eIF2

El factor de iniciación eucariota 2 ( eIF2 ) es un factor de iniciación eucariota . Es necesario para la mayoría de las formas de iniciación de la traducción eucariota . eIF2 media la unión del ARNt i Met al ribosoma de una manera dependiente de GTP . eIF2 es un heterotrímero que consta de una subunidad alfa (también llamada subunidad 1, EIF2S1), una beta (subunidad 2, EIF2S2) y una gamma (subunidad 3, EIF2S3).

Una vez completada la fase de iniciación, el eIF2 se libera del ribosoma unido al GDP como un complejo binario inactivo. Para participar en otra ronda de iniciación de la traducción, este GDP debe intercambiarse por GTP.

Función

El proceso de iniciación de la traducción en eucariotas con eIF2 en verde claro. También se muestran otros factores.

eIF2 es un factor esencial para la síntesis de proteínas que forma un complejo ternario (TC) con GTP y el iniciador Met - ARNt i Met . Después de su formación, el TC se une a la subunidad ribosomal 40S para formar el complejo de preiniciación 43S (43S PIC). Se cree que el ensamblaje de 43S PIC es estimulado por los factores de iniciación eIF1 , eIF1A y el complejo eIF3 según experimentos in vitro . El 43S PIC luego se une al ARNm que previamente ha sido desenrollado por el complejo eIF4F . Las proteínas 43S PIC y eIF4F forman un nuevo complejo 48S en el ARNm, que comienza a buscar a lo largo del ARNm el codón de inicio (AUG). Tras el apareamiento de bases del codón AUG con el Met-ARNt, eIF5 (que es una proteína activadora de GTPasa o GAP) se incorpora al complejo e induce a eIF2 a hidrolizar su GTP. Esto hace que eIF2-GDP se libere de este complejo 48S y la traducción comience después del reclutamiento de la subunidad ribosómica 60S y la formación del complejo de iniciación 80S . Finalmente, con la ayuda del factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) eIF2B , [1] el GDP en eIF2 se intercambia por un GTP y el complejo ternario se reforma para una nueva ronda de iniciación de la traducción. [2] [3] [4]

Estructura

El eIF2 es un heterotrímero con una masa molar total de 126 kDa que se compone de tres subunidades: α (subunidad 1), β (subunidad 2) y γ (subunidad 3). Las secuencias de las tres subunidades están altamente conservadas (las identidades de aminoácidos por pares para cada subunidad varían del 47 al 72 % al comparar las proteínas de Homo sapiens y Saccharomyces cerevisiae ).

Tabla 1: subunidades de eIF2 [3] [5]
subunidadAlfaBetaGama
Peso molecular / kDa363852
SemejanzaFamilia eIF2-alfa
IPR011488		Familia eIF2-beta/eIF5
IPR002735		Familia de factores de elongación de unión a GTP (y otros)
P41091
InteraccionesUnión de eIF5, eIF2B y ARNUnión de GTP y ARN

La subunidad α contiene el objetivo principal de la fosforilación , una serina en la posición 51. También contiene un dominio con motivo S1, que es un sitio de unión potencial del ARN. Por lo tanto, la subunidad α puede considerarse la subunidad reguladora del trímero.

La subunidad β contiene múltiples sitios de fosforilación (residuos 2, 13, 67, 218). Lo que es importante considerar es que también hay tres grupos de lisina en el dominio N-terminal (NTD), que son importantes para la interacción con eIF2B. Además, la secuencia de la proteína comprende un motivo de dedo de zinc que se ha demostrado que desempeña un papel tanto en la formación del complejo ternario como del complejo de preiniciación 43S. También hay dos secuencias de unión al nucleótido de guanina que no se ha demostrado que estén implicadas en la regulación de la actividad de eIF2. También se cree que la subunidad β interactúa tanto con el ARNt como con el ARNm.

La subunidad γ comprende tres sitios de unión de nucleótidos de guanina y se sabe que es el principal sitio de acoplamiento para GTP/GDP. También contiene una cavidad de unión de ARNt que se ha demostrado mediante cristalografía de rayos X. Un motivo de nudillo de zinc es capaz de unir un catión Zn 2+ . [4] [6] [7] Está relacionado con algunos factores de elongación como EF-Tu . [8]

Regulación

Regulación de la iniciación de la traducción a través de la fosforilación de Ser51 en la subunidad α de eIF2. [9]

La actividad de eIF2 está regulada por un mecanismo que involucra tanto el intercambio de nucleótidos de guanina como la fosforilación. La fosforilación tiene lugar en la subunidad α, que es un objetivo para varias serina quinasas que fosforilan la serina 51. Esas quinasas actúan como resultado del estrés, como la privación de aminoácidos ( GCN2 ), el estrés del RE ( PERK ), la presencia de dsRNA ( PKR ), la deficiencia de hemo ( HRI ) o el interferón . [10] Una vez fosforilado, eIF2 muestra una mayor afinidad por eIF2B, su GEF. Sin embargo, eIF2B puede intercambiar GDP por GTP solo si eIF2 está en su estado no fosforilado. Sin embargo, eIF2 fosforilado, debido a su unión más fuerte, actúa como un inhibidor de su propio GEF (eIF2B). Dado que la concentración celular de eIF2B es mucho menor que la de eIF2, incluso una pequeña cantidad de eIF2 fosforilado puede abolir por completo la actividad de eIF2B por secuestro. Sin el GEF, eIF2 ya no puede regresar a su estado activo (ligado a GTP). Como consecuencia, la traducción se detiene ya que la iniciación ya no es posible sin ningún complejo ternario disponible. Además, la baja concentración de complejo ternario permite la expresión de GCN4 (estado de inanición), lo que, a su vez, da como resultado una mayor activación de los genes de síntesis de aminoácidos [2] [3] [4] [9] [11]

Enfermedad

Dado que eIF2 es esencial para la mayoría de las formas de iniciación de la traducción y, por lo tanto, la síntesis de proteínas, los defectos en eIF2 suelen ser letales. La proteína está altamente conservada entre especies evolutivamente remotas, lo que indica un gran impacto de las mutaciones en la viabilidad celular. Por lo tanto, no se pueden observar enfermedades directamente relacionadas con mutaciones en eIF2. Sin embargo, hay muchas enfermedades causadas por la regulación negativa de eIF2 a través de sus quinasas ascendentes. Por ejemplo, se encontraron mayores concentraciones de PKR activa y eIF2 inactivo (fosforilado) en pacientes con enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer , Parkinson y Huntington . También hay un ejemplo probado de una enfermedad relacionada con el GEF eIF2B. Las mutaciones en las cinco subunidades de eIF2B están asociadas con la enfermedad de sustancia blanca evanescente (VWM), una leucodistrofia genética que hace que la sustancia blanca del cerebro se degenere y desaparezca. [12] [13] Todavía no se entiende completamente por qué solo las células cerebrales parecen verse afectadas por estos defectos. Los niveles potencialmente reducidos de proteínas reguladoras inestables podrían desempeñar un papel en el desarrollo de las enfermedades mencionadas. [4] [14]

Véase también

Referencias

  1. ^ eIF2B consta de las subunidades EIF2B1 , EIF2B2 , EIF2B3 , EIF2B4 , EIF2B5
  2. ^ ab Kimball SR (1999). "Factor de iniciación eucariota eIF2". Int. J. Biochem. Cell Biol. 31 (1): 25–9. doi :10.1016/S1357-2725(98)00128-9. PMID  10216940.
  3. ^ abc Hershey JW (1989). "La fosforilación de proteínas controla las tasas de traducción" (PDF) . J. Biol. Chem. 264 (35): 20823–6. doi : 10.1016/S0021-9258(19)30005-5 . PMID  2687263.
  4. ^ abcd Hinnebusch AG (2005). "Regulación traduccional de GCN4 y el control general de aminoácidos de la levadura". Annu. Rev. Microbiol. 59 : 407–50. doi :10.1146/annurev.micro.59.031805.133833. PMID  16153175.
  5. ^ Kimball SR, Jefferson LS (2004). "Aminoácidos como reguladores de la expresión génica". Nutr. Metab. 1 (1): 3. doi : 10.1186/1743-7075-1-3 . PMC 524028 . PMID  15507151.  
  6. ^ Roll-Mecak A, Alone P, Cao C, Dever TE, Burley SK (2004). "Estructura de rayos X del factor de iniciación de la traducción eIF2gamma: implicaciones para la unión del ARNt y eIF2alpha". J. Biol. Chem. 279 (11): 10634–42. doi : 10.1074/jbc.M310418200 . PMID  14688270.
  7. ^ Ito T, Marintchev A, Wagner G (2004). "La estructura de la solución del factor de iniciación humano eIF2alpha revela homología con el factor de elongación eEF1B". Structure . 12 (9): 1693–704. doi : 10.1016/j.str.2004.07.010 . PMID  15341733.
  8. ^ Schmitt, E; Blanquet, S; Mechulam, Y (2 de abril de 2002). "La subunidad grande del factor de iniciación aIF2 es un homólogo estructural cercano de los factores de elongación". The EMBO Journal . 21 (7): 1821–32. doi :10.1093/emboj/21.7.1821. PMC 125960 . PMID  11927566. 
  9. ^ ab Nika J, Rippel S, Hannig EM (2001). "El análisis bioquímico del complejo gamma eIF2beta revela una función estructural para eIF2alpha en el intercambio de nucleótidos catalizado". J. Biol. Chem. 276 (2): 1051–6. doi : 10.1074/jbc.M007398200 . PMID  11042214.
  10. ^ Samuel CE (1979). "Mecanismo de acción del interferón: fosforilación del factor de iniciación de la síntesis de proteínas eIF-2 en células humanas tratadas con interferón por una especificidad del sitio de procesamiento de la quinasa asociada al ribosoma similar a la quinasa de reticulocitos de conejo regulada por hemina". Proc Natl Acad Sci USA . 76 (2): 600–4. Bibcode :1979PNAS...76..600S. doi : 10.1073/pnas.76.2.600 . PMC 382996 . PMID  284384. 
  11. ^ Hope A, Struhl K (1987). "GCN4, una proteína activadora transcripcional eucariota, se une como un dímero al ADN diana". The EMBO Journal . 6 (9): 2781–2784. doi :10.1002/j.1460-2075.1987.tb02573.x. PMC 553703 . PMID  3678204. 
  12. ^ Knaap, Marjo S. van der; Pronk, enero C.; Scheper, Gert C. (1 de mayo de 2006). "Enfermedad de la materia blanca en desaparición". Neurología de The Lancet . 5 (5): 413–423. doi :10.1016/S1474-4422(06)70440-9. ISSN  1474-4422. PMID  16632312. S2CID  44301370.
  13. ^ Leegwater, Peter AJ; Vermeulen, Gerre; Konst, Andrea AM; Naidu, Sakkubai; Mulders, Joyce; Visser, Allerdien; Kersbergen, Paula; Mobach, Dragosh; Fondo, Dafna; van Berkel, Carola GM; Lemmers, Richard JLF (diciembre de 2001). "Las subunidades del factor de iniciación de la traducción eIF2B son mutantes en la leucoencefalopatía con sustancia blanca que desaparece". Genética de la Naturaleza . 29 (4): 383–388. doi :10.1038/ng764. ISSN  1546-1718. PMID  11704758. S2CID  20313523.
  14. ^ Chang RC, Yu MS, Lai CS (2006). "Importancia de la señalización molecular para el control de la traducción de proteínas en enfermedades neurodegenerativas". Neurosignals . 15 (5): 249–58. doi : 10.1159/000102599 . PMID  17496426.
  • EIF-2 en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Iniciación de la traducción dependiente de capuchón de Nature Reviews Microbiology. Una buena imagen y descripción general de la función de los factores de iniciación
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