Deficiencia de adenosina monofosfato desaminasa tipo 1 | |
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Otros nombres | Deficiencia de mioadenilato desaminasa |
Monofosfato de adenosina |
La deficiencia de adenosina monofosfato desaminasa tipo 1 o AMPD1 es un trastorno metabólico humano en el que el cuerpo carece constantemente de la enzima AMP desaminasa [ 1] en cantidades suficientes. Esto puede provocar intolerancia al ejercicio , dolor muscular y calambres musculares . La enfermedad se conocía anteriormente como deficiencia de mioadenilato desaminasa (MADD) .
En prácticamente todos los casos, la deficiencia ha sido causada por una mutación de SNP , conocida como rs17602729 o C34T . Si bien inicialmente se consideró un trastorno recesivo (o puramente homocigótico ), algunos investigadores han informado la existencia de efectos igualmente perjudiciales de la forma heterocigótica del SNP. [2] En la forma homocigótica de la mutación, una única base genética (carácter) ha cambiado de citosina ("C") a timina ("T") en ambas cadenas del cromosoma 1 ; en otras palabras, "C;C" ha sido reemplazado por "T;T". También se ha identificado una condición más rara pero análoga, en la que dos bases de guanina ("G;G") (en la forma no mutada) se han cambiado a adenina ("A;A"). Si bien no ha habido consenso sobre los efectos de la forma heterocigótica, ya sea "C;T" o "A;G", se han encontrado algunas pruebas de que también ha causado deficiencia de AMPD1. [2] Además, algunas fuentes han sugerido la existencia de una forma rara y adquirida de deficiencia de AMPD1. [ cita requerida ]
La deficiencia de AMPD1 es causada por un defecto en el mecanismo de producción de la AMP desaminasa, una enzima que convierte el monofosfato de adenosina (AMP) en monofosfato de inosina (IMP). [3] Si bien la deficiencia afecta aproximadamente al 1-2% de las personas en poblaciones de ascendencia predominantemente europea, [3] el trastorno parece ser considerablemente más raro en las poblaciones asiáticas. [3]
Por razones que no se comprenden, muchas personas con variantes defectuosas de los genes AMPD son asintomáticas , mientras que otras tienen síntomas que incluyen intolerancia al ejercicio y/o dolor y calambres musculares. [1]
Existe un mayor riesgo de que las estatinas (medicamentos para reducir el colesterol) causen miopatía (debilidad muscular) en personas con MADD. [10]
La anestesia tiene el potencial de causar hipertermia maligna , un aumento incontrolado de la temperatura corporal y daño muscular permanente en pacientes con MADD. Se recomienda a las personas con MADD que notifiquen a su anestesiólogo sobre su condición antes de la cirugía. [6]
En la mayoría de los casos en que hay miopatía con MADD, hay una segunda enfermedad muscular y los síntomas son peores que cualquiera de las enfermedades por separado. [11] [12]
La AMP desaminasa es una enzima que convierte el monofosfato de adenosina (AMP) en monofosfato de inosina (IMP), liberando una molécula de amoníaco en el proceso. Es una parte del proceso metabólico que convierte el azúcar , la grasa y las proteínas en energía celular. Para utilizar energía, una célula convierte uno de los combustibles anteriores en trifosfato de adenosina (ATP) a través de las mitocondrias . Los procesos celulares, especialmente los músculos , luego convierten el ATP en difosfato de adenosina (ADP), liberando la energía para realizar el trabajo. [ cita requerida ]
Durante una actividad intensa o prolongada, de leve a moderada, otras enzimas convierten dos moléculas de ADP en una molécula de ATP y una molécula de AMP, lo que hace que haya más ATP disponible para suministrar energía. El AMP normalmente se convierte en IMP por la mioadenilato desaminasa, por lo que la deficiencia de mioadenilato desaminasa reduce la energía que estaría disponible para la célula a través del ciclo de nucleótidos de purina . En lugar de convertirse en IMP, el AMP se acumula en las células de los individuos afectados, se derrama en la sangre y finalmente se metaboliza en el hígado [ cita requerida ] . En personas con una enzima defectuosa, la 5'-nucleotidasa elimina la ribosa y el fósforo del AMP, lo que aumenta los niveles de adenosina medidos en las células musculares en ~16–25x, después del ejercicio. [13] [14]
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Esta falla en la desaminación de las moléculas de AMP tiene tres efectos principales. En primer lugar, se pierden cantidades significativas de AMP de la célula y del cuerpo. En segundo lugar, no se libera amoníaco cuando la célula trabaja. En tercer lugar, no se mantiene el nivel de IMP en la célula.
El siguiente es un modelo muy simplificado de lo que puede estar sucediendo dentro de una célula muscular con deficiencia de AMPD. Hay dos estados semiestables principales: uno con glucógeno intracelular disponible y otro con glucógeno agotado. Ambos estados se modifican en función de la regulación negativa del ciclo del ácido cítrico por defecto.
Partimos del estado en el que el glucógeno está disponible y el ciclo del ácido cítrico está severamente regulado a la baja. Una vez que la célula ha recibido una carga no trivial y ha agotado la reserva de fosfocreatina, una pequeña cantidad de ATP se descargará en AMP. El AMP regula al alza instantáneamente la miofosforilasa, que comenzará a liberar glucosa del glucógeno y la pondrá a disposición de la vía glucolítica, produciendo piruvato y recargando el AMP para volver a convertirlo en ATP. Debido a la mayor disponibilidad de piruvato como sustrato, y a que el piruvato también contribuye con un intermediario del ciclo del ácido cítrico, el α-cetoglutarato, mientras consume glutamato, el ciclo del ácido cítrico también se acelerará. La combinación de la glucólisis y el ciclo del ácido cítrico ahora equilibra la producción de ATP con la demanda de ATP y la reserva de AMP no crece más. Debido a que no todo el piruvato se quema en el ciclo del ácido cítrico (una consecuencia de que la concentración del piruvato regula su combustión en ese momento), el exceso se convierte en lactato y pasa a la sangre como ácido láctico.
En las células musculares con actividad normal de AMPD, el ciclo de nucleótidos de purina comenzaría a agregar gradualmente fumarato al conjunto de intermediarios del ciclo del ácido cítrico. Esto disminuiría la tasa excesiva de producción de piruvato al aumentar su consumo, aumentaría la tasa de recarga de AMP a ATP por parte del ciclo del ácido cítrico y, en consecuencia, reduciría la liberación de glucosa a partir del glucógeno, hasta que un mayor suministro de combustibles transportados por la sangre permita detener por completo la glucogenólisis.
En las células musculares con deficiencia de AMPD, la tasa de producción de ATP del ciclo del ácido cítrico no estará sincronizada con la demanda de ATP. Se ha demostrado [16] que las células musculares que carecen de AMPD1 almacenan y consumen significativamente más glutamato y producen más alanina en este estado, en comparación con los controles sanos, lo que indica la aparición de una mayor concentración de piruvato en la célula durante el ejercicio. La reserva de AMP también aumenta más que en los controles, lo que provocaría una mayor tasa de liberación de glucosa a partir del glucógeno.
Este estado puede durar tanto como haya glucógeno disponible y puede prolongarse con una ingesta constante de alimentos ricos en carbohidratos. Si la carga sobre los músculos es mayor que la capacidad del cuerpo para reciclar el lactato y convertirlo en glucosa, el lactato comenzará a acumularse en la sangre. Una vez que el lactato alcanza su umbral de reabsorción renal (5-6 mmol/L en la población general), se pierde en la orina, desperdiciando muchas calorías (y produciendo partículas amarillas brillantes y mate en las superficies donde la orina se seca). Casi al mismo tiempo, el riñón también comenzará a corregir la acidez de la sangre acidificando la orina. La orina demasiado ácida causa irritación que se siente como una necesidad frecuente de orinar (con poco volumen) y una orina "caliente".
Para excretar lactato, el riñón también debe excretar magnesio como catión obligatorio, lo que puede provocar una deficiencia aguda y crónica de magnesio. El magnesio suplementario en forma de lactato o citrato puede perderse rápidamente de la misma manera. Debido a que el magnesio es esencial para el metabolismo aeróbico, con el tiempo, la pérdida de magnesio puede conducir a un círculo vicioso, donde el ciclo del ácido cítrico se regula a la baja, aumenta la producción de lactato y la pérdida de magnesio aumenta nuevamente.
Aunque probablemente no esté relacionado con la deficiencia de AMPD, si la persona tiene una carga alta de d-lactato en la sangre (principalmente proveniente de los alimentos y la fermentación colónica), el precipitado, la pérdida de lactato y la pérdida de magnesio pueden ocurrir incluso antes de que el l-lactato (principalmente de los músculos) alcance su umbral de reabsorción renal. Esto sucede porque el l-lactato y el d-lactato compiten entre sí por la reabsorción renal, y porque el d-lactato tiene un umbral de reabsorción renal significativamente más bajo, <1 mmol/L.
Para mantener en disolución los metabolitos excretados, el riñón también tiene que excretar agua, a diferencia de la oxidación completa del ácido láctico, que en realidad produciría agua metabólica para el cuerpo. Esto puede provocar la aparición de sed aguda unas decenas de minutos después de realizar ejercicio en este estado, si el balance hídrico del cuerpo era inicialmente neutro.
Si la carga muscular es pequeña, el lactato se recicla en su mayor parte para convertirse en glucosa o es quemado por otras células del cuerpo. Sin embargo, la glucosa recién generada se pone a disposición de todas las células del cuerpo, no solo de las musculares. La capacidad del cuerpo para asimilar el lactato también puede verse disminuida si las células musculares activas no pueden absorber la glucosa de la sangre, debido a que la miofosforilasa mantiene una concentración más alta de la misma dentro de las células cargadas, y si el hígado ya ha llenado sus reservas de glucógeno hasta su capacidad máxima. Por lo tanto, en última instancia, en este estado, las células musculares activas están destinadas a perder todo el glucógeno. La descomposición del AMP en adenosina en este estado es menor, porque la reserva de AMP se mantiene pequeña por la vigorosa acción reguladora de la miofosforilasa. El esfuerzo continuo máximo está limitado por la aparición de la sensación de ardor por la acumulación de lactato en los músculos.
Finalmente, todo el glucógeno se agota y la célula muscular entra en otro estado semiestable. Durante esta transición, la regulación positiva del ciclo del ácido cítrico debido a la abundancia de piruvato se invierte y una parte sustancial del conjunto de ATP se descarga necesariamente en AMP, [17] lo que permite que el ciclo del ácido cítrico se acelere por algún otro mecanismo (quizás por el mecanismo alostérico que reacciona a la menor concentración de ATP, o por la amplificación de la actividad residual de AMPD por el conjunto de AMP inflado), hasta que la producción de ATP se equilibra con el consumo de ATP. La conversión de AMP a adenosina, la excreción a la sangre (como AMP y sus diversos metabolitos), la posterior conversión a ácido úrico y la excreción a la orina se vuelven significativas durante algún tiempo, hasta que todo el AMP se elimina de la célula muscular. Los movimientos musculares se vuelven notablemente menos precisos. La respiración se ralentiza y, a partir de este momento, reacciona muy débilmente a la carga y en absoluto al esfuerzo percibido. Resulta difícil aumentar rápidamente la carga sobre un músculo, como en la enfermedad de McArdle, y un aumento de carga tan rápido arrojará aún más purinas a la sangre y la orina (que se ven como cristales brillantes, translúcidos o de color óxido y son muy irritantes). La misma situación ocurriría si el flujo sanguíneo a las células musculares se vuelve insuficiente (excepto que se derrama algo menos de AMP y se metaboliza algo más dentro de la célula muscular). Por otro lado, no habrá dolor muscular duradero debido al lactato y es posible la actividad aeróbica continua. La oxidación de los ácidos grasos saturados de número impar puede proporcionar otro mecanismo, aunque muy gradual, para regular positivamente el ciclo del ácido cítrico durante el ejercicio.
A medida que la regulación a corto plazo de la producción de ATP se vuelve muy débil después del agotamiento del glucógeno, la regulación a mediano plazo se activa, pero con una autoridad progresivamente más débil a niveles más altos de carga energética de nucleótidos de purina, lo que causa algunas diferencias en los síntomas en comparación con la enfermedad de McArdle. En la enfermedad de McArdle, la AMP desaminasa altamente activa, que además experimenta amplificación a partir del depósito de AMP inflado debido a la falta del efecto moderador de la miofosforilasa, es capaz de producir un fenómeno de "segundo aire" fácilmente observable casi exactamente 7 minutos después de un aumento significativo de carga. En la deficiencia de AMPD, los músculos sin glucógeno se sentirán prácticamente iguales cuando sean capaces de soportar otro aumento de carga. Sin embargo, una disminución de la carga puede producir cierta sensación de alivio, si el depósito de intermediarios del ciclo del ácido cítrico acumulado hasta ahora es suficiente para mantener la carga energética completa de nucleótidos de purina con la carga más baja.
No está claro qué es lo que se necesita, si es que se necesita algo, para que se desencadene sin saberlo la rabdomiólisis en este punto, suponiendo que la célula muscular esté sana por lo demás. La producción de adenosina y la falta de sobreproducción de amoníaco parecen suprimir fuertemente la rabdomiólisis hasta el nivel de carga energética del nucleótido de purina, donde la célula puede señalar el dolor, o donde las fibras musculares individuales comienzan a sufrir calambres (no se relajan tras la contracción en sincronía con el resto del músculo), o el músculo entero no se contrae (al caminar rápidamente cuesta abajo), lo que permite a la persona modular adecuadamente el esfuerzo.
La mayor parte del AMP probablemente se vierte en la sangre sin cambios y regresa gradualmente a la célula muscular, si su concentración disminuye debido a la recarga gradual de ATP. La sangre, por lo tanto, desempeña un papel de gran amortiguador de AMP. Los músculos inactivos también pueden absorber algo de AMP libre. El derrame también limita la cantidad en que se puede amplificar la actividad residual de AMPD en este estado. Por lo tanto, puede llevar menos tiempo que la actividad residual de AMPD genere intermediarios del ciclo del ácido cítrico, cuando se calienta todo el cuerpo para un ejercicio al mismo tiempo, en lugar de un grupo específico de músculos necesarios para el ejercicio.
En el caso de los músculos de las piernas, en los que la circulación depende en gran medida de su contracción cíclica cuando el cuerpo está en posición vertical, se puede lograr un pequeño pero útil grado de regulación positiva inicial del ciclo del ácido cítrico simplemente permaneciendo de pie durante unos minutos. Es más útil cuando un largo período de descanso o de estar sentado en un vehículo debe ir seguido de una caminata rápida.
Si la persona permanece de pie durante más tiempo, en lugar de restablecer la circulación en los músculos de las piernas (por ejemplo, sentándose, caminando o montando en bicicleta), el amoníaco, producido por la actividad AMPD residual amplificada, puede acumularse en las células musculares y en los tejidos circundantes hasta niveles tóxicos, y también puede afectar indirectamente a otros órganos. Hay poca o ninguna advertencia de toxicidad cercana, porque la carga energética del nucleótido de purina todavía es relativamente alta, los músculos de las piernas no sufren calambres y siguen funcionando. Por el contrario, mientras que el glucógeno muscular está disponible, la acumulación de ácido láctico en esta situación produciría una sensación notable. Por otro lado, en personas con actividades equilibradas de AMPD y miofosforilasa en las células musculares, el ácido láctico y el amoníaco se producen simultáneamente, contrarrestando los efectos de cada uno hasta cierto punto.
Algunos músculos voluntarios fuertes pero que rara vez se utilizan, como los que participan en el "empuje" durante el acto de defecar, no están preparados para el modo aeróbico y pueden liberar muchas purinas durante su corta rutina de trabajo, si se encuentran en este estado.
Si se ingiere en este estado un alimento que contenga una cantidad de azúcar, aunque sea pequeña pero perceptible (azúcares simples o disacáridos que pueden tener un sabor dulce, o almidón que está al menos mínimamente hidrolizado por la amilasa salival, o incluso algunos edulcorantes que no sean azúcar), puede haber un período de tiempo después de que entre en el estómago y antes de que se produzca la absorción en masa, en el que el ejercicio continuo se vuelve muy duro y desencadena fácilmente la rabdomiólisis. Probablemente ocurre porque el sistema digestivo detecta y envía señales sobre la próxima entrega de azúcares, inhibiendo la liberación y oxidación de ácidos grasos y privando a las células musculares sin glucógeno de la única fuente de energía disponible. Incluso el ejercicio continuo simple, como caminar o lavar los platos a mano justo después de la comida, puede desencadenar la rabdomiólisis en los músculos que se ejercitan. Esta rabdomiólisis probablemente no sea de naturaleza relacionada con el esfuerzo, sino hipoglucémica, ya que los músculos cargados sin glucógeno pueden eliminar rápidamente la glucosa de la sangre, y el mecanismo normal de homeostasis de la glucosa carece de la capacidad de respuesta o capacidad requerida para prevenir la hipoglucemia. Los miocitos descompuestos probablemente no produzcan mucha glucosa. A diferencia de lo que ocurre con la rabdomiólisis por esfuerzo, no hay ninguna señal de advertencia. Sin embargo, en reposo, el hígado cubrirá sin esfuerzo las necesidades energéticas de todo el cuerpo hasta que se produzca la absorción de carbohidratos.
Si un grupo grande de músculos todavía está extrayendo activamente combustible de la sangre después del ejercicio continuo más reciente, para reponer la reserva de ATP y de fosfocreatina, puede volverse agrio sin ningún ejercicio adicional al momento en que finaliza la comida con carbohidratos.
Si la comida con carbohidratos consiste en un alimento (que no necesita ser carbohidrato en sí mismo) que requiere una masticación vigorosa y prolongada, y luego algún tiempo para ser digerido, por ejemplo, arroz de grano largo sancochado, la masticación puede volverse repentinamente muy lenta y difícil a mitad de la comida.
Cuando se ha ingerido un alimento rico en carbohidratos antes de que el AMP haya sido eliminado de las células musculares, cuando comienza la absorción masiva, una gran cantidad de glucosa queda disponible en la sangre, es absorbida por las células musculares, se añade al depósito de glucógeno, pero luego es liberada inmediatamente por la miofosforilasa, que todavía está regulada al alza. El exceso de glucosa resultante se metaboliza hasta convertirse en ácido láctico (el cuerpo no puede aumentar el metabolismo aeróbico en un instante), recargando todo el AMP en ATP. El lactato se vierte de nuevo en la sangre y la orina. Cuanto más alto sea el índice glucémico del alimento, mayor proporción de carbohidratos (y calorías) se desperdicia en la orina. Si la persona está en reposo en ese momento y presta atención, es fácil observar un aumento repentino en la frecuencia respiratoria debido a la eliminación de lactato. Si el aumento del lactato en sangre es particularmente brusco y la persona respira lentamente, a veces puede observarse una palpitación cardíaca. La acidosis láctica con palpitaciones también puede ocurrir durante el sueño, si el vaciado del estómago se ha retrasado, por ejemplo, debido a los requisitos de digestión de los alimentos o a su gran volumen, y la persona se fue a dormir antes de que comenzara la absorción. En este caso, la persona se despertará en un estado de angustia, con respiración rápida. La persona puede recordar haber visto una pesadilla. El vaciado gástrico retrasado crea condiciones especialmente favorables para la acidosis láctica de choque, porque mientras tanto el sistema digestivo puede seguir inhibiendo la liberación y oxidación de ácidos grasos, lo que ayuda a que más músculos se queden sin glucógeno en aquellas personas que, de lo contrario, aún pueden mantener sus reservas entre comidas. Se ha demostrado experimentalmente [18] que el vaciado gástrico retrasado prolonga la duración de la señal de GLP-1.
Cabe destacar que una pequeña cantidad de fructosa en la dieta no produce este efecto (acidosis láctica), ya que es capturada por el hígado y puede gastarse completamente para reponer el glucógeno hepático.
Una vez que todo el AMP se ha recargado a ATP y se ha permitido que las reservas de glucógeno se repongan, la célula vuelve al estado original sin modificaciones.
Si no se consumen alimentos ricos en carbohidratos en este estado, la eliminación de AMP de la célula finalmente se completa, las reservas de glucógeno se pueden reponer nuevamente y la célula vuelve al estado original pero con una reserva de ATP reducida y un ciclo del ácido cítrico regulado positivamente.
Puede ser especialmente importante tener una dieta adecuada de yodo en el estado sin glucógeno, de modo que el vaciado del estómago no se retrase excesivamente, la regulación positiva del ciclo del ácido cítrico en las células musculares en respuesta a un incremento de carga no sea demasiado lenta y los músculos puedan aceptar cada vez un incremento de carga mayor en relación con el esfuerzo percibido.
El diagnóstico de MADD debe considerarse en pacientes que presentan mialgia, calambres y, a veces, debilidad inducida por el ejercicio. También puede presentarse una elevación leve de la creatina quinasa. Debe descartarse la presencia de otras enfermedades musculares, como la enfermedad de McArdle y anomalías del ciclo de la carnitina. La MADD puede identificarse si no se observa un aumento de amoníaco después de una prueba de ejercicio en el antebrazo. El diagnóstico puede entonces confirmarse con pruebas genéticas . [ cita requerida ]
Es importante que los pacientes con MADD mantengan su fuerza y su estado físico sin hacer ejercicio ni trabajar hasta el agotamiento. Aprender a mantener este equilibrio puede resultar más difícil de lo normal, ya que el dolor y la fatiga muscular pueden percibirse de forma diferente a las personas normales. [19]
En ocasiones, se puede lograr un alivio sintomático de los efectos de la MADD administrando ribosa por vía oral en una dosis de aproximadamente 10 gramos por cada 100 libras (0,2 g/kg) de peso corporal por día, y modulando el ejercicio según corresponda. Si se toma cada hora, la ribosa proporciona una fuente directa pero limitada de energía para las células. Los pacientes con deficiencia de mioadenilato desaminasa no retienen ribosa durante el ejercicio intenso, por lo que puede ser necesario administrar suplementos para reconstruir los niveles de ATP. [20] [21]
El monohidrato de creatina también podría ser útil para pacientes con AMPD, ya que proporciona una fuente alternativa de energía para el tejido muscular anaeróbico y se ha descubierto que es útil en el tratamiento de otras miopatías musculares no relacionadas. [22]