DNM1L
Gen codificador de proteínas en humanos
DNM1L
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasDNM1L , DLP1, DRP1, DVLP, DYMPLE, EMPF, HDYNIV, tipo dinamina 1, tipo dinamina 1, EMPF1, OPA5
Identificaciones externasOMIM : 603850; MGI : 1921256; HomoloGene : 6384; Tarjetas genéticas : DNM1L; OMA :DNM1L - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

10059

74006

Conjunto

ENSG00000087470

ENSMUSG00000022789

Protección unificada

O00429

Q8K1M6

RefSeq (ARNm)
RefSeq (proteína)
Ubicación (UCSC)Crónica 12: 32.68 – 32.75 MbCrónicas 16:16.13 – 16.18 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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La proteína similar a la dinamina-1 es una GTPasa que regula la fisión mitocondrial . En los seres humanos, la proteína similar a la dinamina-1, que normalmente se conoce como proteína relacionada con la dinamina 1 (Drp1), está codificada por el gen DNM1L y forma parte de la familia de proteínas de la superfamilia de la dinamina (DSP). [5] [6] [7]

Estructura

Drp1, que es un miembro de la superfamilia de proteínas dinamina , consta de una GTPasa y un dominio efector de GTPasa que están separados entre sí por un segmento helicoidal de aminoácidos. [8] Hay 3 isoformas de ratón y 6 isoformas humanas de Drp1, incluida una variante específica del cerebro. [9] Drp1 existe como homooligómeros [10] y su función depende de su capacidad de oligomerización. [11]

Función

Las mitocondrias sufren rutinariamente eventos de fisión y fusión que mantienen una red reticular dinámica. Drp1 es un componente fundamental de la fisión mitocondrial . [12] De hecho, las neuronas deficientes en Drp1 tienen mitocondrias grandes y fuertemente interconectadas [13] debido a una maquinaria de fisión disfuncional. La fisión ayuda a facilitar la mitofagia , que es la descomposición y el reciclaje de mitocondrias dañadas. La disfunción en la actividad de DRP puede resultar en ADN mutado o proteínas disfuncionales que se difunden por todo el sistema mitocondrial. Además, la fisión da como resultado mitocondrias fragmentadas más capaces de producir especies reactivas de oxígeno , que pueden alterar los procesos bioquímicos normales dentro de las células. [14] Las ROS se pueden formar a partir de la transferencia incompleta de electrones a través de la cadena de transporte de electrones. Además, la fisión influye en el flujo de calcio dentro de la célula, vinculando a Drp1 con la apoptosis y el cáncer. [15]

Varios estudios han indicado que Drp1 es esencial para el desarrollo embrionario adecuado. Los ratones knock out de Drp1 presentan un desarrollo cerebral anormal y mueren alrededor del día embrionario 12. En los ratones knock out de Drp1 neuronalmente específico, el tamaño del cerebro se reduce y la apoptosis aumenta. La formación de sinapsis y el crecimiento de neuritas también se ven afectados. Un segundo grupo de investigadores generó otra línea de ratones knock out neuronalmente específicos. Descubrieron que la eliminación de Drp1 resultó en la aparición de mitocondrias grandes en las células de Purkinje y previno la formación del tubo neural . [9]

En los seres humanos, la pérdida de la función Drp1 afecta el desarrollo del cerebro y también está asociada con la mortalidad temprana. [8]

Interacciones

La mayor parte del conocimiento sobre la fisión mitocondrial proviene de estudios con levaduras . El homólogo de Drp1 en levaduras es la dinamina-1 (Dnm1), que interactúa con Fis1 a través de Mdv1. Esta interacción hace que Dnm1 se oligomerice y forme anillos alrededor de las mitocondrias en división en el llamado "punto de constricción". [8] [16] También se ha demostrado que Drp1 interactúa con GSK3B . [6] En los mamíferos, los receptores Drp1 incluyen Mff, Mid49 y Mid51 [17] [18]

Las modificaciones postraduccionales de Drp1 (por ejemplo, la fosforilación ) pueden alterar su actividad y afectar la tasa de fisión. [19]

Drp1 tiene dos sitios de fosforilación principales. El sitio de fosforilación de CDK es S579 y el sitio de PKA es S600 en la isoforma 3 de Drp1. Se cree que la fosforilación por CDK es activadora, mientras que la fosforilación de PKA se cree que es inhibidora. Recientemente, se demostró que CaMKII fosforila Drp1 en S616. Se demostró que esto ocurre en respuesta a la estimulación beta-adrenérgica crónica y que promueve la apertura de mPTP. [20] Otras modificaciones postraduccionales incluyen S-nitrosilación , sumoilación y ubiquitinación . Se han observado modificaciones de S-nitrosilación más altas de Drp1, que mejoran la actividad de Drp1, en la enfermedad de Alzheimer . Además, se ha demostrado que Drp1 interactúa con monómeros Aβ, que se cree que desempeñan un papel importante en la enfermedad de Alzheimer, exacerbando la enfermedad y sus síntomas. [21] Drp1 se ha relacionado con una serie de vías y procesos, incluida la división celular, la apoptosis y la necrosis . Se ha demostrado que Drp1 estabiliza p53 durante el estrés oxidativo, promoviendo su translocación a las mitocondrias y fomentando la necrosis relacionada con las mitocondrias. [22] Además, la ciclina B1-CDK activa Drp1, causando fragmentación y asegurando que las mitocondrias se distribuyan a cada célula hija después de la mitosis. Del mismo modo, diferentes controladores transcripcionales pueden alterar la actividad de Drp1 a través de la expresión y regulación genética. Por ejemplo, PPARGC1A y [HIF1A] regulan la actividad de Drp1 a través de la expresión genética. [14]

Terapia

La inhibición de Drp1 se ha considerado como una posible terapia para una variedad de enfermedades. El inhibidor más estudiado es una pequeña molécula llamada inhibidor de la división mitocondrial 1 (mdivi-1) que puede tener efectos no deseados, como la inhibición del complejo 1 de la cadena respiratoria mitocondrial. [23] La función putativa de los inhibidores es prevenir la actividad GTPasa de Drp1, evitando así la activación y localización en las mitocondrias. [14] Se ha demostrado que midiv-1 atenúa los efectos de la lesión por isquemia-reperfusión después de un paro cardíaco. El tratamiento previno tanto la fragmentación de las mitocondrias como el aumento de la viabilidad celular. [24] De manera similar, midiv-1 ha demostrado efectos neuroprotectores al reducir en gran medida la muerte de neuronas debido a convulsiones. Además, el estudio mostró que midiv-1 era capaz de prevenir la activación de la caspasa 3 al revertir la liberación de citocromo c en la apoptosis intrínseca. [25] Ya sea que mdivi-1 inhiba a Drp1 o no, su potencial terapéutico es ciertamente evidente. Además de inhibir directamente a Drp1, se han estudiado ciertos inhibidores de proteínas involucradas en las modificaciones postraduccionales de Drp1. FK506 es un inhibidor de la calcineurina, que funciona para desfosforilar la posición de serina 637 de Drp1, lo que fomenta la translocación a las mitocondrias y la fragmentación. Se ha demostrado que FK506 también preserva la morfología mitocondrial después de una lesión por reperfusión. [24]

Referencias

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Lectura adicional

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