo que se asocia con mayores cantidades de proteína CD14, así como con niveles reducidos de IgE sérica. ^[30] Se realizó un estudio en 624 niños para analizar sus niveles séricos de IgE en relación con el polimorfismo en CD14. El estudio descubrió que los niveles séricos de IgE diferían en los niños con el alelo C en el gen CD14/-260 en función del tipo de alérgenos a los que se exponían regularmente. ^[31] Los niños que estaban en contacto regular con mascotas domésticas mostraron niveles séricos más altos de IgE, mientras que los niños que estaban expuestos regularmente a animales estables mostraron niveles séricos más bajos de IgE. ^[31] La investigación continua sobre las interacciones entre genes y ambiente puede conducir a planes de tratamiento más especializados basados ​​en el entorno de un individuo.