Doblecortina
Gen codificador de proteínas en humanos
DCX
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasDCX , DBCN, DC, LISX, SCLH, XLIS, doble cortina
Identificaciones externasOMIM : 300121; MGI : 1277171; HomoloGene : 7683; Tarjetas genéticas : DCX; OMA :DCX - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

1641

13193

Conjunto

ENSG00000077279

ENSMUSG00000031285

Protección unificada

O43602

O88809

RefSeq (ARNm)

NM_001110222
NM_001110223
NM_001110224
NM_010025

RefSeq (proteína)

NP_001103692
NP_001103693
NP_001103694
NP_034155

Ubicación (UCSC)Cromosoma X: 111,29 – 111,41 MbCromosoma X: 142,64 – 142,72 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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La proteína de migración neuronal doblecortina , también conocida como doublina o lisencefalina-X , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen DCX . [5]

Función

Expresión de doblecortina en el giro dentado de la rata , día 21 postnatal. Oomen et al., 2009. [6]

La doblecortina (DCX) es una proteína asociada a los microtúbulos expresada por las células precursoras neuronales y las neuronas inmaduras en las estructuras corticales embrionarias y adultas. Las células precursoras neuronales comienzan a expresar DCX mientras se dividen activamente, y sus células hijas neuronales continúan expresando DCX durante 2 a 3 semanas a medida que las células maduran y se convierten en neuronas. La regulación negativa de DCX comienza después de 2 semanas y ocurre al mismo tiempo que estas células comienzan a expresar NeuN , un marcador neuronal. [7]

Debido a la expresión casi exclusiva de DCX en neuronas en desarrollo, esta proteína se ha utilizado cada vez más como marcador de neurogénesis . De hecho, los niveles de expresión de DCX aumentan en respuesta al ejercicio [8] y ese aumento se produce en paralelo con un mayor marcado de BrdU , que actualmente es un "patrón oro" en la medición de la neurogénesis.

Se descubrió que la doblecortina se une al citoesqueleto de los microtúbulos . Los ensayos in vivo e in vitro muestran que la doblecortina estabiliza los microtúbulos y provoca su agrupamiento. [9] La doblecortina es una proteína básica con un punto isoeléctrico de 10 típico de las proteínas de unión a los microtúbulos .


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Hipocampo de doble capa observado en ratones deficientes en Doublecortin (paneles de la derecha) en comparación con el hipocampo normal en ratones de tipo salvaje (paneles de la izquierda). Figura extraída del trabajo de laboratorio de Fiona Francis

En los ratones a los que se les ha eliminado el gen de la doblecortina , las capas corticales siguen estando formadas correctamente. Sin embargo, los hipocampos de estos ratones muestran desorganización en la región CA3. La capa normalmente única de células piramidales en los mutantes se ve como una capa doble. Estos ratones también tienen un comportamiento diferente al de sus compañeros de camada de tipo salvaje y son epilépticos. [10]

Estructura

Doblecortina
Estructura de la solución del dominio dcx N-terminal de la quinasa similar a la doblecortina humana
Identificadores
SímboloDCX
PfamPF03607
InterprofesionalIPR003533
SCOP21mfw / ALCANCE / SUPFAM
Diligenciamiento de conflictoscd01617
Estructuras de proteínas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
APPDB RCSB; PDBj
PDBsumaResumen de la estructura

El análisis detallado de la secuencia de Doublecortin y proteínas similares a Doublecortin permitió la identificación de una repetición en tándem de dominios de Doublecortin (DC) conservados evolutivamente . Estos dominios se encuentran en el extremo N de las proteínas y consisten en copias repetidas en tándem de una región de alrededor de 80 aminoácidos . Se ha sugerido que el primer dominio DC de Doublecortin se une a la tubulina y mejora la polimerización de los microtúbulos. [11]

Se ha demostrado que la doblecortina influye en la estructura de los microtúbulos. Los microtúbulos nucleados in vitro en presencia de doblecortina tienen casi exclusivamente 13 protofilamentos, mientras que los microtúbulos nucleados sin doblecortina están presentes en una variedad de tamaños diferentes.

Interacciones

Se ha demostrado que la doblecortina interactúa con PAFAH1B1 . [12]

Importancia clínica

La doblecortina está mutada en la lisencefalia ligada al cromosoma X y en el síndrome de doble corteza, y las manifestaciones clínicas están ligadas al sexo. En los varones, la lisencefalia ligada al cromosoma X produce un cerebro liso debido a la falta de migración de neuronas inmaduras, que normalmente promueven el plegamiento de la superficie cerebral. El síndrome de doble corteza se caracteriza por una migración anormal de tejido neural durante el desarrollo que da lugar a dos bandas de neuronas mal ubicadas dentro de la corteza subcortical, generando dos cortezas, lo que da nombre al síndrome; este hallazgo se da generalmente en mujeres. [13] La mutación fue descubierta por Joseph Gleeson y Christopher A. Walsh en Boston. [14] [15] Se han descubierto al menos 49 mutaciones causantes de enfermedades en este gen. [16]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000077279 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000031285 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ EntrezGene 1641
  6. ^ Oomen CA, Girardi CE, Cahyadi R, Verbeek EC, Krugers H, Joëls M, Lucassen PJ (2009). "Efectos opuestos de la privación materna temprana sobre la neurogénesis en ratas macho versus hembras". MÁS UNO . 4 (1): e3675. Código Bib : 2009PLoSO...4.3675O. doi : 10.1371/journal.pone.0003675 . PMC 2629844 . PMID  19180242. 
  7. ^ Brown JP, Couillard-Després S, Cooper-Kuhn CM, Winkler J, Aigner L, Kuhn HG (diciembre de 2003). "Expresión transitoria de doblecortina durante la neurogénesis adulta". J. Comp. Neurol . 467 (1): 1–10. doi :10.1002/cne.10874. PMID  14574675. S2CID  25315374.
  8. ^ Couillard-Despres S, Winner B, Schaubeck S, Aigner R, Vroemen M, Weidner N, Bogdahn U, Winkler J, Kuhn HG, Aigner L (enero de 2005). "Los niveles de expresión de doblecortina en el cerebro adulto reflejan la neurogénesis". euros. J. Neurociencias . 21 (1): 1–14. doi :10.1111/j.1460-9568.2004.03813.x. PMID  15654838. S2CID  45893767.
  9. ^ Horesh D, Sapir T, Francis F, Wolf SG, Caspi M, Elbaum M, Chelly J, Reiner O (septiembre de 1999). "Doublecortin, a stabilizer of microtubules" (Doblecortina, un estabilizador de los microtúbulos). Hum. Mol. Genet . 8 (9): 1599–610. doi : 10.1093/hmg/8.9.1599 . PMID  10441322.
  10. ^ Nosten-Bertrand M, Kappeler C, Dinocourt C, Denis C, Germain J, Phan Dinh Tuy F, Verstraeten S, Alvarez C, Métin C, Chelly J, Giros B, Miles R, Depaulis A, Francis F (25 de junio de 2008). "Epilepsia en ratones knock-out de Dcx asociada con defectos discretos de laminación y excitabilidad aumentada en el hipocampo". PLOS ONE . ​​3 (6): e2473. Bibcode :2008PLoSO...3.2473N. doi : 10.1371/journal.pone.0002473 . PMC 2429962 . PMID  18575605. 
  11. ^ Sapir T, Horesh D, Caspi M, Atlas R, Burgess HA, Wolf SG, Francis F, Chelly J, Elbaum M, Pietrokovski S, Reiner O (marzo de 2000). "Las mutaciones de doblecortina se agrupan en dominios funcionales conservados evolutivamente". Hum. Mol. Genet . 9 (5): 703–12. doi : 10.1093/hmg/9.5.703 . PMID  10749977.
  12. ^ Caspi M, Atlas R, Kantor A, Sapir T, Reiner O (septiembre de 2000). "Interacción entre LIS1 y doublecortina, dos productos génicos de la lisencefalia". Hum. Mol. Genet . 9 (15): 2205–13. doi : 10.1093/oxfordjournals.hmg.a018911 . PMID  11001923.
  13. ^ Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): Doublecortin - 300121
  14. ^ Gleeson JG, Allen KM, Fox JW, Lamperti ED, Berkovic S, Scheffer I, Cooper EC, Dobyns WB, Minnerath SR, Ross ME, Walsh CA (enero de 1998). "La doblecortina, un gen específico del cerebro mutado en la lisencefalia ligada al cromosoma X y el síndrome de doble corteza, codifica una proteína de señalización putativa". Cell . 92 (1): 63–72. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80899-5 . PMID  9489700.
  15. ^ Lowenstein DH (2011). "Convulsiones y epilepsia". En Loscalzo J, Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL (eds.). Principios de medicina interna de Harrison (18.ª ed.). McGraw-Hill Professional. págs. 3251–3269. ISBN 978-0-07-174889-6.
  16. ^ Šimčíková D, Heneberg P (diciembre de 2019). "Refinamiento de las predicciones de la medicina evolutiva basadas en evidencia clínica para las manifestaciones de enfermedades mendelianas". Scientific Reports . 9 (1): 18577. Bibcode :2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 . PMID  31819097. 

Lectura adicional

  • des Portes V, Pinard JM, Smadja D, et al. (1997). "Síndrome de heterotopia laminar subcortical ligada al cromosoma X dominante y lisencefalia (XSCLH/LIS): evidencia de la ocurrencia de mutación en varones y mapeo de un locus potencial en Xq22". J. Med. Genet . 34 (3): 177–83. doi :10.1136/jmg.34.3.177. PMC  1050888 . PMID  9132485.
  • des Portes V, Pinard JM, Billuart P, et al. (1998). "Un nuevo gen del sistema nervioso central necesario para la migración neuronal e implicado en el síndrome de heterotopia laminar subcortical y lisencefalia ligado al cromosoma X". Cell . 92 (1): 51–61. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80898-3 . PMID  9489699.
  • Gleeson JG, Allen KM, Fox JW, et al. (1998). "La doblecortina, un gen específico del cerebro mutado en la lisencefalia ligada al cromosoma X y el síndrome de doble corteza, codifica una proteína de señalización putativa". Cell . 92 (1): 63–72. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80899-5 . PMID  9489700.
  • des Portes V, Francis F, Pinard JM, et al. (1999). "La doblecortina es el principal gen que causa la heterotopia laminar subcortical ligada al cromosoma X (SCLH)". Hum. Mol. Genet . 7 (7): 1063–70. doi : 10.1093/hmg/7.7.1063 . PMID  9618162.
  • Sossey-Alaoui K, Hartung AJ, Guerrini R, et al. (1998). "La doblecortina humana (DCX) y el gen homólogo en ratones codifican una proteína de señalización dependiente de Ca2+ putativa que está mutada en defectos de migración neuronal ligados al cromosoma X en humanos". Hum. Mol. Genet . 7 (8): 1327–32. doi : 10.1093/hmg/7.8.1327 . PMID  9668176.
  • Pilz DT, Matsumoto N, Minnerath S, et al. (1999). "Las mutaciones LIS1 y XLIS (DCX) causan la mayoría de las lisencefalias clásicas, pero diferentes patrones de malformación". Hum. Mol. Genet . 7 (13): 2029–37. doi : 10.1093/hmg/7.13.2029 . PMID  9817918.
  • Gleeson JG, Minnerath SR, Fox JW, et al. (1999). "Caracterización de mutaciones en el gen doublecortin en pacientes con síndrome de doble corteza". Ann. Neurol . 45 (2): 146–53. doi :10.1002/1531-8249(199902)45:2<146::AID-ANA3>3.0.CO;2-N. PMID  9989615. S2CID  37046760.
  • Kato M, Kimura T, Lin C, et al. (1999). "Una nueva mutación del gen de la doblecortina en pacientes japoneses con lisencefalia ligada al cromosoma X y heterotopia en banda subcortical". Hum. Genet . 104 (4): 341–4. doi :10.1007/s004390050963. PMID  10369164. S2CID  875280.
  • Gleeson JG, Lin PT, Flanagan LA, Walsh CA (1999). "La doblecortina es una proteína asociada a los microtúbulos y se expresa ampliamente en neuronas migratorias". Neuron . 23 (2): 257–71. doi : 10.1016/S0896-6273(00)80778-3 . PMID  10399933.
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  • Sakamoto M, Ono J, Okada S, et al. (2000). "Alteración genética del gen DCX en pacientes japoneses con heterotopia laminar subcortical o secuencia de lisencefalia aislada". J. Hum. Genet . 45 (3): 167–70. doi : 10.1007/s100380050204 . PMID  10807542.
  • Caspi M, Atlas R, Kantor A, et al. (2001). "Interacción entre LIS1 y doublecortina, dos productos génicos de la lisencefalia". Hum. Mol. Genet . 9 (15): 2205–13. doi : 10.1093/oxfordjournals.hmg.a018911 . PMID  11001923.
  • Matsumoto N, Leventer RJ, Kuc JA, et al. (2001). "Análisis de mutaciones del gen DCX y correlación genotipo/fenotipo en heterotopia en banda subcortical". Eur. J. Hum. Genet . 9 (1): 5–12. doi : 10.1038/sj.ejhg.5200548 . PMID  11175293.
  • Demelas L, Serra G, Conti M, et al. (2001). "Penetrancia incompleta con resonancia magnética normal en una mujer con mutación de línea germinal del gen DCX". Neurología . 57 (2): 327–30. doi :10.1212/wnl.57.2.327. PMID  11468322. S2CID  6735445.
  • Friocourt G, Chafey P, Billuart P, et al. (2001). "La doblecortina interactúa con las subunidades mu de los complejos adaptadores de clatrina en el sistema nervioso en desarrollo". Mol. Cell. Neurosci . 18 (3): 307–19. doi :10.1006/mcne.2001.1022. PMID  11591131. S2CID  54264008.
  • Kato M, Kanai M, Soma O, et al. (2001). "Mutación del gen de la doblecortina en pacientes varones con síndrome de doble corteza: mosaicismo somático detectado mediante análisis de la raíz del pelo". Ann. Neurol . 50 (4): 547–51. doi : 10.1002/ana.1231 . PMID  11601509. S2CID  18259219.
  • des Portes V, Abaoub L, Joannard A, et al. (2002). "Las denominadas convulsiones parciales 'criptogénicas' resultantes de una disgenesia cortical sutil debida a una mutación del gen de la doblecortina". Seizure: The Journal of the British Epilepsy Association . 11 (4): 273–7. doi : 10.1053/seiz.2001.0607 . PMID  12027577.
  • Kizhatil K, Wu YX, Sen A, Bennett V (2002). "Una nueva actividad de la doblecortina en el reconocimiento de la tirosina fosfo-FIGQY en el dominio citoplasmático de la neurofascina". J. Neurosci . 22 (18): 7948–58. doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-18-07948.2002 . PMC  6758080 . PMID  12223548.
  • D'Agostino MD, Bernasconi A, Das S, et al. (2002). "Heterotopia en banda subcortical (SBH) en hombres: hallazgos clínicos, de imagen y genéticos en comparación con mujeres". Brain . 125 (Pt 11): 2507–22. doi : 10.1093/brain/awf248 . hdl : 10923/21721 . PMID  12390976.
  • Meyer G, Perez-Garcia CG, Gleeson JG (2003). "La expresión selectiva de doblecortina y LIS1 en la corteza humana en desarrollo sugiere modos únicos de movimiento neuronal". Cereb. Cortex . 12 (12): 1225–36. doi : 10.1093/cercor/12.12.1225 . PMID  12427674.
  • Medios relacionados con Doublecortin en Wikimedia Commons
  • Entrada en GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre trastornos relacionados con DCX
  • Entradas de OMIM sobre trastornos relacionados con DCX
  • doublecortin+protein en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : O43602 (Proteína de migración neuronal doblecortina) en el PDBe-KB .
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