PARP1
Proteína de mamíferos hallada en el Homo sapiens
PARP1
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasPARP1 , ADPRT, ADPRT 1, ADPRT1, ARTD1, PARP, PARP-1, PPOL, pADPRT-1, poli(ADP-ribosa) polimerasa 1, Poli-PARP, PARS
Identificaciones externasOMIM : 173870; MGI : 1340806; HomoloGene : 1222; Tarjetas genéticas : PARP1; OMA :PARP1 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

142

11545

Conjunto

ENSG00000143799

ENSMUSG00000026496

Protección unificada

P09874

P11103

RefSeq (ARNm)

NM_001618

Número de modelo NM_007415

RefSeq (proteína)

NP_001609
NP_001609.2

n / A

Ubicación (UCSC)Crónica 1: 226,36 – 226,41 MbCronica 1: 180,4 – 180,43 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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La poli [ADP-ribosa] polimerasa 1 ( PARP-1 ), también conocida como NAD + ADP-ribosiltransferasa 1 o poli[ADP-ribosa] sintasa 1, es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen PARP1 . [5] Es la más abundante de la familia de enzimas PARP y representa el 90 % del NAD+ utilizado por la familia. [6] La PARP1 está presente principalmente en el núcleo celular, pero también se informó de la fracción citosólica de esta proteína. [7]

Función

PARP1 funciona:

  • Mediante el uso de NAD+ para sintetizar poli ADP ribosa (PAR) y transferir fracciones PAR a proteínas ( ADP-ribosilación ). [8]
  • En conjunto con BRCA, que actúa sobre cadenas dobles, los miembros de la familia PARP actúan sobre cadenas simples o, cuando BRCA falla, PARP también se hace cargo de esas tareas (en un contexto de reparación del ADN).

PARP1 está involucrado en:

PARP1 se activa por:

Papel en la reparación del daño del ADN

PARP1 actúa como un primer respondedor que detecta el daño del ADN y luego facilita la elección de la vía de reparación . [12] PARP1 contribuye a la eficiencia de la reparación mediante la ADP-ribosilación de las histonas que conduce a la descompactación de la estructura de la cromatina , y mediante la interacción con y la modificación de múltiples factores de reparación del ADN . [6] PARP1 está implicado en la regulación de varios procesos de reparación del ADN, incluidas las vías de reparación por escisión de nucleótidos , unión de extremos no homólogos , unión de extremos mediada por microhomología , reparación de recombinación homóloga y reparación de desajustes del ADN . [12]

PARP1 tiene un papel en la reparación de roturas de ADN monocatenario (ssDNA). La reducción de los niveles intracelulares de PARP1 con ARNi o la inhibición de la actividad de PARP1 con moléculas pequeñas reduce la reparación de roturas de ssDNA. En ausencia de PARP1, cuando se encuentran estas roturas durante la replicación del ADN , la horquilla de replicación se detiene y se acumulan roturas de ADN bicatenario (dsDNA). Estas roturas de dsDNA se reparan mediante la reparación de recombinación homóloga (HR), un mecanismo de reparación potencialmente libre de errores. Por esta razón, las células que carecen de PARP1 muestran un fenotipo hiperrecombinagénico (p. ej., una mayor frecuencia de HR), [13] [14] [15] que también se ha observado in vivo en ratones utilizando el ensayo pun. [16] Por lo tanto, si la vía HR está funcionando, los mutantes nulos de PARP1 (células sin PARP1 funcional) no muestran un fenotipo no saludable y, de hecho, los ratones knock out de PARP1 no muestran un fenotipo negativo ni una mayor incidencia de formación de tumores. [17]

Papel en la inflamación

La PARP1 es necesaria para la transcripción de mediadores proinflamatorios como el factor de necrosis tumoral , la interleucina 6 y la óxido nítrico sintasa inducible por NF-κB . [9] [18] La actividad de PARP1 contribuye a los macrófagos proinflamatorios que aumentan con la edad en muchos tejidos. [19] La ADP-ribosilación de la proteína del grupo de alta movilidad HMGB1 por PARP1 inhibe la eliminación de células apoptóticas , lo que mantiene la inflamación. [20]

En el asma, PARP1 facilita el reclutamiento y la función de las células inmunes, incluidas las células T CD4+ , los eosinófilos y las células dendríticas . [18]

Sobreexpresión en el cáncer

PARP1 es una de las seis enzimas necesarias para la unión de extremos mediada por microhomología (MMEJ), una vía de reparación del ADN muy propensa a errores. [21] La MMEJ está asociada con anomalías cromosómicas frecuentes, como deleciones, translocaciones, inversiones y otros reordenamientos complejos. Cuando PARP1 se regula positivamente, la MMEJ aumenta, lo que provoca inestabilidad del genoma . [22] La PARP1 se regula positivamente y la MMEJ aumenta en las leucemias activadas por tirosina quinasa. [22]

PARP1 también se sobreexpresa cuando su sitio ETS de la región promotora está hipometilado epigenéticamente , y esto contribuye a la progresión al cáncer de endometrio, [23] cáncer de ovario con mutación BRCA, [24] y cáncer de ovario seroso con mutación BRCA. [25]

PARP1 también se sobreexpresa en varios otros tipos de cáncer, incluidos el neuroblastoma, [26] el carcinoma orofaríngeo infectado por VPH, [27] los tumores testiculares y de otras células germinales, [28] el sarcoma de Ewing, [29] el linfoma maligno, [30] el cáncer de mama, [31] y el cáncer de colon. [32]

Los cánceres son muy a menudo deficientes en la expresión de uno o más genes de reparación del ADN, pero la sobreexpresión de un gen de reparación del ADN es menos habitual en el cáncer. Por ejemplo, al menos 36 enzimas de reparación del ADN, cuando son defectuosas por mutación en las células de la línea germinal, causan un mayor riesgo de cáncer ( síndromes de cáncer hereditario ). [ cita requerida ] (Véase también trastorno de deficiencia de reparación del ADN ). De forma similar, se ha descubierto con frecuencia que al menos 12 genes de reparación del ADN están reprimidos epigenéticamente en uno o más cánceres. [ cita requerida ] (Véase también Reparación del ADN reducida epigenéticamente y cáncer ). Por lo general, la expresión deficiente de una enzima de reparación del ADN da como resultado un aumento del daño del ADN no reparado que, a través de errores de replicación ( síntesis de translesión ), conduce a mutaciones y cáncer. Sin embargo, la reparación de MMEJ mediada por PARP1 es muy inexacta, por lo que en este caso, la sobreexpresión, en lugar de la subexpresión, aparentemente conduce al cáncer.

Interacción con BRCA1 y BRCA2

Tanto BRCA1 como BRCA2 son al menos parcialmente necesarios para que funcione la vía HR. Se ha demostrado que las células deficientes en BRCA1 o BRCA2 son muy sensibles a la inhibición o reducción de PARP1, lo que da lugar a la muerte celular por apoptosis , en marcado contraste con las células con al menos una buena copia de BRCA1 y BRCA2. Muchos cánceres de mama tienen defectos en la vía de reparación HR de BRCA1/BRCA2 debido a mutaciones en BRCA1 o BRCA2, o en otros genes esenciales de la vía (estos últimos denominados cánceres con "BRCAness"). Se plantea la hipótesis de que los tumores con BRCAness son muy sensibles a los inhibidores de PARP1, y se ha demostrado en ratones que estos inhibidores pueden evitar que los xenoinjertos deficientes en BRCA1/2 se conviertan en tumores y erradicar los tumores que se han formado previamente a partir de xenoinjertos deficientes en BRCA1/2.

Aplicación a la terapia del cáncer

Se están probando los inhibidores de PARP1 para determinar su eficacia en la terapia contra el cáncer . [33] Se plantea la hipótesis de que los inhibidores de PARP1 pueden resultar terapias altamente efectivas para los cánceres con BRCAness, debido a la alta sensibilidad de los tumores al inhibidor y la falta de efectos nocivos en las células sanas restantes con la vía BRCA HR en funcionamiento. Esto contrasta con las quimioterapias convencionales , que son altamente tóxicas para todas las células y pueden inducir daño del ADN en células sanas, lo que lleva a la generación de cáncer secundario. [34] [35]

Envejecimiento

La actividad de PARP (que se debe principalmente a PARP1) medida en las células sanguíneas leucocitarias mononucleares permeabilizadas de trece especies de mamíferos (rata, cobaya, conejo, tití, oveja, cerdo, ganado vacuno, chimpancé pigmeo, caballo, burro, elefante gorila y hombre) se correlaciona con la máxima esperanza de vida de la especie. [36] Las líneas celulares linfoblastoides establecidas a partir de muestras de sangre de humanos centenarios (100 años o más) tienen una actividad de PARP significativamente mayor que las líneas celulares de individuos más jóvenes (20 a 70 años). [37] La ​​proteína Wrn es deficiente en personas con síndrome de Werner , un trastorno de envejecimiento prematuro humano. Las proteínas PARP1 y Wrn son parte de un complejo involucrado en el procesamiento de roturas de ADN . [38] Estos hallazgos indican un vínculo entre la longevidad y la capacidad de reparación del ADN mediada por PARP. Además, PARP también puede actuar contra la producción de especies reactivas de oxígeno, que pueden contribuir a la longevidad al inhibir el daño oxidativo al ADN y las proteínas. [39] Estas observaciones sugieren que la actividad de PARP contribuye a la longevidad de los mamíferos, lo que es coherente con la teoría del daño del ADN en el envejecimiento . [ cita requerida ]

PARP1 parece ser el objetivo funcional principal del resveratrol a través de su interacción con la tirosil ARNt sintetasa (TyrRS). [40] La tirosil ARNt sintetasa se transloca al núcleo en condiciones de estrés estimulando la autopoli- ADP-ribosilación dependiente de NAD + de PARP1, [40] alterando así las funciones de PARP1 de una proteína arquitectural de la cromatina a un respondedor al daño del ADN y regulador de la transcripción. [41]

El nivel de ARN mensajero y el nivel de proteína de PARP1 están controlados, en parte, por el nivel de expresión del factor de transcripción ETS1 que interactúa con múltiples sitios de unión de ETS1 en la región promotora de PARP1. [42] El grado en el que el factor de transcripción ETS1 puede unirse a sus sitios de unión en el promotor de PARP1 depende del estado de metilación de las islas CpG en los sitios de unión de ETS1 en el promotor de PARP1. [23] Si estas islas CpG en los sitios de unión de ETS1 del promotor de PARP1 están epigenéticamente hipometiladas, PARP1 se expresa a un nivel elevado. [23] [24]

Las células de humanos mayores (69 a 75 años de edad) tienen un nivel de expresión constitutiva de los genes PARP1 y PARP2 reducido a la mitad, en comparación con sus niveles en humanos adultos jóvenes (19 a 26 años de edad). Sin embargo, los centenarios (humanos de 100 a 107 años de edad) tienen una expresión constitutiva de PARP1 en niveles similares a los de los individuos jóvenes. [43] Se ha demostrado que este alto nivel de expresión de PARP1 en centenarios permite una reparación más eficiente del daño oxidativo subletal del ADN por H2O2. [ 43 ] Se cree que una mayor reparación del ADN contribuye a la longevidad (véase la teoría del daño del ADN del envejecimiento ). Se pensaba que los altos niveles constitutivos de PARP1 en centenarios se debían al control epigenético alterado de la expresión de PARP1. [43]

Tanto la sirtuina 1 como la PARP1 tienen una afinidad aproximadamente igual por el NAD+ que ambas enzimas requieren para su actividad. [44] Pero el daño al ADN puede aumentar los niveles de PARP1 más de 100 veces, dejando poco NAD+ para SIRT1. [44]

Papel en la muerte celular

Después de un daño grave del ADN, la activación excesiva de PARP1 puede provocar la muerte celular. [45] Inicialmente, la sobreactivación de la enzima se relacionó con la muerte celular apoptótica [46] [47] pero más tarde, la muerte celular mediada por PARP1 resultó mostrar características de muerte celular necrótica (es decir, alteración temprana de la membrana plasmática, alteraciones mitocondriales estructurales y funcionales). [48] [49] Estos hallazgos proporcionaron una explicación para los informes anteriores y posteriores que demostraban los efectos protectores de los tejidos de los inhibidores de PARP y los fenotipos de inactivación de PARP1 en varios modelos de lesión por isquemia-reperfusión (por ejemplo, en el accidente cerebrovascular, en el corazón y en el intestino) donde la muerte celular inducida por estrés oxidativo es un evento celular central. [50] Más tarde, el factor inductor de apoptosis (AIF; un nombre inapropiado) se identificó como un mediador clave de la vía de muerte celular necrótica regulada mediada por PARP1 denominada parthanatos. [51]

Planta PARP1

Las plantas tienen una PARP1 con una similitud sustancial con la PARP1 animal, y se han estudiado los roles de la poli(ADP-ribosilación) en las respuestas de las plantas al daño del ADN, infecciones y otros tipos de estrés. [52] [53] Curiosamente, en Arabidopsis thaliana (y presumiblemente en otras plantas), la PARP2 desempeña roles más significativos que la PARP1 en las respuestas protectoras al daño del ADN y la patogénesis bacteriana. [54] La PARP2 vegetal lleva dominios reguladores y catalíticos de PARP con solo una similitud intermedia con la PARP1, y lleva motivos de unión al ADN SAP N-terminal en lugar de los motivos de unión al ADN de dedos de Zn de las proteínas PARP1 vegetales y animales. [54]

Interacciones

Se ha demostrado que PARP1 interactúa con:

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

  • Rosado MM, Bennici E, Novelli F, Pioli C (agosto de 2013). "Más allá de la reparación del ADN, el papel inmunológico de PARP-1 y sus hermanos". Inmunología . 139 (4): 428–37. doi :10.1111/imm.12099. PMC  3719060 . PMID  23489378.Revisión del tema.
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