Cicatriz glial
Masa formada en respuesta a una lesión en el sistema nervioso.
Condición médica
Cicatriz glial
Micrografía de la corteza cerebral superficial que muestra pérdida de neuronas y astrocitos reactivos en una persona que sufrió un accidente cerebrovascular . Tinción H&E-LFB .
EspecialidadPatología
CausasTrauma

La formación de una cicatriz glial ( gliosis ) es un proceso celular reactivo que implica astrogliosis y que se produce después de una lesión en el sistema nervioso central . Al igual que ocurre con la cicatrización en otros órganos y tejidos, la cicatriz glial es el mecanismo del cuerpo para proteger y comenzar el proceso de curación en el sistema nervioso.

En el contexto de la neurodegeneración, se ha demostrado que la formación de la cicatriz glial tiene efectos tanto beneficiosos como perjudiciales. En particular, las células dentro de la cicatriz secretan muchas moléculas inhibidoras del desarrollo neurológico que impiden la recuperación física y funcional completa del sistema nervioso central después de una lesión o enfermedad. [ cita requerida ] Por otro lado, la ausencia de la cicatriz glial se ha asociado con alteraciones en la reparación de la barrera hematoencefálica . [1]

Componentes de la cicatriz

La cicatriz glial se compone de varios componentes que se analizan brevemente a continuación.

Astrocitos reactivos

Los astrocitos reactivos son el principal componente celular de la cicatriz glial. [2] Después de una lesión, los astrocitos sufren cambios morfológicos, extienden sus procesos y aumentan la síntesis de proteína ácida fibrilar glial (GFAP). GFAP es una proteína de filamento intermedio importante que permite a los astrocitos comenzar a sintetizar más estructuras de soporte del citoesqueleto y extender seudópodos . Finalmente, los astrocitos forman una densa red de extensiones de su membrana plasmática que llena el espacio vacío generado por las células neuronales muertas o moribundas (un proceso llamado astrogliosis). La gran proliferación de astrocitos también modifica la matriz extracelular que rodea la región dañada al secretar muchas moléculas, entre ellas laminina , fibronectina , tenascina C y proteoglicanos . [3] [4] Estas moléculas son moduladores importantes del crecimiento neuronal. En consecuencia, su presencia después de una lesión contribuye a la inhibición de la regeneración. [5] [6]

Otra advertencia importante de la respuesta astrocítica a las lesiones del sistema nervioso central es su heterogeneidad. En particular, la respuesta de los astrocitos a la lesión varía en función de factores como la naturaleza de la lesión y el microambiente en el lugar de la lesión. [7] [8] Además, los astrocitos reactivos en las inmediaciones de la lesión aumentan la expresión génica, lo que agrava la respuesta de otros astrocitos y contribuye a la heterogeneidad. En particular, los astrocitos más cercanos a la lesión generalmente secretan más moléculas inhibidoras en la matriz extracelular. [2]

Microglia

La microglia es el segundo tipo celular más importante presente en la cicatriz glial. Son el análogo del sistema nervioso de los macrófagos del sistema inmunológico . La microglia se activa rápidamente cerca de la lesión y secreta varias citocinas , lípidos bioactivos, factores de coagulación, intermediarios reactivos de oxígeno y factores neurotróficos . [9] La expresión de estas moléculas depende de la ubicación de las células microgliales en relación con la lesión, y las células más cercanas a la lesión secretan la mayor cantidad de estas moléculas biológicamente activas. [ cita requerida ]

Células endoteliales y fibroblastos

Las diversas moléculas biológicamente activas secretadas por la microglia estimulan y reclutan células endoteliales y fibroblastos . Estas células ayudan a estimular la angiogénesis y la secreción de colágeno en la zona lesionada. En última instancia, la cantidad de capilares que se extienden hacia la zona lesionada es el doble de la de las regiones no lesionadas del sistema nervioso central. [10]

Membrana basal

La membrana basal es una característica histopatológica de la matriz extracelular que se forma en el centro de la lesión y cubre parcialmente los procesos astrocíticos. Está compuesta por tres capas, siendo la lámina basal la capa más prominente. Molecularmente, la membrana basal está formada por protómeros de glucoproteína y proteoglicano. Además, se forman dos redes independientes dentro de la membrana basal mediante colágeno IV y laminina para brindar soporte estructural. Otros componentes moleculares de la membrana basal incluyen fibulina -1, fibronectina , entactina y perlecano proteoglicano de sulfato de heparina. Finalmente, los astrocitos se adhieren a la membrana basal y el complejo rodea los vasos sanguíneos y el tejido nervioso para formar la cubierta inicial de la herida. [2]

Efectos beneficiosos de la cicatriz

La función última de la cicatriz glial es restablecer la integridad física y química del sistema nervioso central. Esto se logra generando una barrera a lo largo del área lesionada que sella el límite entre el tejido nervioso y el no nervioso. Esto también permite la regeneración de la barrera selectiva para prevenir futuras infecciones microbianas y la propagación del daño celular. Además, la cicatriz glial estimula la revascularización de los capilares sanguíneos para aumentar el soporte nutricional, trófico y metabólico del tejido nervioso. [2]

Efectos nocivos de la cicatriz

La cicatriz glial también impide el recrecimiento neuronal. Después de un traumatismo en el sistema nervioso central, los axones comienzan a brotar e intentan extenderse a través del sitio de la lesión para reparar las regiones dañadas. Sin embargo, la cicatriz impide las extensiones axónicas por medios físicos y químicos. Los astrocitos forman una red densa de uniones en hendidura que genera una barrera física para el recrecimiento axonal. Además, los astrocitos secretan varias moléculas inhibidoras del crecimiento que previenen químicamente las extensiones axónicas. Además, se espera que el componente de la membrana basal genere una barrera física y química adicional para las extensiones axónicas. [2]

Inductores moleculares de cicatriz primaria

La formación de la cicatriz glial es un proceso complejo. Se han identificado varias clases principales de mediadores moleculares de la gliosis, que se analizan brevemente a continuación.

Factor de crecimiento transformante β

Dos subclases neuronalmente importantes de la familia de moléculas de factores de crecimiento transformantes son TGFβ-1 y TGFβ-2, que estimulan directamente a los astrocitos, las células endoteliales y los macrófagos. Se ha observado que TGFβ-1 aumenta inmediatamente después de una lesión en el sistema nervioso central, mientras que la expresión de TGFβ-2 ocurre más lentamente cerca del sitio de la lesión. Además, se ha demostrado que TGFβ-2 estimula los proteoglicanos inhibidores del crecimiento de los astrocitos. [11] Se ha demostrado que la reducción experimental de TGFβ-1 y TGFβ-2 reduce parcialmente la cicatrización glial. [12]

Interleucinas

Las interleucinas son otra familia potencial de mensajeros celulares que inducen la formación de cicatrices. En particular, la interleucina-1, una proteína producida por los fagocitos mononucleares , ayuda a iniciar la respuesta inflamatoria en los astrocitos, lo que conduce a la astrogliosis reactiva y a la formación de la cicatriz glial. [13] [14]

Citocinas

La familia de citocinas que inducen la cicatrización glial incluye el interferón-γ (IFNγ) y el factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF2). Se ha demostrado que el IFNγ induce la proliferación de astrocitos y aumenta la extensión de la cicatrización glial en modelos cerebrales lesionados. [15] Además, la producción de FGF2 aumenta después de una lesión en el cerebro y la médula espinal. También se ha demostrado que el FGF2 aumenta la proliferación de astrocitos in vitro . [16] [17]

Factor neurotrófico ciliar

El factor neurotrófico ciliar (CNTF) es una proteína citosólica que no se secreta. Se ha demostrado que el CNTF promueve la supervivencia de los cultivos neuronales in vitro y también puede actuar como un factor diferenciador y trófico en las células gliales. Además, se ha demostrado anteriormente que el CNTF afecta la diferenciación de las células precursoras gliales in vitro ; sin embargo, la influencia del CNTF en el entorno in vivo solo se ha determinado recientemente. Winter et al. utilizaron ratones transgénicos que sobreexpresaban CNTF, así como controles de tipo salvaje que tenían niveles de CNTF elevados artificialmente mediante inyección, fueron sometidos a daño neuronal utilizando ZnSO 4 (un factor degenerativo neuronal conocido), que se inyectó por vía intranasal en el epitelio olfatorio . Luego, se evaluó el bulbo olfatorio para la expresión de ARNm de GFAP , un marcador común para la cicatriz glial. Se determinó que los ratones con niveles elevados de CNTF aumentaron su expresión de ARNm de GFAP al doble. Estos datos sugieren que el CNTF puede mediar la formación de cicatrices gliales después de un daño en el SNC. [18]

Regulación positiva de la proteína del filamento intermedio nestina

La nestina es una proteína de filamento intermedio (IF) que ayuda a la polimerización de IF y a la estabilidad de las macromoléculas. Los filamentos intermedios son una parte integral de la motilidad celular, un requisito para cualquier migración o reacción celular importante. La nestina está presente normalmente durante el desarrollo del sistema nervioso central (SNC) y se reactiva después de tensiones menores en el sistema nervioso. Sin embargo, Frisen et al. determinaron que la nestina también se regula positivamente durante tensiones graves, como lesiones que implican la formación de la cicatriz glial. Las lesiones de la médula espinal torácica media, las lesiones del nervio óptico , pero no las lesiones del nervio ciático , han mostrado aumentos marcados en la expresión de nestina dentro de las primeras 48 horas después del traumatismo. Además, se ha demostrado que la regulación positiva de la nestina dura hasta 13 meses después de la lesión. Estos datos sugieren que la regulación positiva de la nestina puede estar asociada con la cicatrización glial del SNC. [19]

Supresión de la formación de cicatrices gliales

Se han ideado varias técnicas para impedir la formación de cicatrices. Dichas técnicas pueden combinarse con otras técnicas de neuroregeneración para ayudar a la recuperación funcional.

Olomouccina

La olomoucina, un derivado de la purina, es un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina (CDK). La CDK es una proteína promotora del ciclo celular, que junto con otras proteínas procrecimiento se activa anormalmente durante la formación de cicatrices gliales. [ cita requerida ] Dichas proteínas pueden aumentar la proliferación de astrocitos y también pueden conducir a la muerte celular , exacerbando así el daño celular en el sitio de la lesión. Se ha demostrado que la administración de olomoucina por vía peritoneal suprime la función de la CDK. Además, se ha demostrado que la olomoucina reduce la muerte celular neuronal, reduce la proliferación astroglial (y por lo tanto reduce la astrogliosis) y aumenta la expresión de GAP-43, un marcador proteico útil para el crecimiento de neuritas. Además, la proliferación reducida de astrocitos disminuye la expresión de proteoglicanos de sulfato de condroitina (CSPG), importantes moléculas de la matriz extracelular asociadas con la inhibición de la neurorregeneración después de un traumatismo en el SNC. [20]

Trabajos recientes también han demostrado que la olomoucina suprime la proliferación microglial dentro de la cicatriz glial. Esto es particularmente importante porque la microglía juega un papel importante en el daño secundario después de la lesión al SNC, durante el tiempo de formación de la cicatriz. Las células microgliales se activan a través de varias citocinas proinflamatorias (algunas discutidas anteriormente). Los modelos de lesión de la médula espinal de ratas han mostrado mejoras notables después de la administración de olomoucina. Una hora después de la administración, la olomoucina suprimió la proliferación microglial, así como redujo el edema tisular normalmente presente durante las primeras etapas de la formación de la cicatriz glial. Además, 24 horas después de la administración, se observó una reducción en la concentración de interleucina-1β . Además, la administración de olomoucina también ha demostrado disminuir la muerte de células neuronales . [21]

Inhibición de la fosfodiesterasa 4 (PDE4)

La fosfodiesterasa 4 es un miembro de la familia de proteínas de la fosfodiesterasa que rompen los enlaces fosfodiéster . Este es un paso importante en la degradación del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), una importante molécula de señalización intracelular; por el contrario, el bloqueo de la PDE4 aumentará el cAMP. Se ha demostrado anteriormente que el aumento de los niveles intracelulares de cAMP en las neuronas induce el crecimiento axonal. [22] En 2004, Nikulina et al. demostraron que la administración de rolipram , un inhibidor de la PDE4, puede aumentar los niveles de cAMP en las neuronas después de una lesión de la médula espinal . Esto es parcialmente posible porque el rolipram es lo suficientemente pequeño como para atravesar la barrera hematoencefálica y comenzar inmediatamente a catalizar reacciones en las neuronas. La administración de rolipram durante 10 días en roedores con lesión de la médula espinal resultó en un crecimiento axonal considerable asociado con una reducción de la cicatrización glial a las 2 semanas posteriores a la lesión. Actualmente se desconoce el mecanismo de esta reducción de la cicatrización glial, pero los mecanismos posibles incluyen extensiones axónicas que impiden físicamente la proliferación de los astrocitos reactivos, así como eventos de señalización química para reducir la astrogliosis reactiva. [23]

Ribavirina

La ribavirina es un análogo de nucleósido de purina que se utiliza generalmente como medicamento antiviral. Sin embargo, también se ha demostrado que disminuye la cantidad de astrocitos reactivos. Se ha demostrado que la administración diaria durante al menos cinco días después de un traumatismo cerebral reduce significativamente la cantidad de astrocitos reactivos. [24]

Retrovirus GFAP antisentido

Se ha utilizado un retrovirus antisentido GFAP (PLBskG) para reducir la expresión del ARNm de GFAP y suprimir el crecimiento y detener los astrocitos en la fase G1 del ciclo celular. Sin embargo, una advertencia importante para la aplicación clínica del uso de retrovirus son los efectos no discriminatorios de PLBskG sobre astrocitos normales y lesionados. Se necesitan más estudios in vivo para determinar los efectos sistémicos de la administración de PLBskG. [25]

Anticuerpo monoclonal recombinante contra el factor de crecimiento transformante β2

Como se señaló en la sección anterior, el factor de crecimiento transformante β2 (TGFβ2) es un importante estimulante de la cicatriz glial que afecta directamente la proliferación de astrocitos. Logan et al. desarrollaron anticuerpos monoclonales contra TGFβ2, se generaron heridas cerebrales en cerebros de ratas y se administraron los anticuerpos a través de los ventrículos, diariamente durante 10 días. El análisis posterior mostró una marcada reducción en la cicatrización glial. En particular, la deposición de proteínas de la matriz extracelular ( laminina , fibronectina y proteoglicanos de sulfato de condroitina ) fue más cercana al valor inicial (niveles de expresión de proteínas en un animal no lesionado). Además, se observó una reducción en los astrocitos y la microglia, así como una reducción en la inflamación y la angiogénesis . [26]

Anticuerpo monoclonal recombinante contra el receptor de interleucina-6

Se cree que la interleucina-6 (IL-6) es un mediador molecular de la formación de cicatrices gliales. Se ha demostrado que promueve la diferenciación de células madre neurales en astrocitos. [ cita requerida ] Se ha utilizado un anticuerpo monoclonal, MR16-1, para atacar y bloquear los receptores de IL-6 en modelos de lesión de la médula espinal de ratas. En un estudio de Okada et al. , se inyectó intraperitonealmente a ratones una dosis única de MR16-1 inmediatamente después de generar una lesión de la médula espinal. El bloqueo de los receptores de IL-6 disminuyó la cantidad de astrocitos presentes en la lesión de la médula espinal y esta disminución se asoció con una reducción de la cicatrización glial. [27]

Tratamiento o eliminación de cicatrices gliales

Se ha demostrado que la condroitinasa ABC degrada las cicatrices gliales. [28] [29] Se ha demostrado que la degradación de la cicatriz glial con condroitinasa promueve la recuperación de la lesión de la médula espinal, [30] especialmente cuando se combina con otras técnicas como conductos de guía nerviosa , trasplantes de células de Schwann , [31] y autoinjertos de nervios periféricos. [32]

Véase también

Referencias

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