Trastorno neurocognitivo asociado al VIH
Condición médica
Trastornos neurocognitivos asociados al VIH
Otros nombresComplejo de demencia por SIDA (ADC), SIDA cerebral, demencia por VIH, demencia asociada al VIH (HAD), encefalopatía por VIH, trastorno neurocognitivo leve (MND), trastorno neurocognitivo asintomático (AND)
EspecialidadEnfermedades infecciosas , neurología

Los trastornos neurocognitivos asociados al VIH ( HAND ) son trastornos neurológicos asociados con la infección por VIH y el SIDA . Es un síndrome de deterioro progresivo de la memoria, la cognición, el comportamiento y la función motora en individuos infectados por VIH durante las últimas etapas de la enfermedad, cuando la inmunodeficiencia es grave. [1] HAND puede incluir trastornos neurológicos de diversa gravedad. Los trastornos neurocognitivos asociados al VIH están asociados con una encefalopatía metabólica inducida por la infección por VIH y alimentada por la activación inmune de los macrófagos y la microglia . [2] Estas células están infectadas activamente con el VIH y secretan neurotoxinas de origen tanto del huésped como viral. Las características esenciales de la demencia asociada al VIH ( HAD ) son el deterioro cognitivo discapacitante acompañado de disfunción motora, problemas del habla y cambio de comportamiento. [3] El deterioro cognitivo se caracteriza por lentitud mental, problemas con la memoria y poca concentración . Los síntomas motores incluyen una pérdida del control motor fino que conduce a torpeza, falta de equilibrio y temblores. Los cambios de conducta pueden incluir apatía , letargo y disminución de las respuestas emocionales y de la espontaneidad. Histopatológicamente , se identifica por la infiltración de monocitos y macrófagos en el sistema nervioso central (SNC), gliosis , palidez de las vainas de mielina , anomalías de los procesos dendríticos y pérdida neuronal . [2] [4]

La HAD generalmente ocurre después de años de infección por VIH y se asocia con niveles bajos de células T CD4 + y cargas virales plasmáticas altas. A veces se ve como el primer signo de la aparición del SIDA. La prevalencia es de entre el 10 y el 24% en los países occidentales [5] y solo se ha observado en el 1-2% de las infecciones basadas en la India. [6] [7] Con el advenimiento de la terapia antirretroviral de gran actividad (HAART), la incidencia de HAD ha disminuido en los países desarrollados , aunque su prevalencia está aumentando. [8] [9] HAART puede prevenir o retrasar la aparición de HAD en personas con infección por VIH, y también puede mejorar la función mental en personas que ya tienen HAD.

La demencia solo existe cuando el deterioro neurocognitivo del paciente es lo suficientemente grave como para interferir notablemente con el funcionamiento diario. Es decir, el paciente normalmente no puede trabajar y es posible que no pueda cuidar de sí mismo. Antes de esto, se dice que el paciente tiene un trastorno neurocognitivo leve.

Presentación

Los deterioros cognitivos asociados con el VIH se producen en los dominios de la atención, la memoria, la fluidez verbal y la construcción visoespacial. Específicamente para la memoria, la actividad reducida del hipocampo cambia la base para la codificación de la memoria y afecta a mecanismos como la potenciación a largo plazo. [ 10] La gravedad del deterioro en diferentes dominios varía dependiendo de si un paciente está siendo tratado con TARGA o monoterapia . [11] Los estudios han demostrado que los pacientes presentan déficits cognitivos consistentes con la disfunción de los circuitos frontoestriatales, incluidas las áreas parietales asociadas, la última de las cuales puede explicar los déficits observados en la función visoespacial. [12] [13] Además de los deterioros cognitivos, también se observa disfunción psicológica. Por ejemplo, los pacientes con VIH tienen tasas más altas de depresión clínica y alexitimia , es decir, dificultad para procesar o reconocer las propias emociones. [12] Los pacientes también tienen más dificultad para reconocer las emociones faciales. [14]

Sin una terapia antirretroviral combinada, el deterioro cognitivo aumenta con las sucesivas etapas del VIH. [15] Los pacientes con VIH en etapas tempranas muestran dificultades leves de concentración y atención. [16] En casos avanzados de demencia asociada al VIH, se observan retraso en el habla, disfunción motora y deterioro del pensamiento y la conducta. [16] En concreto, se encontró que las velocidades motoras más bajas se correlacionaban con la hipertrofia del putamen derecho. [17]

El diagnóstico de deterioro neurocognitivo asociado al VIH se realiza utilizando criterios clínicos después de considerar y descartar otras posibles causas. [16] La gravedad del deterioro neurocognitivo está asociada con el nadir de CD4, lo que sugiere que un tratamiento temprano para prevenir la inmunosupresión debido al VIH puede ayudar a prevenir los trastornos neurocognitivos asociados al VIH. [15]

Fisiopatología

La demencia asociada al VIH (DAH) no es una verdadera infección oportunista ; es una de las pocas afecciones causadas directamente por el propio VIH. Sin embargo, la causa de la DAH puede ser difícil de discernir porque el sistema nervioso central puede resultar dañado por varias otras causas relacionadas con la infección por VIH: [ cita requerida ]

Muchos investigadores creen que el VIH daña indirectamente las células cerebrales vitales, las neuronas . Según una teoría, el VIH infecta o activa las células que protegen el cerebro, conocidas como macrófagos y microglia . Estas células luego producen toxinas que pueden desencadenar una serie de reacciones que ordenan a las neuronas autodestruirse. Los macrófagos y la microglia infectados también parecen producir factores adicionales como quimiocinas y citocinas que pueden afectar a las neuronas, así como a otras células cerebrales conocidas como astrocitos . Los astrocitos afectados, que normalmente nutren y protegen a las neuronas, también pueden terminar dañándolas. Los astrocitos producen proteínas neurotóxicas como Tat , Nef y Rev. Tat se secreta e induce reactividad en los astrocitos a través del aumento de la expresión de GFAP. [18] La proteína gp120 del VIH inhibe a las células madre del cerebro de producir nuevas células nerviosas. [19] En las células neuronales, la gp120 del VIH induce proteínas de muerte mitocondrial como las caspasas, que pueden influir en la regulación positiva del receptor de muerte Fas, lo que conduce a la apoptosis. [20]

Efectos directos del VIH

El VIH entra al cerebro en las primeras fases de la infección. [21] Se cree que el VIH utiliza un mecanismo de " caballo de Troya " para entrar en el cerebro. Normalmente, la barrera hematoencefálica (BHE) actúa como mecanismo de protección al impedir la entrada de sustancias extrañas; la alteración de la BHE por el VIH contribuye a la progresión de la infección. [22] El virus puede entrar en el cerebro a través de células infectadas que pasan por la BHE para reemplazar a las células inmunitarias que rodean el suministro de sangre en el cerebro. Cuando se infectan, las células inmunitarias pueden migrar mejor a los tejidos en comparación con las células no infectadas. La microglia infectada se suma a la producción del virus. Esta activación de la microglia puede contribuir al proceso de neuropatogenia que propaga la infección a las células cercanas. [9] Otras células que pueden infectarse incluyen los astrocitos, que pueden desencadenar disfunción celular y apoptosis , comprometiendo aún más la barrera hematoencefálica. La toxicidad se propaga a través de un mecanismo dependiente de la unión en hendidura. [23]

Regiones cerebrales afectadas

El VIH se asocia con cambios patológicos principalmente en áreas subcorticales y frontoestriatales del cerebro, incluidos los ganglios basales , la sustancia blanca profunda y las regiones del hipocampo . Los estudios de neuroimagen de pacientes con VIH indican que se observan reducciones significativas del volumen en la sustancia blanca frontal, mientras que, a nivel subcortical, la hipertrofia es evidente en los ganglios basales, especialmente el putamen . [17] Además, los resultados de algunos estudios sugieren una pérdida de volumen cerebral en las regiones corticales y subcorticales incluso en pacientes con VIH asintomáticos y pacientes que estaban en tratamiento estable. [24] Un estudio longitudinal reciente de una pequeña cohorte representativa de pacientes VIH positivos en regímenes de medicación estables sugiere que esta atrofia cortical es progresiva y está relacionada en parte con el nadir de CD4. [25] El volumen cerebral está asociado con factores relacionados con la duración de la enfermedad y el nadir de CD4; los pacientes con una historia más larga de VIH crónico y mayor pérdida del nadir de CD4 presentan una mayor atrofia cerebral. [24] Los recuentos de linfocitos CD4 también se han relacionado con mayores tasas de pérdida de tejido cerebral. [26] También se ha descubierto que factores actuales, como el ARN del VIH en el plasma, están asociados con los volúmenes cerebrales, especialmente con respecto al volumen de los ganglios basales [24] y la materia blanca total. [27] La ​​pérdida de oligodendrocitos y neuronas de la materia gris cortical también podría contribuir a la sintomatología. [28]

Los cambios en el cerebro pueden ser continuos pero asintomáticos, es decir, con una interferencia mínima en el funcionamiento, lo que dificulta el diagnóstico de trastornos neurocognitivos asociados al VIH en las primeras etapas. [29]

Criterios de diagnóstico

  1. Deterioro adquirido marcado de al menos dos dominios de capacidad de la función cognitiva (p. ej., memoria, atención): por lo general, el deterioro se presenta en múltiples dominios, especialmente en el aprendizaje, el procesamiento de la información y la concentración/atención. El deterioro cognitivo se determina mediante la historia clínica , el examen del estado mental o pruebas neuropsicológicas.
  2. Los deterioros cognitivos identificados en 1 interfieren notablemente en el funcionamiento diario.
  3. Los deterioros cognitivos identificados en 1 están presentes durante al menos un mes.
  4. Los deterioros cognitivos identificados en 1 no cumplen los criterios para el delirio o, si hay delirio, se diagnosticó demencia cuando no había delirio.
  5. No hay evidencia de otra causa preexistente que pueda explicar la demencia (por ejemplo, otra infección del SNC, neoplasia del SNC, enfermedad cerebrovascular, enfermedad neurológica preexistente, abuso grave de sustancias compatible con trastorno del SNC). [30]

Aunque la progresión de la disfunción es variable, se considera una complicación grave y, si no se trata, puede progresar hasta un desenlace fatal. El diagnóstico lo realizan los neurólogos , que descartan cuidadosamente diagnósticos alternativos. Esto requiere rutinariamente un examen neurológico cuidadoso, exploraciones cerebrales ( resonancia magnética o tomografía computarizada ) y una punción lumbar para evaluar el líquido cefalorraquídeo . No existe una prueba única disponible para confirmar el diagnóstico, pero la constelación de antecedentes, hallazgos de laboratorio y exámenes puede establecer el diagnóstico de manera confiable cuando lo realizan médicos experimentados. La cantidad de virus en el cerebro no se correlaciona bien con el grado de demencia , lo que sugiere que los mecanismos secundarios también son importantes en la manifestación de HAD.

Características de la etapa HAD

  • Etapa 0 (Normal) Función mental y motora normal
  • Estadio 0.5 (subclínico) Síntomas mínimos de disfunción cognitiva o motora característicos del trastorno de ansiedad generalizada, o signos leves ( respuesta de hocico , movimientos lentos de las extremidades), pero sin deterioro del trabajo o de la capacidad para realizar actividades de la vida diaria (AVD). La marcha y la fuerza son normales.
  • Etapa 1 (Leve) Evidencia de deterioro funcional intelectual o motor característico del trastorno de ansiedad generalizada, pero capaz de realizar todo excepto los aspectos más exigentes del trabajo o las actividades de la vida diaria. Puede caminar sin ayuda.
  • Etapa 2 (moderada) No puede trabajar ni realizar las actividades más exigentes de la vida diaria, pero puede realizar actividades básicas de cuidado personal. Puede caminar, pero puede necesitar un solo apoyo.
  • Etapa 3 (Grave) Incapacidad intelectual importante: no puede seguir noticias ni acontecimientos personales, no puede mantener conversaciones complejas, disminución considerable de la capacidad de expresión. Y/o discapacidad motora: no puede caminar sin ayuda, necesita un andador o apoyo personal, generalmente con enlentecimiento y torpeza de los brazos también.
  • Etapa 4 (Etapa final) Casi vegetativo. La comprensión y las respuestas intelectuales y sociales se encuentran en un nivel rudimentario. Mudo casi o totalmente. Parapléjico o parapléjico con incontinencia urinaria y fecal .

Estudios de neuroimagen

Un estudio de Melrose et al. (2008) examinó la integridad del circuito frontoestriatal que subyace al funcionamiento ejecutivo en el VIH. Los participantes en el estudio fueron diagnosticados con VIH entre tres meses y dieciséis años antes del estudio. Diez de los once pacientes estaban tomando medicación antirretroviral y ninguno puntuó dentro del rango de demencia en la Escala de Demencia del VIH. Se encontró que los pacientes VIH+ mostraron menos actividad dentro de la corteza prefrontal ventral (CPF) y la CPF dorsolateral izquierda. Hubo una conectividad reducida entre el caudado izquierdo y la CPF ventral y entre el caudado izquierdo y la CPF dorsolateral en comparación con los controles sanos. Además, hubo hipoactivación del caudado izquierdo en los pacientes VIH+. En el grupo de control, hubo correlación entre la actividad del caudado y el funcionamiento ejecutivo como lo mostró el desempeño en pruebas neuropsicológicas . Un análisis más detallado de las vías en el grupo VIH+ que involucraban al caudado izquierdo mostró una conectividad funcional reducida entre el caudado izquierdo y el globo pálido ( núcleo de salida de los ganglios basales ). Esta disfunción de los ganglios basales y la corteza prefrontal puede explicar los deterioros en la función ejecutiva y en la tarea de secuenciación de eventos semánticos observados en los pacientes VIH+ incluidos en este estudio. [31]

El estudio de Melrose et al. (2008) también investigó la activación parietal. Se encontró que la activación parietal anterior en pacientes VIH+ era ligeramente anterior a la de los participantes de control, lo que sigue la idea de que el VIH causa una reorganización de la red de atención que conduce a deterioros cognitivos. Además, la actividad parietal anterior mostró una relación con el funcionamiento del caudado, lo que implica un mecanismo compensatorio que se pone en marcha cuando se produce un daño en el sistema frontoestriatal. [31]

En general, el estudio de Melrose et al. (2008) demostró que el VIH en el cerebro está asociado con deterioro cognitivo. El daño al sistema frontoestriatal puede ser la base de problemas cognitivos, incluidas la función ejecutiva y las tareas de secuenciación. [ cita requerida ]

Otra área de deterioro debido a la disfunción frontoestriatal es el reconocimiento de emociones. En un estudio de pacientes VIH positivos y adultos de control realizado por Clark et al. (2010), se demostró que los pacientes VIH presentan deficiencias en el reconocimiento de expresiones faciales de miedo. Los autores sugirieron que las anomalías frontoestriatales relacionadas con el VIH pueden ser la base de estas deficiencias. [14]

En las tareas de identificación, administradas por Clark et al. (2010), se pidió a los pacientes VIH+ y a los participantes de control que identificaran diferentes emociones faciales y paisajes, y que estas categorías de imágenes coincidieran en complejidad de imagen. Los pacientes VIH+ obtuvieron peores resultados que el grupo de control en la tarea de reconocimiento facial , pero no en la identificación de paisajes. En la tarea de emoción facial, el reconocimiento del miedo fue significativamente peor en el grupo VIH+ que en el grupo de control. [14]

Trastornos del neurodesarrollo asociados a infecciones

La transmisión de madre a hijo durante el embarazo es el modo dominante de adquisición de la infección por VIH en niños y se ha asociado con un mayor riesgo de mortalidad y retraso del desarrollo . Los niños con SIDA parecen tener enfermedades neurológicas como consecuencia de la infección por VIH-1. En los recién nacidos y niños infectados por VIH-1, el sistema nervioso central (SNC) se infecta con VIH-1 semanas después de la infección primaria, lo que causa daño neuronal y muerte celular. [32] Aunque las disfunciones neurológicas se han asociado con la infección por VIH del SNC, no está claro cómo se ha establecido la patogenia de los trastornos neurológicos. [ cita requerida ]

Las principales células infectadas por el VIH-1 en el tejido nervioso son la microglia, los astrocitos y los macrófagos , mientras que rara vez se han observado neuronas infectadas. La susceptibilidad a la infección por VIH-1 y la replicación en células neuronales y gliales es una función de la diferenciación celular, y es más probable en precursores inmaduros que en células diferenciadas. Se ha descrito que varias señales solubles, como las citocinas , modulan la susceptibilidad y pueden contribuir además a mantener la latencia del virus o la replicación del virus durante el desarrollo de los órganos. De hecho, dentro del SNC en desarrollo, las células están bajo el control de factores ambientales que proporcionan señales instructivas a los objetivos de las células neuronales. Al regular la supervivencia, la diferenciación y el mantenimiento de funciones específicas de los precursores neuronales y gliales, estas señales extracelulares pueden influir en muchos pasos del desarrollo del SNC y concurrir en el control de las interacciones virus-célula en el cerebro en maduración. [33]

Además de la producción de citocinas, las células mononucleares y los astrocitos infectados por el VIH-1 pueden producir una serie de mediadores solubles, incluidas proteínas virales como gp120 y Tat, que pueden ejercer efectos dañinos tanto en los tejidos neuronales en desarrollo como en los maduros. Además, se ha informado que moléculas como el factor activador de plaquetas (PAF) y las prostaglandinas , que se producen a partir de interacciones funcionales entre microglia/macrófagos y astrocitos, median el daño celular en cultivos de células neuronales primarias y líneas celulares neuronales con fenotipo inmaduro . [34]

En conjunto, estas observaciones sugieren que el mecanismo por el cual el virus puede alterar el desarrollo del sistema nervioso central e inducir patología en el cerebro inmaduro puede depender de la producción alterada de compuestos bioactivos solubles. Se han identificado varios mediadores potencialmente neurotóxicos en diferentes sistemas modelo, incluidas las citocinas inflamatorias, las proteínas virales y los metabolitos neurotóxicos . Por lo tanto, es probable que una interacción compleja de varios mediadores pueda alterar la función y la supervivencia de las células en desarrollo y maduración activos, responsables de los trastornos neurológicos. [ cita requerida ]

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