Síndrome de Fraser
| Síndrome de Fraser | |
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| Criptoftalmos bilateral con microftalmos en el globo ocular izquierdo y globo ocular derecho anormal en una niña con síndrome de Fraser. | |
| Especialidad | Genética médica |
El síndrome de Fraser (también conocido como síndrome de Meyer-Schwickerath , síndrome de Fraser-François o síndrome de Ullrich-Feichtiger ) es un trastorno congénito autosómico recesivo , [1] [2] que se caracteriza por varias anomalías del desarrollo. El síndrome de Fraser recibe su nombre del genetista George R. Fraser , quien describió el síndrome por primera vez en 1962.
Signos y síntomas
Se caracteriza por defectos del desarrollo que incluyen criptoftalmos (donde los párpados no se separan en cada ojo), y desarrollo intersexual en los genitales (como micropene o clitoromegalia ) y criptorquidia . [3] Ocasionalmente se manifiestan malformaciones congénitas de la nariz , las orejas , la laringe y el sistema renal , así como retrasos en el desarrollo . [4] También se ha observado sindactilia (dedos de manos o pies fusionados). [5]
Genética
El trasfondo genético de esta enfermedad se ha relacionado con un gen llamado FRAS1 , que parece estar involucrado en la morfogénesis epitelial de la piel durante el desarrollo temprano. [6] También se ha asociado con FREM2 [7] y con GRIP1 . [8]
Cartografía
Mediante el mapeo de autocigosidad, McGregor et al. (2003) localizaron el locus del síndrome de Fraser en el cromosoma 4q21. [9]
Heterogeneidad genética
En 6 de 18 familias consanguíneas con síndrome de Fraser, van Haelst et al. (2008) excluyeron el vínculo con los genes FRAS1 y FREM2, lo que indica heterogeneidad genética. [ cita requerida ]
Genética molecular
En cinco familias con síndrome de Fraser, McGregor et al. (2003) identificaron cinco mutaciones homocigotas en el gen FRAS1 (por ejemplo, 607830.0001), que codifica una posible proteína de la matriz extracelular (ECM). [9]
En dos familias con síndrome de Fraser no vinculado al gen FRAS1, Jadeja et al. (2005) encontraron una mutación sin sentido homocigótica en el gen FREM2 (608945.0001). [7]
En una niña con síndrome de Fraser, Slavotinek et al. (2006) identificaron heterocigosidad compuesta para una deleción (607830.0006) y una inserción (607830.0007) en el gen FRAS1, heredados de su madre y su padre, respectivamente. [4]
Cavalcanti et al. (2007) describieron a dos hermanos varones brasileños nacidos muertos, a las 25 y 29 semanas de gestación, respectivamente. Uno de los hermanos parecía tener una forma letal del síndrome de ablefaron-macrostomía (AMS; 200110) o un fenotipo intermedio entre el AMS y el síndrome de Fraser, y el otro tenía el síndrome de Fraser clásico. El análisis del gen FRAS1 reveló homocigosidad para una mutación del sitio de empalme (607830.0008), lo que resultó en una proteína gravemente truncada en ambos hermanos y heterocigosidad para la mutación en ambos padres. Cavalcanti et al. (2007) concluyeron que un fenotipo parecido al AMS es una expresión clínica rara del síndrome de Fraser, sin una correlación genotipo/fenotipo obvia. [10]
En un feto femenino con un cariotipo normal y criptoftalmos, genitales externos ambiguos, sindactilia, pulmones bilobulados, agenesia renal bilateral, vejiga hipoplásica y agenesia de genitales internos con ovarios en estrías, Shafeghati et al. (2008) identificaron homocigosidad para una mutación en el sitio de empalme del gen FREM2 (608945.0002). Los padres iraníes consanguíneos eran heterocigotos para la mutación. Un embarazo anterior había resultado en la muerte intrauterina a las 30 semanas de gestación de un feto masculino con un cariotipo normal en quien el diagnóstico de síndrome de Fraser fue sugerido por la presencia de criptoftalmos, sindactilia, genitales ambiguos, ano imperforado, agenesia renal bilateral, hipoplasia pulmonar e hidrocefalia. Los autores observaron que los hallazgos en los hermanos eran consistentes con el síndrome de Fraser clásico. [ cita requerida ]
Entre 18 familias consanguíneas con síndrome de Fraser, van Haelst et al. (2008) encontraron 9 familias con ligamiento a FRAS1, 3 familias a FREM2 y 3 familias a ambos genes. Seis familias no se ligaron a ninguno de los locus, lo que indica heterogeneidad genética. Entre un grupo más grande de 33 familias, incluidas las 18 familias consanguíneas, el análisis molecular identificó 11 mutaciones nuevas en el gen FRAS1 en 10 familias y 1 mutación en el gen FREM2 (608945.0003) en 1 familia. Una revisión de la literatura sobre correlaciones genotipo/fenotipo sugirió que los pacientes con mutaciones FRAS1 tienen defectos de osificación craneal más frecuentes y una inserción baja del cordón umbilical en comparación con los pacientes sin una mutación FRAS1, pero los hallazgos no fueron estadísticamente significativos. [ cita requerida ]
Diagnóstico
El diagnóstico de este síndrome se puede realizar mediante el examen clínico y la autopsia perinatal . [5]
Koenig y Spranger (1986) observaron que las lesiones oculares son componentes aparentemente no obligatorios del síndrome. El diagnóstico del síndrome de Fraser debe considerarse en pacientes con una combinación de malformaciones acrofaciales y urogenitales con o sin criptoftalmos. Thomas et al. (1986) también enfatizaron la ocurrencia del síndrome de criptoftalmos sin criptoftalmos y propusieron criterios de diagnóstico para el síndrome de Fraser. Los criterios mayores consistieron en criptoftalmos, sindactilia, genitales anormales y antecedentes familiares positivos. Los criterios menores fueron malformación congénita de la nariz, orejas o laringe, labio leporino y/o paladar hendido, defectos esqueléticos, hernia umbilical, agenesia renal y discapacidad intelectual. El diagnóstico se basó en la presencia de al menos 2 criterios mayores y 1 menor, o 1 criterio mayor y 4 menores. [ cita requerida ]
Boyd et al. (1988) sugirieron que el diagnóstico prenatal mediante examen ecográfico de ojos, dedos y riñones debería detectar la forma grave del síndrome. Serville et al. (1989) demostraron la viabilidad del diagnóstico ecográfico del síndrome de Fraser a las 18 semanas de gestación. Sugirieron que el diagnóstico podría realizarse si están presentes 2 de los siguientes signos: uropatía obstructiva, microftalmia, sindactilia y oligohidramnios . Schauer et al. (1990) hicieron el diagnóstico a las 18,5 semanas de gestación sobre la base de la ecografía. Tanto el feto femenino como el padre fenotípicamente normal tenían una anomalía cromosómica: inv(9)(p11q21). Un bebé nacido anteriormente tenía síndrome de Fraser y la misma inversión del cromosoma 9. [ cita requerida ]
Van Haelst et al. (2007) proporcionaron una revisión de los criterios de diagnóstico para el síndrome de Fraser según Thomas et al. (1986) mediante la adición de anomalías del tracto respiratorio y del tracto urinario a los criterios principales y la eliminación de la discapacidad intelectual y el hendidura como criterios. Los criterios principales incluyeron sindactilia, espectro de criptoftalmos, anomalías del tracto urinario, genitales ambiguos, anomalías laríngeas y traqueales y antecedentes familiares positivos. Los criterios menores incluyeron defectos anorrectales, orejas displásicas, defectos de osificación del cráneo, anomalías umbilicales y anomalías nasales. El labio leporino y/o paladar hendido, las malformaciones cardíacas, las anomalías musculoesqueléticas y la discapacidad intelectual se consideraron poco comunes. Van Haelst et al. (2007) sugirieron que el diagnóstico del síndrome de Fraser se puede realizar si están presentes en un paciente 3 criterios principales, o 2 criterios principales y 2 menores, o 1 criterio principal y 3 menores. [3]
Epidemiología
La incidencia del síndrome de Fraser es de 0,043 por cada 10.000 nacidos vivos y de 1,1 por cada 10.000 mortinatos, lo que lo convierte en un síndrome poco común. [11]
Véase también
- Deficiencia de 5α-reductasa 2
- Disgenesia gonadal XY
- Síndrome del conducto de Müller persistente
- Síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos
- Síndrome de insensibilidad leve a los andrógenos
Referencias
- ^ Jules François. Síndrome malformativo con criptoftalmia. (Nota preliminar.) Ophthalmologica, Basilea, 1965, 150: 215.
- ^ Francannet C, Lefrançois P, Dechelotte P, Robert E, Malpuech G, Robert JM (agosto de 1990). "Síndrome de Fraser con agenesia renal en dos familias turcas consanguíneas". American Journal of Medical Genetics . 36 (4): 477–479. doi :10.1002/ajmg.1320360421. PMID 2389805.
- ^ ab van Haelst MM, Scambler PJ, Hennekam RC (diciembre de 2007). "Síndrome de Fraser: un estudio clínico de 59 casos y evaluación de los criterios de diagnóstico". American Journal of Medical Genetics. Parte A. 143A ( 24): 3194–3203. doi :10.1002/ajmg.a.31951. PMID 18000968. S2CID 25053508.
- ^ ab Slavotinek AM, Tifft CJ (septiembre de 2002). "Síndrome de Fraser y criptoftalmos: revisión de los criterios de diagnóstico y evidencia de módulos fenotípicos en síndromes de malformación complejos". Journal of Medical Genetics . 39 (9): 623–633. doi :10.1136/jmg.39.9.623. PMC 1735240 . PMID 12205104.
- ^ ab Kalpana Kumari MK, Kamath S, Mysorekar VV, Nandini G (2008). "Síndrome de Fraser". Revista india de patología y microbiología . 51 (2): 228–229. doi : 10.4103/0377-4929.41664 . PMID 18603689.
- ^ Smyth I, Scambler P (octubre de 2005). "La genética del síndrome de Fraser y los ratones mutantes con vesículas". Human Molecular Genetics . 14 Spec No. 2: R269–R274. doi : 10.1093/hmg/ddi262 . PMID 16244325.
- ^ ab Jadeja S, Smyth I, Pitera JE, Taylor MS, van Haelst M, Bentley E, et al. (mayo de 2005). "Identificación de un nuevo gen mutado en el síndrome de Fraser y en las ampollas mielencefálicas en ratones". Nature Genetics . 37 (5): 520–525. doi :10.1038/ng1549. PMID 15838507. S2CID 7666665.
- ^ Takamiya K, Kostourou V, Adams S, Jadeja S, Chalepakis G, Scambler PJ, et al. (febrero de 2004). "Un vínculo funcional directo entre la proteína GRIP1 de dominio multi-PDZ y la proteína Fras1 del síndrome de Fraser". Nature Genetics . 36 (2): 172–177. doi : 10.1038/ng1292 . PMID 14730302. S2CID 8805380.
- ^ ab McGregor L, Makela V, Darling SM, Vrontou S, Chalepakis G, Roberts C, et al. (junio de 2003). "Síndrome de Fraser y fenotipo con vesículas en ratones causado por mutaciones en FRAS1/Fras1 que codifica una proteína putativa de la matriz extracelular". Nature Genetics . 34 (2): 203–208. doi :10.1038/ng1142. PMID 12766769. S2CID 1018128.
- ^ Cavalcanti DP, Matejas V, Luquetti D, Mello MF, Zenker M (febrero de 2007). "Fenotipos de macrostomía de Fraser y Ablepharon: concurrencia en una familia y asociación con FRAS1 mutado". American Journal of Medical Genetics. Parte A. 143A ( 3): 241–247. doi :10.1002/ajmg.a.31426. PMID 17163535. S2CID 40819890. Archivado desde el original el 28 de agosto de 2021. Consultado el 2 de diciembre de 2020 .
- ^ Narang M, Kumar M, Shah D (febrero de 2008). "Síndrome de criptoftalmos de Fraser con atresia colónica". Indian Journal of Pediatrics . 75 (2): 189–191. doi :10.1007/s12098-008-0030-9. PMID 18334805. S2CID 2373741.
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