Dinutuximab

El dinutuximab ( Ch14.18 , nombre comercial Unituxin ) y el dinutuximab beta (nombre comercial Qarziba ) son anticuerpos monoclonales que se utilizan como tratamiento de segunda línea para niños con neuroblastoma de alto riesgo . Cada anticuerpo está compuesto por componentes tanto de ratón como humanos y se dirige al glicolípido GD2 , expresado en células de neuroblastoma y en células normales de origen neuroectodérmico , incluido el sistema nervioso central y los nervios periféricos . Se diferencian en que el dinutuximab se fabrica utilizando células de ratón y el dinutuximab beta se fabrica utilizando células de hámster. El régimen de dosificación difiere y el dinutuximab se administra en combinación con factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), interleucina-2 (IL-2) y ácido 13-cis-retinoico (RA), mientras que el dinutuximab beta se puede administrar solo.

Ambos causan efectos secundarios graves, incluido un dolor intenso que debe controlarse con morfina y un alto riesgo de reacción a la infusión que debe controlarse con antihistamínicos y medicamentos antiinflamatorios. Ambos actúan uniéndose a las neuronas y provocando que el sistema inmunológico del cuerpo las destruya.

El dinutuximab recibió la aprobación para su comercialización en los EE. UU. y en la Unión Europea en marzo de 2015; ^{[7] [8]} la aprobación para su comercialización se retiró en 2017. ^[8] El dinutuximab beta recibió la aprobación para su comercialización en Europa en 2017. ^[6] El anticuerpo se llamó originalmente Ch14.18 y fue descubierto por un grupo de la Universidad de California en San Diego dirigido por Alice Yu; este anticuerpo y varios otros se incorporaron a ensayos clínicos financiados por el Instituto Nacional del Cáncer.

El dinutuximab se utiliza como terapia posconsolidación para niños con neuroblastoma de alto riesgo , en combinación con factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos , interleucina-2 , ácido 13-cis-retinoico . Se administra en pacientes que han completado la terapia de inducción y la terapia de consolidación (trasplante de médula ósea autólogo y radioterapia de haz externo), como parte de la terapia estándar para el neuroblastoma de alto riesgo recién diagnosticado. Se administra por infusión intravenosa, durante diez a veinte horas, cuatro días seguidos. ^[5] También se utiliza como segunda línea para el neuroblastoma recidivante/refractario en combinación con quimioterapia y GM-CSF.

El dinutuximab beta también se utiliza como tratamiento de segunda línea para niños con neuroblastoma de alto riesgo; se ha probado y se utiliza con un régimen de dosificación más prolongado y lento, y se administra solo, aunque se puede combinar con IL-2 si se necesita una respuesta inmunitaria más fuerte. ^[9]

Se administra morfina antes, durante y dos horas después de la infusión de dinutuximab y dinutuximab beta para controlar el dolor intenso que provoca este fármaco. También se administra un antihistamínico y un antiinflamatorio antes, durante y después para controlar la reacción a la infusión . ^{[5] [9]}

Las mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas no deben tomar dinutuximab o dinutuximab beta, porque es muy probable que causen daño al feto. ^{[5] [9]}

La etiqueta estadounidense de dinutuximab incluye advertencias de recuadro negro sobre reacciones a la infusión potencialmente mortales y neurotoxicidad, ya que causa dolor neuropático severo y puede causar neuropatía sensorial grave y neuropatía motora periférica grave. ^[5] El dinutuximab beta también tiene estos efectos adversos. ^[9]

Más del 25% de los niños que tomaron estos medicamentos experimentaron dolor, fiebre, urticaria, vómitos, diarrea, supresión de la médula ósea que causó pérdida de plaquetas, glóbulos rojos, glóbulos blancos y albúmina, hipotensión, desequilibrio electrolítico que incluye niveles bajos de sodio, potasio y calcio, transaminasas elevadas , reacciones a la infusión y síndrome de fuga capilar . ^{[5] [9]}

Otros efectos adversos comunes incluyen retención de orina durante semanas o meses después de recibir los medicamentos, proteínas en la orina, visión borrosa o pupilas dilatadas, infecciones, edema, presión arterial alta, sangrado que no se detiene, taquicardia y aumento de peso. ^{[5] [9]}

Tanto el dinutuximab como el dinutuximab beta actúan uniéndose al GD2 , un glucolípido que se encuentra en las células que se originan en el neuroectodermo durante el desarrollo prenatal , incluidas las neuronas del sistema nervioso central y del sistema nervioso periférico. Las células del neuroblastoma también lo tienen. Cuando el dinutuximab se une a cualquier célula que tenga GD2, esa célula se destruye a través de la citotoxicidad mediada por células y la citotoxicidad dependiente del complemento . ^[5]

En ensayos clínicos de dinutuximab, la concentración plasmática máxima fue de 11,5 mcg/ml; la distribución media del volumen en estado estacionario fue de 5,4 L; la tasa de depuración fue de 0,21 L/día y la vida media promedio fue de 10 días. ^[5]

Ch14.18 es un anticuerpo monoclonal quimérico en el que las regiones variables de cadena pesada y ligera provienen de un ratón, con una región constante humana para la cadena pesada IgG1 y la cadena ligera kappa. ^{[5] [10]}

La versión de dinutuximab fabricada por United Therapeutics y comercializada bajo la marca Unituxin, se fabrica mediante fermentación industrial utilizando una línea celular de mieloma murino, SP2/0. ^[5] La versión comercializada por EUSA para Apeiron se llama genéricamente dinutuximab beta y se comercializa bajo la marca Isquette, y se fabrica en células de ovario de hámster chino . ^{[11] [12]}

El dinutuximab (originalmente llamado Ch14.18) fue descubierto por un grupo de la Universidad de California en San Diego dirigido por Alice Yu; este anticuerpo y varios otros se incorporaron a ensayos clínicos financiados por el Instituto Nacional del Cáncer. ^{[10] [13]} El NCI fabricó los mAb para el ensayo de fase III ^[13] de Ch14.18 en combinación con GM-CSF e IL-2, que se detuvo debido a una clara eficacia; los resultados se publicaron en 2009. ^[14] Ninguna empresa se había ofrecido en ese momento a obtener la aprobación de la FDA y comercializar el fármaco, por lo que el NCI siguió fabricándolo y poniéndolo a disposición bajo uso compasivo. ^[13] En 2010, el NCI firmó un acuerdo con United Therapeutics en virtud del cual la empresa se hizo cargo de la fabricación y llevaría el fármaco al mercado. ^[13]

Mientras tanto, en Europa, los oncólogos y los defensores de los pacientes querían que el fármaco estuviera disponible en Europa, e hicieron esfuerzos para obtener la línea celular utilizada para fabricarlo de United Therapeutics y del laboratorio original en el propio NCI; cuando esos esfuerzos fracasaron, se pusieron en contacto con un grupo del Memorial Sloan Kettering que había generado un mAb anti-GD2 y lo estaba fabricando en MSK para administrarlo a los pacientes allí, pero esto tampoco funcionó. ^[15] Un laboratorio del Instituto de Investigación del Cáncer Infantil en Viena, en colaboración con una red de oncólogos europeos, había desarrollado un mAb anti-GD2 que fabricaba en células CHO, y para 2011, estaba en ensayos clínicos de fase III, y el instituto licenció sus derechos a Apeiron, una empresa de biotecnología local. ^{[16] [17]}

La FDA aprobó la solicitud de United Therapeutics en marzo de 2015, ^[18] al igual que la Agencia Europea de Medicamentos. ^[19]

En 2017, United Therapeutics retiró la autorización de comercialización europea y afirmó que tenía problemas para producir suficiente medicamento para venderlo en Europa. ^[19]

En octubre de 2016, Apeiron licenció los derechos de Ch14.18 a la empresa de biotecnología del Reino Unido, EUSA, ^[20] y en mayo de 2017, Apeiron y EUSA obtuvieron la aprobación de la EMA para comercializar Ch14.18, en ese entonces llamado dinutuximab beta. ^{[9] [6]}