Bioelectricidad del desarrollo
Corriente eléctrica producida en células vivas
El campo morfogenético de formación y mantenimiento de patrones durante la vida de un organismo [1]

La bioelectricidad del desarrollo es la regulación de los patrones y el comportamiento a nivel de células , tejidos y órganos mediante señales eléctricas durante el desarrollo de animales y plantas embrionarios . El portador de carga en la bioelectricidad del desarrollo es el ion (un átomo cargado) en lugar del electrón , y se genera una corriente y un campo eléctricos siempre que se produce un flujo neto de iones. Las células y los tejidos de todo tipo utilizan flujos de iones para comunicarse eléctricamente. Las corrientes y los campos eléctricos endógenos , los flujos de iones y las diferencias en el potencial de reposo entre los tejidos comprenden un sistema de señalización. Funciona junto con factores bioquímicos, redes transcripcionales y otras fuerzas físicas para regular el comportamiento celular y los patrones a gran escala en procesos como la embriogénesis , la regeneración y la supresión del cáncer .

Descripción general

La bioelectricidad del desarrollo es una subdisciplina de la biología relacionada con la neurofisiología y la bioelectromagnetismo , pero distinta de ellas . La bioelectricidad del desarrollo se refiere a los flujos de iones endógenos, los gradientes de voltaje transmembrana y transepitelial, y las corrientes y campos eléctricos producidos y mantenidos en células y tejidos vivos. [2] [3] Esta actividad eléctrica se utiliza a menudo durante la embriogénesis, la regeneración y la supresión del cáncer: es una capa del complejo campo de señales que inciden en todas las células in vivo y regulan sus interacciones durante la formación y el mantenimiento de patrones. Esto es distinto de la bioelectricidad neuronal (denominada clásicamente electrofisiología), que se refiere a la activación rápida y transitoria de células excitables bien reconocidas como las neuronas y los miocitos (células musculares); [4] y de la bioelectromagnetismo, que se refiere a los efectos de la radiación electromagnética aplicada y el electromagnetismo endógeno como la emisión de biofotones y la magnetita. [5] [6]

Potencial de membrana y potencial transepitelial. [7]
Diferencia de potencial eléctrico a través del epitelio corneal y generación de campos eléctricos en la herida. [7]
Distribución del potencial bioeléctrico en el flanco de un embrión de rana teñido con un tinte fluorescente sensible al voltaje. [8]

La discontinuidad interior/exterior en la superficie celular posibilitada por una membrana de bicapa lipídica (condensador) es el núcleo de la bioelectricidad. La membrana plasmática fue una estructura indispensable para el origen y la evolución de la vida misma. Proporcionó compartimentación que permitió el establecimiento de un gradiente diferencial de voltaje/potencial (batería o fuente de voltaje) a través de la membrana , probablemente permitiendo una bioenergética temprana y rudimentaria que alimentó los mecanismos celulares. [9] [10] Durante la evolución, la difusión inicialmente puramente pasiva de iones (portadores de carga), se controla gradualmente mediante la adquisición de canales iónicos , bombas , intercambiadores y transportadores. Estos translocadores energéticamente libres (resistencias o conductores, transporte pasivo) o costosos (fuentes de corriente, transporte activo) establecen y afinan los gradientes de voltaje (potenciales de reposo) que son ubicuos y esenciales para la fisiología de la vida, que van desde la bioenergética, el movimiento, la detección, el transporte de nutrientes, la eliminación de toxinas y la señalización en condiciones homeostáticas y de enfermedad/lesión. Cuando se produce un estímulo o una ruptura de la barrera (cortocircuito) de la membrana, los iones alimentados por el gradiente de voltaje (fuerza electromotriz) se difunden o se filtran, respectivamente, a través del citoplasma y los fluidos intersticiales (conductores), generando corrientes eléctricas mensurables (flujos netos de iones) y campos. Algunos iones (como el calcio ) y moléculas (como el peróxido de hidrógeno ) modulan translocadores específicos para producir una corriente o para mejorar, mitigar o incluso revertir una corriente inicial, siendo conmutadores. [11] [12]

Las señales bioeléctricas endógenas se producen en las células por la acción acumulativa de canales iónicos, bombas y transportadores. En las células no excitables, el potencial de reposo a través de la membrana plasmática (Vmem) de las células individuales se propaga a través de distancias a través de sinapsis eléctricas conocidas como uniones estrechas (conductores), que permiten que las células compartan su potencial de reposo con las vecinas. Las células alineadas y apiladas (como en los epitelios) generan potenciales transepiteliales (como baterías en serie) y campos eléctricos, que también se propagan a través de los tejidos. [13] Las uniones estrechas (resistencias) mitigan eficientemente la difusión y fuga de iones paracelulares, evitando el cortocircuito de voltaje. Juntos, estos voltajes y campos eléctricos forman patrones ricos y dinámicos dentro de los cuerpos vivos que demarcan características anatómicas , actuando así como planos para la expresión genética y la morfogénesis en algunos casos. Más que correlaciones, estas distribuciones bioeléctricas son dinámicas, evolucionan con el tiempo y con el microambiente e incluso con condiciones de larga distancia para servir como influencias instructivas sobre el comportamiento celular y la formación de patrones a gran escala durante la embriogénesis, la regeneración y la supresión del cáncer. [3] [14] [8] [15] [16] Los mecanismos de control bioeléctrico son un objetivo emergente importante para los avances en medicina regenerativa, defectos de nacimiento , cáncer y bioingeniería sintética . [17] [18]

Historia

Siglo XVIII

La bioelectricidad evolutiva comenzó en el siglo XVIII. Varios trabajos seminales que estimulaban las contracciones musculares utilizando botellas de Leyden culminaron con la publicación de estudios clásicos de Luigi Galvani en 1791 (De viribus electricitatis in motu musculari) y 1794. En ellos, Galvani creía haber descubierto la capacidad intrínseca de producir electricidad en los tejidos vivos o "electricidad animal". Alessandro Volta demostró que el espasmo muscular de la pata de la rana se debía a un generador de electricidad estática y a metales diferentes que experimentaban o catalizaban reacciones electroquímicas . Galvani demostró, en un estudio de 1794, espasmos sin electricidad metálica al tocar el músculo de la pata con un nervio ciático cortado desviado , lo que demostró definitivamente la "electricidad animal". [19] [20] [21] Sin saberlo, Galvani descubrió con este experimento y otros relacionados la corriente de lesión (fuga de iones impulsada por el potencial de la membrana/epitelio intacto) y el potencial de lesión (diferencia de potencial entre la membrana/epitelio lesionado e intacto). El potencial de lesión era, de hecho, la fuente eléctrica detrás de la contracción de la pierna, como se descubrió en el siglo siguiente. [22] [23] El trabajo posterior finalmente extendió este campo ampliamente más allá de los nervios y los músculos a todas las células, desde las bacterias hasta las células de mamíferos no excitables.

Siglo XIX

Basándose en estudios anteriores, se obtuvieron más atisbos de bioelectricidad evolutiva con el descubrimiento de corrientes y campos eléctricos relacionados con heridas en la década de 1840, cuando el electrofisiólogo Emil du Bois-Reymond informó sobre actividades eléctricas a nivel macroscópico en cuerpos de ranas, peces y humanos. Registró corrientes eléctricas diminutas en tejidos y organismos vivos con un galvanómetro de última generación hecho de bobinas de alambre de cobre aisladas. Descubrió la electricidad rápidamente cambiante asociada con la contracción muscular y la excitación nerviosa: los potenciales de acción . [24] [25] [26] Du Bois-Reymond también informó en detalle sobre electricidad menos fluctuante en heridas (corriente y potencial de lesión) que se hizo a sí mismo. [27] [28]

Algunos tipos de células de muestra y sus potenciales de reposo revelan que las células plásticas y que proliferan activamente se agrupan en el extremo despolarizado del continuo, mientras que los tipos de células maduras diferenciadas terminalmente tienden a estar fuertemente polarizadas. [29]

Principios del siglo XX

Los trabajos sobre bioelectricidad para el desarrollo comenzaron en serio a principios del siglo XX. [30] Ida H. Hyde estudió el papel de la electricidad en el desarrollo de los huevos. [31] TH Morgan y otros estudiaron la electrofisiología de la lombriz de tierra. [32] Oren E. Frazee estudió los efectos de la electricidad en la regeneración de las extremidades de los anfibios. [33] EJ Lund exploró la morfogénesis en las plantas con flores. [34] Libbie Hyman estudió animales vertebrados e invertebrados. [35] [36]

En las décadas de 1920 y 1930, Elmer J. Lund [37] y Harold Saxton Burr [38] escribieron varios artículos sobre el papel de la electricidad en el desarrollo embrionario. [29] Lund midió corrientes en una gran cantidad de sistemas modelo vivos y las correlacionó con cambios en los patrones. Por el contrario, Burr utilizó un voltímetro para medir gradientes de voltaje y examinó tejidos y tumores embrionarios en desarrollo en una variedad de animales y plantas. Marsh y Beams demostraron en las décadas de 1940 y 1950 que los campos eléctricos aplicados alteraban la regeneración de las planarias , [39] [40] induciendo la formación de cabezas o colas en los sitios de corte, invirtiendo la polaridad corporal primaria.

Finales del siglo XX

En la década de 1970, la introducción y el desarrollo de la sonda vibratoria por parte de Lionel Jaffe y Richard Nuccittelli, el primer dispositivo para la caracterización cuantitativa no invasiva de las corrientes de iones diminutos extracelulares, revitalizaron el campo. [41] [42] [43] [44] [45]

Investigadores como Joseph Vanable, Richard Borgens, Ken Robinson y Colin McCaig exploraron los roles de la señalización bioeléctrica endógena en el desarrollo y regeneración de las extremidades, la embriogénesis, la polaridad de los órganos y la cicatrización de heridas . [46] [47] [23] [48]

CD Cone estudió el papel del potencial de reposo en la regulación de la diferenciación y proliferación celular . [49] [50] Trabajos posteriores han identificado regiones específicas del espectro del potencial de reposo que corresponden a estados celulares distintos, como quiescencia, células madre, cáncer y diferenciación terminal. [51]

Aunque este trabajo generó una cantidad significativa de datos fisiológicos de alta calidad, este enfoque de biofísica a gran escala ha quedado históricamente en segundo lugar, después del estudio de gradientes bioquímicos y redes genéticas, en la educación biológica, la financiación y la popularidad general entre los biólogos. Un factor clave que contribuyó a que este campo quedara rezagado respecto de la genética molecular y la bioquímica es que la bioelectricidad es inherentemente un fenómeno vivo: no se puede estudiar en especímenes fijos. Trabajar con bioelectricidad es más complejo que los enfoques tradicionales de la biología del desarrollo, tanto metodológica como conceptualmente, ya que normalmente requiere un enfoque altamente interdisciplinario. [15]

Técnicas de estudio

Electrodos

Las técnicas de referencia para extraer cuantitativamente las dimensiones eléctricas de especímenes vivos, desde el nivel celular hasta el nivel de organismo, son el microelectrodo de vidrio (o micropipeta ), la sonda de voltaje vibratoria (o autorreferencial) y el microelectrodo vibratorio selectivo de iones . El primero es inherentemente invasivo y los dos últimos no son invasivos, pero todos son sensores ultrasensibles [52] y de respuesta rápida que se utilizan ampliamente en una gran cantidad de condiciones fisiológicas en modelos biológicos generalizados. [53] [54] [11] [55] [23] [ citas excesivas ]

El microelectrodo de vidrio fue desarrollado en la década de 1940 para estudiar el potencial de acción de las células excitables, derivado del trabajo seminal de Hodgkin y Huxley en el axón gigante del calamar . [56] [57] Es simplemente un puente de sal líquida que conecta la muestra biológica con el electrodo, protegiendo los tejidos de toxinas lixiviables y reacciones redox del electrodo desnudo. Debido a su baja impedancia, bajo potencial de unión y polarización débil, los electrodos de plata son transductores estándar de la corriente iónica en eléctrica que ocurre a través de una reacción redox reversible en la superficie del electrodo. [58]

La sonda vibratoria se introdujo en los estudios biológicos en la década de 1970. [59] [60] [41] La sonda sensible al voltaje está galvanizada con platino para formar una bola de punta negra capacitiva con una gran superficie. Cuando vibra en un gradiente de voltaje de CC artificial o natural, la bola capacitiva oscila en una salida de CA sinusoidal. La amplitud de la onda es proporcional a la diferencia de potencial de medición en la frecuencia de la vibración, filtrada de manera eficiente por un amplificador de bloqueo que aumenta la sensibilidad de la sonda. [41] [61] [62]

El microelectrodo selectivo de iones vibratorio se utilizó por primera vez en 1990 para medir los flujos de calcio en varias células y tejidos. [63] El microelectrodo selectivo de iones es una adaptación del microelectrodo de vidrio, donde un intercambiador de iones líquido específico de iones (ionóforo) se llena en la punta de un microelectrodo previamente silanizado (para evitar fugas). Además, el microelectrodo vibra a bajas frecuencias para funcionar en el modo de autorreferencia preciso. Solo el ion específico permea el ionóforo , por lo tanto, la lectura de voltaje es proporcional a la concentración de iones en la condición de medición. Luego, el flujo se calcula utilizando la primera ley de Fick . [61] [64]

Las técnicas emergentes basadas en la óptica, [65] por ejemplo, el optrodo de pH (u optode ), que puede integrarse en un sistema de autorreferencia, pueden convertirse en una técnica alternativa o adicional en los laboratorios de bioelectricidad. El optrodo no requiere referencia y es insensible al electromagnetismo [66], lo que simplifica la configuración del sistema y lo convierte en una opción adecuada para registros en los que se aplica estimulación eléctrica simultáneamente.

En muchos trabajos para estudiar funcionalmente la señalización bioeléctrica se han utilizado corrientes y campos eléctricos (exógenos) aplicados a través de aparatos que suministran voltaje de CC y CA integrados con puentes de sal de agarosa. [67] Estos dispositivos pueden generar innumerables combinaciones de magnitud y dirección de voltaje, pulsos y frecuencias. Actualmente, la aplicación de campos eléctricos mediada por laboratorios en un chip está ganando terreno en el campo con la posibilidad de permitir ensayos de detección de alto rendimiento de los grandes resultados combinatorios. [68]

Las herramientas para manipular la bioelectricidad no neuronal incluyen reactivos farmacológicos y genéticos para alterar la conectividad celular (controlar las uniones gap), la membrana celular (controlar los canales iónicos/bombas) y los segundos mensajeros guiados bioeléctricamente (controlar los neurotransmisores y otras moléculas pequeñas). [69]

Fluorescencia

Los avances en biología molecular durante las últimas seis décadas han producido herramientas poderosas que facilitan la disección de señales bioquímicas y genéticas; sin embargo, tienden a no ser adecuadas para estudios bioeléctricos in vivo . El trabajo anterior se basó ampliamente en la corriente aplicada directamente por electrodos, revigorizada por importantes avances recientes en la ciencia de los materiales [70] [71] [72] [ 73] [ 74] [75] [ citas excesivas ] y mediciones de corriente extracelular, facilitadas por sofisticados sistemas de electrodos de autorreferencia. [76] [77] Si bien las aplicaciones de electrodos para manipular procesos corporales controlados neuronalmente han atraído mucha atención recientemente, [78] [79] existen otras oportunidades para controlar los procesos somáticos, ya que la mayoría de los tipos de células son eléctricamente activas y responden a señales iónicas de ellas mismas y de sus vecinas.

A principios del siglo XXI, se desarrollaron varias técnicas moleculares nuevas que permitieron investigar las vías bioeléctricas con un alto grado de resolución mecanicista y vincularlas a cascadas moleculares canónicas. [80] Estas incluyen:

  1. Pruebas farmacológicas para identificar canales y bombas endógenas responsables de eventos de patrones específicos; [81] [82] [83]
  2. Colorantes fluorescentes sensibles al voltaje e indicadores de voltaje fluorescentes codificados genéticamente para la caracterización del estado bioeléctrico in vivo. [84] [85] [86] [87] [88]
  3. Paneles de canales iónicos dominantes bien caracterizados que pueden expresarse incorrectamente en células de interés para alterar el estado bioeléctrico de formas deseadas; [83] [89] [90] y
  4. Plataformas computacionales que están entrando en funcionamiento [91] [92] para ayudar a construir modelos predictivos de dinámica bioeléctrica en tejidos. [93] [94] [95]

En comparación con las técnicas basadas en electrodos, las sondas moleculares proporcionan una resolución espacial más amplia y facilitan el análisis dinámico a lo largo del tiempo. Aunque es posible la calibración o titulación, las sondas moleculares suelen ser semicuantitativas, mientras que los electrodos proporcionan valores bioeléctricos absolutos. Otra ventaja de la fluorescencia y otras sondas es su naturaleza menos invasiva y la multiplexación espacial, lo que permite el seguimiento simultáneo de grandes áreas de tejidos embrionarios o de otro tipo in vivo durante procesos de modelado normal o patológico. [96]

Funciones en los organismos

Desarrollo temprano

El trabajo en sistemas modelo como Xenopus laevis y el pez cebra ha revelado un papel para la señalización bioeléctrica en el desarrollo del corazón, [97] [98] la cara, [99] [100] los ojos, [89] el cerebro, [101] [102] y otros órganos. Los análisis han identificado funciones para los canales iónicos en el control del tamaño de estructuras como la aleta del pez cebra, [103] mientras que los estudios centrados en la ganancia de función han demostrado, por ejemplo, que las partes del cuerpo pueden volver a especificarse a nivel de órgano, por ejemplo, creando ojos completos en el endodermo intestinal . [89] Al igual que en el cerebro, la bioelectricidad del desarrollo puede integrar información a través de una distancia significativa en el embrión, por ejemplo, como el control del tamaño del cerebro por estados bioeléctricos del tejido ventral. [102] y el control de la tumorigénesis en el sitio de expresión del oncogen por el estado bioeléctrico de células remotas. [104] [105]

Los trastornos humanos, así como numerosos mutantes en ratones, muestran que la señalización bioeléctrica es importante para el desarrollo humano (Tablas 1 y 2). Esos efectos están vinculados de forma generalizada a las canalopatías, que son trastornos humanos que resultan de mutaciones que alteran los canales iónicos.

Varias canalopatías dan lugar a anomalías morfológicas o defectos congénitos de nacimiento, además de síntomas que afectan a los músculos o las neuronas. Por ejemplo, las mutaciones que alteran un canal de potasio rectificador interno Kir2.1 causan el síndrome de Andersen-Tawil (ATS) de herencia dominante. Los pacientes con ATS experimentan parálisis periódica , arritmias cardíacas y múltiples anomalías morfológicas que pueden incluir paladar hendido o arqueado alto, labio superior hendido o delgado, filtrum aplanado , micrognatia , oligodoncia dental , hipoplasia del esmalte, retraso en la erupción de la dentición, maloclusión, frente ancha, ojos muy separados, orejas de implantación baja, sindactilia , clinodactilia , braquidactilia y riñones displásicos . [106] [107] Las mutaciones que alteran otro canal de K + rectificador interno Girk2 codificado por KCNJ6 causan el síndrome de Keppen-Lubinsky que incluye microcefalia , un puente nasal estrecho, un paladar arqueado alto y lipodistrofia generalizada grave (incapacidad para generar tejido adiposo). [108] KCNJ6 está en la región crítica del síndrome de Down, de modo que las duplicaciones que incluyen esta región conducen a anomalías craneofaciales y de las extremidades y las duplicaciones que no incluyen esta región no conducen a síntomas morfológicos del síndrome de Down. [109] [110] [111] [112] Las mutaciones en KCNH1 , un canal de potasio dependiente de voltaje conducen al síndrome de Temple-Baraitser (también conocido como Zimmermann-Laband ). Las características comunes del síndrome de Temple-Baraitser incluyen uñas y falanges ausentes o hipoplásicas de los dedos de las manos y los pies e inestabilidad articular. Los defectos craneofaciales asociados con mutaciones en KCNH1 incluyen paladar hendido o arqueado, hipertelorismo , orejas dismórficas, nariz dismórfica, hipertrofia gingival y número anormal de dientes. [113] [114] [115] [116] [117] [118] [119] [ citas excesivas ]

Las mutaciones en CaV1.2 , un canal de Ca 2+ dependiente de voltaje , conducen al síndrome de Timothy , que causa arritmia cardíaca grave (QT largo) junto con sindactilia y defectos craneofaciales similares al síndrome de Andersen-Tawil, incluyendo paladar hendido o arqueado, micrognatia, orejas de implantación baja, sindactilia y braquidactilia. [120] [121] Si bien estas canalopatías son raras, muestran que los canales iónicos funcionales son importantes para el desarrollo. Además, la exposición en el útero a medicamentos antiepilépticos que se dirigen a algunos canales iónicos también causan una mayor incidencia de defectos de nacimiento como la fisura oral. [122] [123] [124] [125] [126] [ citas excesivas ] Los efectos de la interrupción tanto genética como exógena de los canales iónicos brindan información sobre la importancia de la señalización bioeléctrica en el desarrollo.

Cicatrización de heridas y guía celular

Una de las funciones mejor comprendidas de los gradientes bioeléctricos es la de los campos eléctricos endógenos a nivel tisular utilizados durante la cicatrización de heridas. Es un desafío estudiar los campos eléctricos asociados a las heridas, porque estos campos son débiles, menos fluctuantes y no tienen respuestas biológicas inmediatas en comparación con los pulsos nerviosos y la contracción muscular. El desarrollo de los microelectrodos vibratorios y de vidrio demostró que las heridas efectivamente producían y, lo que es más importante, mantenían corrientes eléctricas y campos eléctricos mensurables. [41] [127] [60] [128] [129] [130] Estas técnicas permiten una mayor caracterización de los campos/corrientes eléctricas de las heridas en la córnea y las heridas de la piel, que muestran características espaciales y temporales activas, lo que sugiere una regulación activa de estos fenómenos eléctricos. Por ejemplo, las corrientes eléctricas de la herida siempre son más fuertes en el borde de la herida, que aumentan gradualmente hasta alcanzar un pico aproximadamente 1 hora después de la lesión. [131] [132] [62] En las heridas de los animales diabéticos , los campos eléctricos de la herida se ven significativamente comprometidos. [133] Se espera que la comprensión de los mecanismos de generación y regulación de las corrientes/campos eléctricos de la herida revele nuevos enfoques para manipular el aspecto eléctrico para una mejor cicatrización de la herida.

¿Cómo se producen los campos eléctricos en una herida? Los epitelios bombean activamente y segregan iones de forma diferencial. En el epitelio de la córnea, por ejemplo, el Na + y el K + se transportan hacia el interior desde el líquido lagrimal al líquido extracelular, y el Cl− se transporta desde el líquido extracelular al líquido lagrimal. Las células epiteliales están conectadas por uniones estrechas, que forman la principal barrera de resistencia eléctrica y, por lo tanto, establecen un gradiente eléctrico a través del epitelio: el potencial transepitelial (PTE). [134] [135] La ruptura de la barrera epitelial, como ocurre en cualquier herida, crea un orificio que rompe la alta resistencia eléctrica establecida por las uniones estrechas en la capa epitelial, provocando un cortocircuito en el epitelio localmente. Por lo tanto, el PTE cae a cero en la herida. Sin embargo, el transporte normal de iones continúa en las células epiteliales no heridas más allá del borde de la herida (normalmente a <1 mm de distancia), lo que impulsa el flujo de carga positiva fuera de la herida y establece un campo eléctrico (FE) estable y orientado lateralmente con el cátodo en la herida. La piel también genera un TEP y, cuando se produce una herida en la piel, surgen corrientes y campos eléctricos similares en la herida, hasta que la función de barrera epitelial se recupera para terminar el cortocircuito en la herida. Cuando los campos eléctricos de la herida se manipulan con agentes farmacológicos que estimulan o inhiben el transporte de iones, los campos eléctricos de la herida también aumentan o disminuyen, respectivamente. La curación de la herida se puede acelerar o ralentizar en consecuencia en las heridas de la córnea. [131] [132] [136]

¿Cómo afectan los campos eléctricos a la cicatrización de heridas? Para curar heridas, las células que rodean la herida deben migrar y crecer direccionalmente dentro de la herida para cubrir el defecto y restaurar la barrera. Las células importantes para curar heridas responden notablemente bien a los campos eléctricos aplicados de la misma fuerza que se miden en las heridas. Toda la gama de tipos de células y sus respuestas después de una lesión se ven afectadas por los campos eléctricos fisiológicos. Estos incluyen la migración y división de células epiteliales, el brote y la extensión de nervios y la migración de leucocitos y células endoteliales. [137] [138] [139] [140] El comportamiento celular mejor estudiado es la migración direccional de células epiteliales en campos eléctricos: electrotaxis . Las células epiteliales migran direccionalmente al polo negativo (cátodo), que en una herida es la polaridad del campo de los campos eléctricos vectoriales endógenos en el epitelio, apuntando (positivo a negativo) al centro de la herida. Las células epiteliales de la córnea, los queratinocitos de la piel y muchos otros tipos de células muestran una migración direccional a intensidades de campo eléctrico tan bajas como unos pocos mV mm −1 . [141] [142] [143] [144] Grandes láminas de células epiteliales monocapa y láminas de células epiteliales estratificadas multicapa también migran direccionalmente. [132] [145] Este movimiento colectivo se parece mucho a lo que ocurre durante la cicatrización de heridas in vivo, donde las láminas de células se mueven colectivamente hacia el lecho de la herida para cubrir la herida y restaurar la función de barrera de la piel o la córnea.

La forma en que las células perciben estos diminutos campos eléctricos extracelulares sigue siendo en gran medida un misterio. Investigaciones recientes han comenzado a identificar algunos elementos genéticos, de señalización y estructurales que subyacen a la forma en que las células perciben y responden a pequeños campos eléctricos fisiológicos. Estos incluyen canales iónicos, vías de señalización intracelular, balsas lipídicas de membrana y electroforesis de componentes de la membrana celular. [146] [147] [148] [149] [150] [151] [152] [ citas excesivas ]

Regeneración de extremidades en animales

A principios del siglo XX, Albert Mathews correlacionó de manera seminal la regeneración de un pólipo de cnidario con la diferencia de potencial entre las superficies del pólipo y del estolón , y afectó la regeneración imponiendo contracorrientes. Amedeo Herlitzka, siguiendo los pasos de las corrientes eléctricas de las heridas de su mentor, du Bois-Raymond, teorizó sobre las corrientes eléctricas que desempeñan un papel temprano en la regeneración, tal vez iniciando la proliferación celular. [153] Usando campos eléctricos que anulaban los endógenos, Marsh y Beams generaron asombrosamente planarias de dos cabezas e incluso invirtieron por completo la polaridad corporal primaria, con colas creciendo donde anteriormente existía una cabeza. [154] Después de estos estudios iniciales, las variaciones de la idea de que la bioelectricidad podría detectar lesiones y desencadenar o al menos ser un jugador importante en la regeneración han estimulado a lo largo de las décadas hasta el día de hoy. Una posible explicación se encuentra en los potenciales de reposo (principalmente Vmem y TEP), que pueden ser, al menos en parte, sensores inactivos (alarmas) listos para detectar y efectores (disparadores) listos para reaccionar ante daños locales. [127] [155] [156] [12]

Tras el éxito relativo de la estimulación eléctrica en la regeneración no permisiva de las patas de rana utilizando una varilla bimetálica implantada a finales de los años 1960, [157] el aspecto extracelular bioeléctrico de la regeneración de las extremidades de los anfibios se diseccionó ampliamente en las décadas siguientes. Los datos fisiológicos descriptivos y funcionales definitivos fueron posibles gracias al desarrollo de la sonda vibratoria ultrasensible y a los dispositivos de aplicación mejorados. [41] [158] La amputación conduce invariablemente a una corriente de salida impulsada por la piel y a un campo eléctrico lateral consiguiente que fija el cátodo en el sitio de la herida. Aunque inicialmente se trata de una fuga de iones pura, con el tiempo se produce un componente activo y el bloqueo de los translocadores de iones suele perjudicar la regeneración. Utilizando corrientes y campos eléctricos exógenos biomiméticos, se logró una regeneración parcial, que normalmente incluía el crecimiento del tejido y el aumento del tejido neuronal. Por el contrario, impedir o revertir la corriente y los campos eléctricos endógenos perjudica la regeneración. [60] [159] [158] [160] Estos estudios sobre la regeneración de miembros de anfibios y estudios relacionados en lampreas y mamíferos [161] combinados con los de curación de fracturas óseas [162] [163] y estudios in vitro , [132] llevaron a la regla general de que las células migratorias (como los queratinocitos, leucocitos y células endoteliales) y las que crecen (como los axones) que contribuyen a la regeneración experimentan electrotaxis hacia el cátodo (sitio original de la lesión). De manera congruente, un ánodo está asociado con la reabsorción o degeneración tisular, como ocurre en la regeneración deteriorada y la reabsorción osteoclástica en el hueso. [162] [160] [164] A pesar de estos esfuerzos, la promesa de una regeneración epimórfica significativa en mamíferos sigue siendo una frontera importante para los esfuerzos futuros, que incluyen el uso de biorreactores portátiles para proporcionar un entorno dentro del cual se puedan impulsar estados bioeléctricos pro-regenerativos [165] [166] y esfuerzos continuos de estimulación eléctrica. [167]

Trabajos moleculares recientes han identificado el flujo de protones y sodio como importante para la regeneración de la cola en renacuajos de Xenopus , [12] [168] [169] y han demostrado que la regeneración de toda la cola (con médula espinal, músculo, etc.) podría ser desencadenada en una variedad de condiciones normalmente no regenerativas por métodos genético-moleculares, [170] farmacológicos, [171] u optogenéticos [172] . En planaria , el trabajo sobre el mecanismo bioeléctrico ha revelado el control del comportamiento de las células madre, [173] el control del tamaño durante la remodelación, [174] la polaridad anteroposterior, [175] y la forma de la cabeza. [69] [176] La alteración mediada por la unión gap de la señalización fisiológica produce gusanos de dos cabezas en Dugesia japonica; notablemente, estos animales continúan regenerándose como de dos cabezas en futuras rondas de regeneración meses después de que el reactivo bloqueador de la unión gap haya abandonado el tejido. [177] [178] [179] Esta alteración estable y a largo plazo de la disposición anatómica a la que se regeneran los animales, sin edición genómica, es un ejemplo de herencia epigenética del patrón corporal, y también es la única "cepa" disponible de especies de planarias que exhibe un cambio anatómico heredado que es diferente del tipo salvaje. [180]

Los cambios de voltaje se pueden transducir a mecanismos efectores posteriores a través de una variedad de procesos de segundo mensajero, incluido el movimiento dependiente de Vmem de pequeñas moléculas de señalización como la serotonina a través de transportadores o uniones estrechas, fosfatasas sensibles al voltaje, canales de calcio dependientes del voltaje (que desencadenan cascadas de señalización de calcio) y dimerización de receptores en la superficie celular. [8]
La bioelectricidad y la expresión genética trabajan juntas de manera integrada; nada sucede después. [15]
La expresión errónea de canales iónicos específicos en diversas áreas de embriones de rana puede inducir la creación de órganos ectópicos, como ojos en el tejido intestinal. [8]

Cáncer

La desviación de las células de la coordinación normalmente estrecha de la actividad hacia una estructura anatómica da como resultado el cáncer; por lo tanto, no es sorprendente que la bioelectricidad, un mecanismo clave para coordinar el crecimiento y la formación de patrones celulares, sea un objetivo a menudo implicado en el cáncer y la metástasis. [181] [182] De hecho, se sabe desde hace mucho tiempo que las uniones en hendidura tienen un papel clave en la carcinogénesis y la progresión. [183] ​​[184] [185] Los canales pueden comportarse como oncogenes y, por lo tanto, son adecuados como nuevos objetivos farmacológicos. [3] [93] [183] ​​[186] [187 ] [188 ] [189] [190] [191] [192] [ citas excesivas ] Trabajos recientes en modelos anfibios han demostrado que la despolarización del potencial de reposo puede desencadenar un comportamiento metastásico en células normales, [193] [194] mientras que la hiperpolarización (inducida por la expresión incorrecta del canal iónico, fármacos o luz) puede suprimir la tumorigénesis inducida por la expresión de oncogenes humanos. [195] La despolarización del potencial de reposo parece ser una firma bioeléctrica por la cual los sitios de tumores incipientes pueden detectarse de forma no invasiva. [196] El refinamiento de la firma bioeléctrica del cáncer en contextos biomédicos, como modalidad de diagnóstico, es una de las posibles aplicaciones de este campo. [181] Es interesante notar que la ambivalencia de la polaridad (la despolarización como marcador y la hiperpolarización como tratamiento) hace posible conceptualmente derivar enfoques teragnósticos (combinación de terapéutica y diagnóstico), diseñados para detectar y tratar simultáneamente tumores tempranos, en este caso basados ​​en la normalización de la polarización de la membrana. [195]

Regulación de patrones

Experimentos recientes que utilizan fármacos abridores/bloqueadores de canales iónicos, así como la expresión errónea de canales iónicos dominantes, en una variedad de especies modelo, han demostrado que la bioelectricidad, específicamente, los gradientes de voltaje, no solo instruyen el comportamiento de las células madre [197] [198] [199] [200] [201] [202] [ citas excesivas ] sino también la formación de patrones a gran escala. [29] [203] [204] Las señales de formación de patrones a menudo están mediadas por gradientes espaciales de potenciales de reposo celular, o Vmem, que pueden transducirse en cascadas de segundos mensajeros y cambios transcripcionales por un puñado de mecanismos conocidos. Estos potenciales se establecen por la función de los canales iónicos y las bombas, y se moldean por conexiones de uniones en hendidura que establecen compartimentos de desarrollo (campos celulares isopotenciales). [205] Debido a que tanto las uniones en hendidura como los canales iónicos son sensibles al voltaje, los grupos de células implementan circuitos eléctricos con ricas capacidades de retroalimentación. Los resultados de la dinámica bioeléctrica del desarrollo in vivo representan decisiones de patrones a gran escala, como el número de cabezas en planarias, [179] la forma de la cara en el desarrollo de la rana, [99] y el tamaño de las colas en el pez cebra. [103] La modulación experimental de prepatrones bioeléctricos endógenos ha permitido convertir regiones corporales (como el intestino) en un ojo completo, [89] induciendo la regeneración de apéndices como las colas de renacuajo en contextos no regenerativos, [172] [171] [170] y la conversión de formas y contenidos de cabezas de platelmintos a patrones apropiados para otras especies de platelmintos, a pesar de un genoma normal. [176] Trabajos recientes han demostrado el uso de entornos de modelado fisiológico para identificar intervenciones predictivas para apuntar a estados bioeléctricos para la reparación de defectos cerebrales embrionarios bajo una variedad de teratologías genéticas y farmacológicamente inducidas. [90] [101]

Investigaciones futuras

La vida es, en última instancia, una empresa electroquímica; la investigación en este campo está avanzando a lo largo de varias fronteras. En primer lugar, está el programa reductivo de comprensión de cómo se producen las señales bioeléctricas, cómo los cambios de voltaje en la membrana celular pueden regular el comportamiento celular y cuáles son los objetivos genéticos y epigenéticos posteriores de las señales bioeléctricas. Ya se conocen algunos mecanismos que transducen el cambio bioeléctrico en alteraciones de la expresión genética, incluido el control bioeléctrico del movimiento de pequeñas moléculas de segundo mensajero a través de las células, incluidas la serotonina y el butirato, las fosfatasas sensibles al voltaje, entre otras. [206] [207] También se conocen numerosos objetivos genéticos de la señalización de voltaje, como Notch , BMP , FGF y HIF-1α . [128] Por lo tanto, los mecanismos proximales de señalización bioeléctrica dentro de células individuales se están entendiendo bien, y los avances en optogenética [80] [172] [4] [208] [209] [ citas excesivas ] y magnetogenética [210] continúan facilitando este programa de investigación. Sin embargo, más desafiante es el programa integrador de comprensión de cómo los patrones específicos de dinámica bioeléctrica ayudan a controlar los algoritmos que logran la regulación de patrones a gran escala (regeneración y desarrollo de anatomía compleja). La incorporación de bioelectricidad con señalización química en el campo emergente de sondeo de la percepción sensorial celular y la toma de decisiones [211] [212] [213] [214] [215] [216] [ citas excesivas ] es una frontera importante para el trabajo futuro.

La modulación bioeléctrica ha demostrado controlar la morfogénesis y remodelación complejas, no solo la definición de la identidad de cada célula. Además, varios de los resultados clave en este campo han demostrado que los circuitos bioeléctricos no son locales: las regiones del cuerpo toman decisiones basadas en eventos bioeléctricos a una distancia considerable. [101] [104] [105] Estos eventos no autónomos de las células sugieren modelos de redes distribuidas de control bioeléctrico; [217] [218] [219] puede ser necesario desarrollar nuevos paradigmas computacionales y conceptuales para comprender el procesamiento de la información espacial en tejidos bioeléctricamente activos. Se ha sugerido que los resultados de los campos de la cognición primitiva y la computación no convencional son relevantes [218] [220] [69] para el programa de descifrado del código bioeléctrico. Por último, los esfuerzos en biomedicina y bioingeniería están desarrollando aplicaciones como biorreactores portátiles para suministrar reactivos modificadores de voltaje a los sitios de las heridas, [166] [165] y fármacos modificadores de canales iónicos (un tipo de electrocéutico) para la reparación de defectos de nacimiento [90] y la reparación regenerativa. [171] Los biólogos sintéticos también están comenzando a incorporar circuitos bioeléctricos en construcciones híbridas. [221]

Tabla 1: Canales iónicos y bombas implicadas en la formación de patrones

ProteínaPapel morfogenético o fenotipo LOF (pérdida de función)EspeciesReferencia
Transportador TRH1 K +Patrones de pelos de raízArabidopsis[222]
Canal de potasio Kir2.1Patrones de alasDrosophila[223]
Canal K + Kir7.1Patrones craneofaciales, desarrollo pulmonarMúsculo musculoso[224]
Intercambiador NHE2 Na + /H +Patrones epitelialesDrosophila[225]
Bomba de protones V-ATPasaPatrones de pelos de las alas, Patrones de pigmentación y cerebro, Patrones craneofacialesDrosophila, Oryzias latipes, Homo sapiens[226] [227] [228]
Canales de K + HCN1, Kv3.1Patrones del prosencéfaloMúsculo musculoso[229] [230]
Canal K + KCNC1Déficits de crecimientoMúsculo musculoso[231]
Canal K + TWIK-1 (KCNK1)Tamaño del corazón (auricular)Músculo musculoso[232]
Canal K + KCNJ6Síndrome de Keppen-Lubinsky: craneofacial y cerebralHomo sapiens[108]
Canal de K + KCNH1 (hEAG1) y bomba de protones V-ATPasa ATP6V1B2Síndrome de Zimmerman-Laband y Temple-Baraitser: defectos craneofaciales y cerebrales, displasia/aplasia de las uñas del pulgar y del dedo gordo del pie.Homo sapiens[116] [233]
Canal de cloruro GLRa4Anomalías craneofacialesHomo sapiens[234]
KCNJ8K +Síndrome de Cantu: defectos en la cara, el corazón, el esqueleto y el cerebroHomo sapiens[235] [236] [237]
NALCN (canal de fuga de Na + )Síndrome de Freeman-Sheldon: extremidades, cara y cerebroHomo sapiens[238]
Canal de cloruro CFTRAusencia bilateral de conducto deferenteHomo sapiens[239] [240]
KCNC1Dismorfias de cabeza y caraHomo sapiens[241]
Canales K + KCNK9, TASK3Síndrome de dismorfia de Birk-Barel: defectos craneofaciales, defectos cerebrales (patrones corticales)Homo sapiens[242] [243] [244]
Canal K + Kir6.2Defectos craneofacialesHomo sapiens[244]
Canal K + KCNQ1 (mediante regulación epigenética)Hipertrofia de lengua, hígado, bazo, páncreas, riñones, glándulas suprarrenales, genitales: síndrome de Beckwith-Wiedemann; defectos craneofaciales y de las extremidades, desarrollo tempranoHomo sapiens, Mus musculus, Drosophila[245] [246] [247] [248]
Canal K + KCNQ1Síndrome de Jervell y Lange-Nielsen: oído interno y extremidadesHomo sapiens, Mus musculus[249] [250] [251]
Canal de K + Kir2.1 (KNCJ2)Síndrome de Andersen-Tawil: craneofacial, extremidades, costillasHomo sapiens, Mus musculus[106] [223] [252]
Receptor GABA-A (canal de cloruro)Síndrome de Angelman: patrones craneofaciales (p. ej., paladar hendido) y de la manoHomo sapiens, Mus musculus[253] [254] [255]
Canal de cloruro TMEM16AMorfogénesis traquealMúsculo musculoso[256]
Canal K + de Girk2Defectos del desarrollo cerebelosoMúsculo musculoso[257] [258] [259] [260]
Canal K + KCNH2Defectos en el patrón cardíaco y craneofacialMúsculo musculoso[261]
Canal K + KCNQ1Anormalidades del recto, páncreas y estómago.Músculo musculoso[262]
NaV1.2Defectos en la reparación de músculos y nerviosXenopus[171]
Canal K + Kir6.1Defectos en el patrón ocularXenopus[89]
Bomba de iones V-ATPasaDefectos de asimetría izquierda-derecha, reparación de músculos y nerviosXenopus, Gallus gallus domesticus, Danio rerio[170] [82]
Bomba de iones H,K-ATPasaDefectos de asimetría izquierda-derechaXenopus, equinoideo[263] [264] [265]
Canal K + Kir7.1Defectos del desarrollo de los melanosomasDanio rerio[266]
Canales kvRegulación del tamaño de las aletas, regulación del tamaño del corazón.Danio rerio, pez musculoso[103] [267]
NaV 1.5, Na + /K + -ATPasaMorfogénesis cardíacaDanio rerio[268] [269]
KCNC3Las mutaciones dominantes causan displasia cerebelosa en humanos y defectos en la venación de las alas y en los ojos en Drosophila.Homo sapiens, Drosophila[270]

Tabla 2: Uniones de hendidura implicadas en la formación de patrones

Proteína de unión estrechaPapel morfogenético o fenotipo LOFEspeciesReferencias
InnexinasMorfogénesis de las gónadas y de la línea germinalC. Elegans[271]
Innexina 1,2Patrón de la cutícula (epitelial), desarrollo del intestino anteriorDrosophila[272] [273]
Innexina 2Tamaño de los ojosDrosophila[274]
Cx43Displasia oculodentodigital (ODDD), defectos cardíacos (tracto de salida y conotruncal), asimetría aleatoria izquierda-derecha, problemas de diferenciación de osteoblastos, defectos craneofaciales, miogénesisHomo sapiens, Mus musculus, Gallus gallus domesticus[275] [276] [277] [278] [279] [280] [281] [282] [283] [284] [ citas excesivas ]
Cx37Patrones del sistema linfáticoMúsculo musculoso[285] [286]
Cx45Defectos cardíacos (patrón en cojín)Músculo musculoso[287] [288]
Cx50, Cx46Defectos oculares (problemas de diferenciación y proliferación, especialmente del cristalino),Músculo musculoso[289]
Cx26Defectos del desarrollo coclearMúsculo musculoso[290]
Cx41.8Defectos del patrón de pigmentaciónDanio rerio[291]
Cx43Regulación del tamaño y patrón de las aletas
Síndrome craneofrontonasal		Danio rerio, pez musculoso[292] [293] [294] [295]
Entrada 4, Entrada 2Diferenciación de la línea germinal y espermatogénesisDrosophila[296]
Pannexina3Desarrollo esqueléticoMúsculo musculoso[297]

Tabla 3: Oncogenes de canales iónicos

ProteínaEspeciesReferenciasEl papel del cáncer
Canal NaV 1.5Homo sapiens[298] [299]Oncogén
Canales de potasio ERGHomo sapiens[300] [301]Oncogén
9 canales de potasioMúsculo musculoso[302]Oncogén
Ductina (componente de la V-ATPasa del protón)Músculo musculoso[303]Oncogén
Transportador de sodio/butirato SLC5A8Homo sapiens[304]Oncogén
Canal de potasio KCNE2Músculo musculoso[305]Oncogén
Canal de potasio KCNQ1Homo sapiens , ratón[246] [262] [306]Oncogén
Canal de sodio dependiente de voltaje SCN5AHomo sapiens[299]Oncogén
Receptor metabotrópico de glutamatoMúsculo musculus , humano[307] [308]Oncogén
Canal de cloruro CFTRHomo sapiens[309] [310]Supresor de tumores
Conexina43Homo sapiens[311]Supresor de tumores
BKCaHomo sapiens[312]Oncogén
Receptor muscarínico de acetilcolinaHomo sapiens, Mus musculus[313]Supresor de tumores
KCNJ3 (chica)Homo sapiens[314] [315]Oncogén

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