Histona
Familia de proteínas alrededor de las cuales se enrolla el ADN para formar nucleosomas

Representación esquemática del ensamblaje de las histonas centrales en el nucleosoma.

En biología , las histonas son proteínas muy básicas abundantes en residuos de lisina y arginina que se encuentran en los núcleos de las células eucariotas y en la mayoría de los filos Archaeal . Actúan como carretes alrededor de los cuales se enrolla el ADN para crear unidades estructurales llamadas nucleosomas . [1] [2] Los nucleosomas a su vez están envueltos en fibras de 30 nanómetros que forman cromatina compacta . Las histonas evitan que el ADN se enrede y lo protegen del daño del ADN . Además, las histonas juegan papeles importantes en la regulación genética y la replicación del ADN . Sin las histonas, el ADN desenrollado en los cromosomas sería muy largo. Por ejemplo, cada célula humana tiene alrededor de 1,8 metros de ADN si se estira por completo; sin embargo, cuando se enrolla alrededor de las histonas, esta longitud se reduce a aproximadamente 90 micrómetros (0,09 mm) de fibras de cromatina de 30 nm de diámetro. [3]

Existen cinco familias de histonas, denominadas H1/H5 (histonas de enlace), H2, H3 y H4 (histonas del núcleo). El núcleo del nucleosoma está formado por dos dímeros H2A-H2B y un tetrámero H3-H4 . La envoltura apretada del ADN alrededor de las histonas es en gran medida el resultado de la atracción electrostática entre las histonas con carga positiva y la cadena principal de fosfato del ADN con carga negativa.

Las histonas pueden modificarse químicamente mediante la acción de enzimas para regular la transcripción génica. La modificación más común es la metilación de residuos de arginina o lisina o la acetilación de lisina. La metilación puede afectar la forma en que otras proteínas, como los factores de transcripción, interactúan con los nucleosomas. La acetilación de lisina elimina una carga positiva en la lisina, debilitando así la atracción electrostática entre la histona y el ADN, lo que da como resultado un desenrollado parcial del ADN, lo que lo hace más accesible para la expresión génica.

Clases y variantes

Heterooctámero de histona (H3, H4, H2A, H2B) + fragmento de ADN, rana

Existen cinco familias principales de proteínas histonas: H1/H5 , H2A , H2B , H3 y H4 . [2] [4] [5] [6] Las histonas H2A, H2B, H3 y H4 se conocen como histonas centrales o nucleosomales, mientras que las histonas H1/H5 se conocen como histonas de enlace.

Todas las histonas centrales existen como dímeros , que son similares en que todas poseen el dominio de pliegue de histona: tres hélices alfa unidas por dos bucles. Es esta estructura helicoidal la que permite la interacción entre dímeros distintos, particularmente en forma de cabeza-cola (también llamado motivo de apretón de manos). [7] Los cuatro dímeros distintos resultantes se unen para formar un núcleo de nucleosoma octamérico, de aproximadamente 63 Angstroms de diámetro (una partícula similar a un solenoide (ADN) ). Alrededor de 146 pares de bases (pb) de ADN envuelven esta partícula central 1,65 veces en un giro superhelicoidal hacia la izquierda para dar una partícula de alrededor de 100 Angstroms de ancho. [8] La histona de enlace H1 se une al nucleosoma en los sitios de entrada y salida del ADN, bloqueando así el ADN en su lugar [9] y permitiendo la formación de una estructura de orden superior. La formación más básica de este tipo es la fibra de 10 nm o perlas en una conformación de cuerda. Esto implica la envoltura del ADN alrededor de los nucleosomas con aproximadamente 50 pares de bases de ADN que separan cada par de nucleosomas (también conocido como ADN de enlace ). Las estructuras de orden superior incluyen la fibra de 30 nm (que forma un zigzag irregular) y la fibra de 100 nm, que son las estructuras que se encuentran en las células normales. Durante la mitosis y la meiosis, los cromosomas condensados ​​se ensamblan a través de interacciones entre los nucleosomas y otras proteínas reguladoras.

Las histonas se subdividen en histonas dependientes de la replicación canónica, cuyos genes se expresan durante la fase S del ciclo celular y variantes de histonas independientes de la replicación , expresadas durante todo el ciclo celular. En los mamíferos, los genes que codifican las histonas canónicas suelen estar agrupados a lo largo de los cromosomas en 4 loci diferentes altamente conservados , carecen de intrones y utilizan una estructura de bucle de tallo en el extremo 3' en lugar de una cola de poliA . Los genes que codifican variantes de histonas normalmente no están agrupados, tienen intrones y sus ARNm están regulados con colas de poliA. [10] Los organismos multicelulares complejos suelen tener un mayor número de variantes de histonas que proporcionan una variedad de funciones diferentes. Se están acumulando datos recientes sobre los roles de diversas variantes de histonas que resaltan los vínculos funcionales entre las variantes y la delicada regulación del desarrollo del organismo. [11] Las proteínas variantes de histonas de diferentes organismos, su clasificación y características específicas de las variantes se pueden encontrar en la base de datos "HistoneDB 2.0 - Variantes". [12] [13] También se han descubierto e identificado varios pseudogenes en secuencias muy cercanas de sus respectivos genes ortólogos funcionales. [14] [15]

La siguiente es una lista de proteínas, genes y pseudogenes de histonas humanas: [10]

Súper familiaFamiliaGenes dependientes de la replicaciónGenes independientes de la replicaciónPseudogenes
EnlazadorH1H1-1 , H1-2 , H1-3 , H1-4 , H1-5 , H1-6H1-0 , H1-7 , H1-8 , H1-10H1-9P, H1-12P
CentroH2AH2AC1 , H2AC4 , H2AC6 , H2AC7 , H2AC8 , H2AC11 , H2AC12 , H2AC13 , H2AC14 , H2AC15 , H2AC16 , H2AC17 , H2AC18 , H2AC19, H2AC20 , H2AC21 , H2AC25 .H2AZ1 , H2AZ2 , MACROH2A1 , MACROH2A2 , H2AX , H2AJ , H2AB1 , H2AB2 , H2AB3 , H2AP, H2AL1Q, H2AL3H2AC2P, H2AC3P, H2AC5P, H2AC9P, H2AC10P, H2AQ1P, H2AL1MP
H2BH2BC1 , H2BC3 , H2BC4 , H2BC5 , H2BC6 , H2BC7 , H2BC8 , H2BC9 , H2BC10 , H2BC11 , H2BC12 , H2BC13 , H2BC14 , H2BC15 , H2BC17 , H2BC18 , H2BC21 , H2BC26 , lH2BK1, H2BW1 , H2BW2 , H2BW3P, H2BN1H2BC2P, H2BC16P, H2BC19P, H2BC20P, H2BC27P, H2BL1P, H2BW3P, H2BW4P
H3H3C1 , H3C2 , H3C3 , H3C4 , H3C6 , H3C7 , H3C8 , H3C10 , H3C11 , H3C12 , H3C13, H3C14 , H3C15 , H3-4H3-3A , H3-3B , H3-5, H3-7 , H3Y1, H3Y2 , CENPAH3C5P, H3C9P, H3P16, H3P44
H4H4C1 , H4C2 , H4C3 , H4C4 , H4C5 , H4C6 , H4C7 , H4C8 , H4C9 , H4C11 , H4C12 , H4C13 , H4C14 , H4C15H4C16H4C10P

Estructura

Pasos en el ensamblaje de nucleosomas

El núcleo del nucleosoma está formado por dos dímeros H2A-H2B y un tetrámero H3-H4, formando dos mitades casi simétricas por estructura terciaria ( simetría C2 ; una macromolécula es la imagen especular de la otra). [8] Los dímeros H2A-H2B y el tetrámero H3-H4 también muestran simetría pseudodíada. Las 4 histonas "centrales" (H2A, H2B, H3 y H4) son relativamente similares en estructura y están altamente conservadas a través de la evolución , todas presentando un motivo " hélice, giro, hélice, giro, hélice" (motivo de proteína de unión al ADN que reconoce una secuencia de ADN específica). También comparten la característica de "colas" largas en un extremo de la estructura del aminoácido , siendo esta la ubicación de la modificación postraduccional (ver más abajo). [16]

La histona arqueal solo contiene una estructura dimérica similar a H3-H4 formada por un único tipo de unidad. Estas estructuras diméricas pueden apilarse formando una superhélice alta ("hipernucleosoma") sobre la que el ADN se enrolla de manera similar a los carretes de nucleosomas. [17] Solo algunas histonas arqueales tienen colas. [18]

Se ha determinado que la distancia entre los carretes alrededor de los cuales las células eucariotas enrollan su ADN varía entre 59 y 70 Å. [19]

En total, las histonas realizan cinco tipos de interacciones con el ADN:

  • Puentes salinos y enlaces de hidrógeno entre cadenas laterales de aminoácidos básicos (especialmente lisina y arginina ) y oxígenos de fosfato en el ADN
  • Los dipolos de hélice forman hélices alfa en H2B, H3 y H4, lo que provoca que se acumule una carga neta positiva en el punto de interacción con los grupos de fosfato cargados negativamente en el ADN.
  • Enlaces de hidrógeno entre la estructura principal del ADN y el grupo amida de la cadena principal de las proteínas histonas
  • Interacciones no polares entre los azúcares histonas y desoxirribosa en el ADN
  • Inserciones no específicas en el surco menor de las colas N-terminales H3 y H2B en dos surcos menores cada uno en la molécula de ADN

La naturaleza altamente básica de las histonas, además de facilitar las interacciones ADN-histona, contribuye a su solubilidad en agua.

Las histonas están sujetas a modificaciones postraduccionales por enzimas principalmente en sus colas N-terminales, pero también en sus dominios globulares. [20] [21] Dichas modificaciones incluyen metilación , citrulinación , acetilación , fosforilación , SUMOilación , ubiquitinación y ADP-ribosilación . Esto afecta su función de regulación genética.

En general, los genes activos tienen menos histonas unidas, mientras que los genes inactivos están altamente asociados con las histonas durante la interfase . [22] También parece que la estructura de las histonas se ha conservado evolutivamente , ya que cualquier mutación perjudicial sería gravemente desadaptativa. Todas las histonas tienen un extremo N altamente cargado positivamente con muchos residuos de lisina y arginina .

Evolución y distribución de las especies

Las histonas centrales se encuentran en los núcleos de las células eucariotas y en la mayoría de los filos Archaeal , pero no en las bacterias . [18] Anteriormente se pensaba que las algas unicelulares conocidas como dinoflagelados eran los únicos eucariotas que carecían completamente de histonas, [23] pero estudios posteriores demostraron que su ADN aún codifica genes de histonas. [24] A diferencia de las histonas centrales, los homólogos de las proteínas histonas de enlace ricas en lisina (H1) se encuentran en las bacterias, también conocidas como nucleoproteína HC1/HC2. [25]

Se ha propuesto que las proteínas histonas centrales están relacionadas evolutivamente con la parte helicoidal del dominio ATPasa AAA+ extendido, el dominio C, y con el dominio de reconocimiento de sustrato N-terminal de las proteínas Clp/Hsp100. A pesar de las diferencias en su topología, estos tres pliegues comparten un motivo hélice-cadena-hélice homólogo (HSH). [16] También se propone que pueden haber evolucionado a partir de proteínas ribosómicas ( RPS6 / RPS15 ), siendo ambas proteínas cortas y básicas. [26]

Las histonas arqueales pueden parecerse a los precursores evolutivos de las histonas eucariotas. [18] Las proteínas histonas se encuentran entre las proteínas más conservadas en eucariotas, lo que enfatiza su importante papel en la biología del núcleo. [2] : 939  Por el contrario, los espermatozoides maduros utilizan en gran medida protaminas para empaquetar su ADN genómico, probablemente porque esto les permite lograr una proporción de empaquetamiento aún mayor. [27]

Existen algunas variantes en algunas de las clases principales. Comparten homología de secuencia de aminoácidos y similitud estructural central con una clase específica de histonas principales, pero también tienen su propia característica que las distingue de las histonas principales. Estas histonas menores suelen llevar a cabo funciones específicas del metabolismo de la cromatina. Por ejemplo, la histona H3-like CENPA está asociada solo con la región del centrómero del cromosoma. La variante H2A.Z de la histona H2A está asociada con los promotores de genes transcritos activamente y también está involucrada en la prevención de la propagación de la heterocromatina silenciosa . [28] Además, H2A.Z tiene funciones en la cromatina para la estabilidad del genoma. [29] Otra variante H2A H2A.X está fosforilada en S139 en regiones alrededor de roturas de doble cadena y marca la región que experimenta reparación del ADN . [30] La histona H3.3 está asociada con el cuerpo de genes transcritos activamente. [31]

Función

Unidades básicas de la estructura de la cromatina

Compactación de cadenas de ADN

Las histonas actúan como carretes alrededor de los cuales se enrolla el ADN, lo que permite la compactación necesaria para que los grandes genomas de los eucariotas quepan en el interior de los núcleos celulares: la molécula compactada es 40.000 veces más corta que una molécula sin compactar.

Regulación de la cromatina

Las colas de histonas y su función en la formación de la cromatina

Las histonas sufren modificaciones postraduccionales que alteran su interacción con el ADN y las proteínas nucleares. Las histonas H3 y H4 tienen colas largas que sobresalen del nucleosoma , que pueden modificarse covalentemente en varios lugares. Las modificaciones de la cola incluyen metilación , acetilación , fosforilación , ubiquitinación , SUMOilación , citrulinación y ADP-ribosilación. El núcleo de las histonas H2A y H2B también puede modificarse. Se cree que las combinaciones de modificaciones, conocidas como marcas de histonas , constituyen un código, el llamado " código de histonas ". [32] [33] Las modificaciones de histonas actúan en diversos procesos biológicos como la regulación genética , la reparación del ADN , la condensación cromosómica ( mitosis ) y la espermatogénesis ( meiosis ). [34]

La nomenclatura común de las modificaciones de histonas es:

  • El nombre de la histona (por ejemplo, H3)
  • La abreviatura de un aminoácido de una sola letra (por ejemplo, K para lisina ) y la posición del aminoácido en la proteína.
  • El tipo de modificación (Me: metilo , P: fosfato , Ac: acetilo , Ub: ubiquitina )
  • El número de modificaciones (solo se sabe que Me ocurre en más de una copia por residuo. 1, 2 o 3 es mono-, di- o tri-metilación)

Entonces, H3K4me1 denota la monometilación del cuarto residuo (una lisina) desde el inicio (es decir, el extremo N ) de la proteína H3.

Ejemplos de modificaciones de histonas en la regulación transcripcional
Tipo de
modificación		Histona
H3K4H3K9H3K14H3K27H3K79H3K36H4K20H2BK5H2BK20
mono- metilaciónactivación [35]activación [36]activación [36]activación [36] [37]activación [36]activación [36]
dimetilaciónrepresión [38]represión [38]activación [37]
trimetilaciónactivación [39]represión [36]represión [36]activación, [37]
represión [36]		activaciónrepresión [40]
acetilaciónactivación [41]activación [39]activación [39]activación [42]activación

Modificación

Representación esquemática de las modificaciones de las histonas. Basado en Rodríguez-Paredes y Esteller, Nature, 2011

Se ha descrito un amplio catálogo de modificaciones de histonas, pero aún falta una comprensión funcional de la mayoría de ellas. En conjunto, se cree que las modificaciones de histonas pueden ser la base de un código de histonas , por el cual las combinaciones de modificaciones de histonas tienen significados específicos. Sin embargo, la mayoría de los datos funcionales se refieren a modificaciones de histonas prominentes individuales que son bioquímicamente susceptibles de un estudio detallado.

Química

Metilación de lisina

La adición de uno, dos o muchos grupos metilo a la lisina tiene poco efecto sobre la química de la histona; la metilación deja intacta la carga de la lisina y añade un número mínimo de átomos, por lo que las interacciones estéricas no se ven afectadas en su mayor parte. Sin embargo, las proteínas que contienen dominios Tudor, cromo o PHD, entre otros, pueden reconocer la metilación de la lisina con una sensibilidad exquisita y diferenciar la mono, di y trimetil lisina, hasta el punto de que, para algunas lisinas (p. ej.: H4K20), la mono, di y trimetilación parecen tener significados diferentes. Debido a esto, la metilación de la lisina tiende a ser una marca muy informativa y domina las funciones conocidas de modificación de histonas.

Serotonilación de glutamina

Recientemente se ha demostrado que la adición de un grupo serotoninérgico a la glutamina en posición 5 de H3 ocurre en células serotoninérgicas como las neuronas. Esto es parte de la diferenciación de las células serotoninérgicas. Esta modificación postraduccional ocurre en conjunción con la modificación de H3K4me3. La serotonina potencia la unión del factor de transcripción general TFIID a la caja TATA . [43]

Metilación de arginina

Lo que se dijo anteriormente sobre la química de la metilación de la lisina también se aplica a la metilación de la arginina, y algunos dominios proteicos (por ejemplo, los dominios Tudor) pueden ser específicos para la metil arginina en lugar de la metil lisina. Se sabe que la arginina está mono o dimetilada, y la metilación puede ser simétrica o asimétrica, lo que potencialmente tiene diferentes significados.

Citrulinación de arginina

Las enzimas llamadas peptidilarginina deiminasas (PAD) hidrolizan el grupo imino de las argininas y unen un grupo ceto, de modo que hay una carga positiva menos en el residuo de aminoácido. Este proceso ha estado involucrado en la activación de la expresión génica al hacer que las histonas modificadas se unan menos estrechamente al ADN y, por lo tanto, hacen que la cromatina sea más accesible. [44] Las PAD también pueden producir el efecto opuesto al eliminar o inhibir la monometilación de los residuos de arginina en las histonas y, por lo tanto, antagonizar el efecto positivo que tiene la metilación de la arginina en la actividad transcripcional. [45]

Acetilación de lisina

La adición de un grupo acetilo tiene un efecto químico importante sobre la lisina, ya que neutraliza la carga positiva. Esto reduce la atracción electrostática entre la histona y la cadena principal de ADN cargada negativamente, aflojando la estructura de la cromatina; las histonas altamente acetiladas forman una cromatina más accesible y tienden a estar asociadas con la transcripción activa. La acetilación de la lisina parece tener un significado menos preciso que la metilación, ya que las acetiltransferasas de las histonas tienden a actuar sobre más de una lisina; presumiblemente esto refleja la necesidad de alterar múltiples lisinas para tener un efecto significativo en la estructura de la cromatina. La modificación incluye H3K27ac .

Fosforilación de serina/treonina/tirosina

La adición de un grupo fosfato con carga negativa puede provocar cambios importantes en la estructura de la proteína, lo que da lugar a la función bien caracterizada de la fosforilación en el control de la función de la proteína. No está claro qué implicaciones estructurales tiene la fosforilación de histonas, pero la fosforilación de histonas tiene funciones claras como modificación postraduccional, y se han caracterizado dominios de unión como BRCT.

Efectos sobre la transcripción

La mayoría de las modificaciones de histonas mejor estudiadas están involucradas en el control de la transcripción.

Genes transcritos activamente

Dos modificaciones de histonas están particularmente asociadas con la transcripción activa:

Trimetilación de la lisina 4 de H3 (H3K4me3)
Esta trimetilación ocurre en el promotor de genes activos [46] [47] [48] y es realizada por el complejo COMPASS . [49] [50] [51] A pesar de la conservación de este complejo y la modificación de histonas desde la levadura hasta los mamíferos, no está del todo claro qué papel juega esta modificación. Sin embargo, es una excelente marca de promotores activos y el nivel de esta modificación de histonas en el promotor de un gen está ampliamente correlacionado con la actividad transcripcional del gen. La formación de esta marca está ligada a la transcripción de una manera bastante enrevesada: temprano en la transcripción de un gen, la ARN polimerasa II experimenta un cambio de "iniciadora" a "elongadora" , marcada por un cambio en los estados de fosforilación del dominio terminal C de la ARN polimerasa II (CTD) . La misma enzima que fosforila el CTD también fosforila el complejo Rad6, [52] [53] que a su vez agrega una marca de ubiquitina a H2B K123 (K120 en mamíferos). [54] H2BK123Ub se encuentra en todas las regiones transcritas, pero esta marca es necesaria para que COMPASS trimetile H3K4 en los promotores. [55] [56]
Trimetilación de la lisina H3 36 ( H3K36me3 )
Esta trimetilación ocurre en el cuerpo de genes activos y es depositada por la metiltransferasa Set2. [57] Esta proteína se asocia con la elongación de la ARN polimerasa II , y H3K36Me3 es indicativa de genes transcritos activamente. [58] H3K36Me3 es reconocida por el complejo de histona desacetilasa Rpd3, que elimina las modificaciones de acetilo de las histonas circundantes, aumentando la compactación de la cromatina y reprimiendo la transcripción espuria. [59] [60] [61] El aumento de la compactación de la cromatina evita que los factores de transcripción accedan al ADN y reduce la probabilidad de que se inicien nuevos eventos de transcripción dentro del cuerpo del gen. Por lo tanto, este proceso ayuda a garantizar que la transcripción no se interrumpa.

Genes reprimidos

Tres modificaciones de histonas están particularmente asociadas con genes reprimidos:

Trimetilación de la lisina H3 27 (H3K27me3)
Esta modificación de histona es depositada por el complejo polycomb PRC2. [62] Es un claro marcador de represión génica, [63] y es probable que se una a otras proteínas para ejercer una función represiva. Otro complejo polycomb , PRC1, puede unirse a H3K27me3 [63] y agrega la modificación de histona H2AK119Ub que ayuda a la compactación de la cromatina. [64] [65] Con base en estos datos, parece que PRC1 es reclutado a través de la acción de PRC2, sin embargo, estudios recientes muestran que PRC1 es reclutado a los mismos sitios en ausencia de PRC2. [66] [67]
Di y trimetilación de la lisina 9 de H3 (H3K9me2/3)
H3K9me2/3 es un marcador bien caracterizado para la heterocromatina y, por lo tanto, está fuertemente asociado con la represión génica. La formación de heterocromatina se ha estudiado mejor en la levadura Schizosaccharomyces pombe , donde se inicia mediante el reclutamiento del complejo de silenciamiento transcripcional inducido por ARN (RITS) a ARN bicatenarios producidos a partir de repeticiones centroméricas . [68] RITS recluta la histona metiltransferasa Clr4 que deposita H3K9me2/3. [69] Este proceso se llama metilación de histonas . H3K9Me2/3 sirve como un sitio de unión para el reclutamiento de Swi6 ( proteína heterocromatina 1 o HP1, otro marcador clásico de heterocromatina) [70] [71] que a su vez recluta otras actividades represivas que incluyen modificadores de histonas como histonas desacetilasas y histonas metiltransferasas . [72]
Trimetilación de la lisina H4 20 ( H4K20me 3)
Esta modificación está estrechamente asociada con la heterocromatina, [73] [74] aunque su importancia funcional sigue sin estar clara. Esta marca la coloca la metiltransferasa Suv4-20h, que es reclutada al menos en parte por la proteína 1 de la heterocromatina . [73]

Promotores bivalentes

El análisis de las modificaciones de las histonas en las células madre embrionarias (y otras células madre) reveló que muchos promotores de genes contienen tanto H3K4Me3 como H3K27Me3; en otras palabras, estos promotores muestran simultáneamente marcas activadoras y represoras. Esta peculiar combinación de modificaciones marca genes que están listos para la transcripción; no son necesarios en las células madre, pero sí rápidamente después de la diferenciación en algunos linajes. Una vez que la célula comienza a diferenciarse, estos promotores bivalentes se resuelven en estados activos o represivos según el linaje elegido. [75]

Otras funciones

Reparación de daños en el ADN

Marcar los sitios de daño del ADN es una función importante para las modificaciones de las histonas. Sin un marcador de reparación, el ADN se destruiría por el daño acumulado a partir de fuentes como la radiación ultravioleta del sol.

Fosforilación de H2AX en la serina 139 (γH2AX)
La H2AX fosforilada (también conocida como gamma H2AX) es un marcador de roturas de doble cadena de ADN, [76] y forma parte de la respuesta al daño del ADN . [30] [77] La ​​H2AX se fosforila temprano después de la detección de la rotura de doble cadena de ADN y forma un dominio que se extiende muchas kilobases a cada lado del daño. [76] [78] [79] La gamma H2AX actúa como un sitio de unión para la proteína MDC1, que a su vez recluta proteínas clave de reparación del ADN [80] (este tema complejo se revisa bien en [81] ) y, como tal, la gamma H2AX forma una parte vital de la maquinaria que asegura la estabilidad del genoma.
Acetilación de la lisina H3 56 (H3K56Ac)
La H3K56Acx es necesaria para la estabilidad del genoma. [82] [83] La H3K56 es acetilada por el complejo p300/Rtt109, [84] [85] [86] pero se desacetila rápidamente alrededor de los sitios de daño del ADN. La acetilación de la H3K56 también es necesaria para estabilizar las horquillas de replicación estancadas, lo que evita colapsos peligrosos de las horquillas de replicación. [87] [88] Aunque en general los mamíferos hacen un uso mucho mayor de las modificaciones de histonas que los microorganismos, solo los hongos tienen un papel importante en la replicación del ADN, y esto se ha convertido en un objetivo para el desarrollo de antibióticos. [89]
Trimetilación de la lisina H3 36 (H3K36me3)
H3K36me3 tiene la capacidad de reclutar el complejo MSH2-MSH6 (hMutSα) de la vía de reparación de desajustes del ADN . [90] De manera consistente, las regiones del genoma humano con altos niveles de H3K36me3 acumulan menos mutaciones somáticas debido a la actividad de reparación de desajustes . [91]

Condensación cromosómica

Fosforilación de H3 en la serina 10 (fosfo-H3S10)
La quinasa mitótica Aurora B fosforila la histona H3 en la serina 10, lo que desencadena una cascada de cambios que median la condensación de los cromosomas mitóticos. [92] [93] Por lo tanto, los cromosomas condensados ​​se tiñen muy intensamente para esta marca, pero la fosforilación de H3S10 también está presente en ciertos sitios cromosómicos fuera de la mitosis, por ejemplo, en la heterocromatina pericéntrica de las células durante G2. La fosforilación de H3S10 también se ha relacionado con el daño del ADN causado por la formación de bucles R en sitios altamente transcritos. [94]
Fosforilación de H2B en serina 10/14 (fosfo-H2BS10/14)
La fosforilación de H2B en la serina 10 (levadura) o la serina 14 (mamíferos) también está vinculada a la condensación de la cromatina, pero con el propósito muy diferente de mediar la condensación de cromosomas durante la apoptosis. [95] [96] Esta marca no es simplemente un espectador de acción tardía en la apoptosis, ya que las levaduras que portan mutaciones de este residuo son resistentes a la muerte celular apoptótica inducida por peróxido de hidrógeno.

Adicción

Las modificaciones epigenéticas de las colas de histonas en regiones específicas del cerebro son de importancia central en las adicciones. [97] [98] [99] Una vez que ocurren alteraciones epigenéticas particulares, parecen ser "cicatrices moleculares" duraderas que pueden explicar la persistencia de las adicciones. [97]

Los fumadores de cigarrillos (alrededor del 15% de la población de los EE. UU.) suelen ser adictos a la nicotina . [ 100] Después de 7 días de tratamiento con nicotina en ratones, la acetilación tanto de la histona H3 como de la histona H4 aumentó en el promotor FosB en el núcleo accumbens del cerebro, lo que provocó un aumento del 61% en la expresión de FosB. [101] Esto también aumentaría la expresión de la variante de empalme Delta FosB . En el núcleo accumbens del cerebro, Delta FosB funciona como un "interruptor molecular sostenido" y una "proteína de control maestro" en el desarrollo de una adicción . [102] [103]

Alrededor del 7% de la población estadounidense es adicta al alcohol . En ratas expuestas al alcohol durante hasta 5 días, se observó un aumento de la acetilación de la histona 3 lisina 9 en el promotor de la pronociceptina en el complejo amigdalino cerebral . Esta acetilación es una marca activadora de la pronociceptina. El sistema de receptores opioides nociceptina/nociceptina está involucrado en los efectos reforzantes o condicionantes del alcohol. [104]

La adicción a la metanfetamina se presenta en aproximadamente el 0,2% de la población de los EE. UU. [105] El uso crónico de metanfetamina causa la metilación de la lisina en la posición 4 de la histona 3 ubicada en los promotores de los genes c-fos y del receptor de quimiocina CC 2 (ccr2) , activando esos genes en el núcleo accumbens (NAc). [106] Se sabe bien que el c-fos es importante en la adicción . [107] El gen ccr2 también es importante en la adicción, ya que la inactivación mutacional de este gen perjudica la adicción. [106]

Síntesis

El primer paso de la duplicación de la estructura de la cromatina es la síntesis de las proteínas histonas: H1, H2A, H2B, H3, H4. Estas proteínas se sintetizan durante la fase S del ciclo celular. Existen diferentes mecanismos que contribuyen al aumento de la síntesis de histonas.

Levadura

La levadura lleva una o dos copias de cada gen de histona, que no están agrupadas sino más bien dispersas por los cromosomas. La transcripción del gen de histona está controlada por múltiples proteínas reguladoras de genes como los factores de transcripción que se unen a las regiones promotoras de histonas. En la levadura en ciernes, el gen candidato para la activación de la expresión del gen de histona es SBF. SBF es un factor de transcripción que se activa en la fase G1 tardía, cuando se disocia de su represor Whi5 . Esto ocurre cuando Whi5 es fosforilado por Cdc8 que es un Cdk G1/S. [108] La supresión de la expresión del gen de histona fuera de las fases S depende de las proteínas Hir que forman una estructura de cromatina inactiva en el locus de los genes de histona, lo que hace que se bloqueen los activadores transcripcionales. [109] [110]

Metazoo

En los metazoos, el aumento en la tasa de síntesis de histonas se debe al aumento en el procesamiento del pre-ARNm a su forma madura, así como a la disminución en la degradación del ARNm; esto resulta en un aumento del ARNm activo para la traducción de proteínas histonas. Se ha descubierto que el mecanismo para la activación del ARNm es la eliminación de un segmento del extremo 3' de la cadena de ARNm, y depende de la asociación con la proteína de unión al tallo-bucle ( SLBP ). [111] La SLBP también estabiliza los ARNm de las histonas durante la fase S al bloquear la degradación por la nucleasa 3'hExo. [112] Los niveles de SLBP están controlados por proteínas del ciclo celular, lo que hace que SLBP se acumule cuando las células entran en la fase S y se degrade cuando las células salen de la fase S. Las SLBP están marcadas para la degradación por fosforilación en dos residuos de treonina por quinasas dependientes de ciclina, posiblemente ciclina A/cdk2, al final de la fase S. [113] Los metazoos también tienen múltiples copias de genes de histonas agrupados en cromosomas que se localizan en estructuras llamadas cuerpos de Cajal, según lo determinado por el análisis de captura de conformación cromosómica de todo el genoma (4C-Seq). [114]

La proteína nuclear Ataxia-Telangiectasia (NPAT), también conocida como proteína nuclear coactivadora de la transcripción de histonas, es un factor de transcripción que activa la transcripción del gen de histonas en los cromosomas 1 y 6 de las células humanas. NPAT también es un sustrato de la ciclina E-Cdk2, que es necesaria para la transición entre la fase G1 y la fase S. NPAT activa la expresión del gen de histonas solo después de que haya sido fosforilada por la ciclina E-Cdk2 G1/S-Cdk en la fase S temprana. [115] Esto muestra un vínculo regulador importante entre el control del ciclo celular y la síntesis de histonas.

Historia

Las histonas fueron descubiertas en 1884 por Albrecht Kossel . [116] La palabra "histona" data de finales del siglo XIX y se deriva de la palabra alemana "Histon" , una palabra en sí misma de origen incierto, tal vez del griego antiguo ἵστημι (hístēmi, "hacer reposar") o ἱστός (histós, "telar").

A principios de los años 1960, antes de que se conocieran los tipos de histonas y antes de que se supiera que las histonas estaban altamente conservadas en organismos taxonómicamente diversos, James F. Bonner y sus colaboradores comenzaron un estudio de estas proteínas que se sabía que estaban estrechamente asociadas con el ADN en el núcleo de organismos superiores. [117] Bonner y su compañero postdoctoral Ru Chih C. Huang demostraron que la cromatina aislada no apoyaría la transcripción de ARN en el tubo de ensayo, pero si las histonas se extraían de la cromatina, el ARN podría transcribirse a partir del ADN restante. [118] Su artículo se convirtió en un clásico de citación. [119] Paul T'so y James Bonner habían convocado un Congreso Mundial sobre Química y Biología de Histonas en 1964, en el que quedó claro que no había consenso sobre el número de tipos de histonas y que nadie sabía cómo se compararían cuando se aislaran de diferentes organismos. [120] [117] Bonner y sus colaboradores desarrollaron métodos para separar cada tipo de histona, purificaron histonas individuales, compararon composiciones de aminoácidos en la misma histona de diferentes organismos y compararon secuencias de aminoácidos de la misma histona de diferentes organismos en colaboración con Emil Smith de UCLA. [121] Por ejemplo, encontraron que la secuencia de la histona IV estaba altamente conservada entre los guisantes y el timo de ternera. [121] Sin embargo, su trabajo sobre las características bioquímicas de las histonas individuales no reveló cómo interactuaban las histonas entre sí o con el ADN al que estaban estrechamente unidas. [120]

También en la década de 1960, Vincent Allfrey y Alfred Mirsky habían sugerido, basándose en sus análisis de histonas, que la acetilación y metilación de las histonas podrían proporcionar un mecanismo de control transcripcional, pero no tenían disponible el tipo de análisis detallado que los investigadores posteriores pudieron realizar para mostrar cómo dicha regulación podría ser específica de los genes. [122] Hasta principios de la década de 1990, las histonas eran descartadas por la mayoría como material de empaque inerte para el ADN nuclear eucariota, una visión basada en parte en los modelos de Mark Ptashne y otros, quienes creían que la transcripción era activada por interacciones proteína-ADN y proteína-proteína en plantillas de ADN en gran parte desnudas, como es el caso de las bacterias.

Durante la década de 1980, Yahli Lorch y Roger Kornberg [123] demostraron que un nucleosoma en un promotor central previene el inicio de la transcripción in vitro, y Michael Grunstein [124] demostró que las histonas reprimen la transcripción in vivo, lo que llevó a la idea del nucleosoma como un represor general de genes. Se cree que el alivio de la represión involucra tanto la modificación de histonas como la acción de complejos de remodelación de cromatina. Vincent Allfrey y Alfred Mirsky habían propuesto anteriormente un papel de la modificación de histonas en la activación transcripcional, [125] considerada como una manifestación molecular de la epigenética. Michael Grunstein [126] y David Allis [127] encontraron apoyo para esta propuesta, en la importancia de la acetilación de histonas para la transcripción en levadura y la actividad del activador transcripcional Gcn5 como una acetiltransferasa de histonas.

El descubrimiento de la histona H5 parece remontarse a la década de 1970, [128] y ahora se considera una isoforma de la histona H1 . [2] [4] [5] [6]

Véase también

Referencias

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  • HistoneDB 2.0 - Base de datos de histonas y variantes en NCBI
  • Cromatina, histonas y catepsina; PMAP El mapa de proteólisis - animación
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