Transcripción 3 inducible por daño del ADN
Proteína humana y gen codificante

DDIT3
Identificadores
AliasDDIT3 , CEBPZ, CHOP, CHOP-10, CHOP10, GADD153, transcripción 3 inducible por daño del ADN, transcripción 3 inducible por daño del ADN, C/EBPzeta, AltDDIT3
Identificaciones externasOMIM : 126337; MGI : 109247; HomoloGene : 3012; Tarjetas genéticas : DDIT3; OMA :DDIT3 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

1649

13198

Conjunto

ENSG00000175197

ENSMUSG00000025408

Protección unificada

P35638

P35639

RefSeq (ARNm)

Número de serie 001290183 Número de
serie 007837

RefSeq (proteína)

NP_001277112
NP_031863

Ubicación (UCSC)Crónicas 12: 57.52 – 57.52 MbCrónicas 10: 127.13 – 127.13 Mb
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La transcripción 3 inducible por daño del ADN , también conocida como proteína homóloga C/EBP (CHOP) , es un factor de transcripción proapoptótico codificado por el gen DDIT3 . [5] [6] Es un miembro de la familia de factores de transcripción de unión al ADN CCAAT/proteína de unión al potenciador (C/EBP) . [6] La proteína funciona como un inhibidor dominante negativo al formar heterodímeros con otros miembros de C/EBP, lo que evita su actividad de unión al ADN. La proteína está implicada en la adipogénesis y la eritropoyesis y tiene un papel importante en la respuesta al estrés de la célula . [6]

Estructura

Se sabe que las proteínas C/EBP tienen una estructura C-terminal conservada, el dominio básico de cremallera de leucina (bZIP), que es necesaria para la formación de homodímeros o heterodímeros capaces de unirse al ADN con otras proteínas o miembros de la familia de proteínas C/EBP. [7] CHOP es una proteína relativamente pequeña (29 kDa) que se diferencia de la mayoría de las proteínas C/EBP en varias sustituciones de aminoácidos, lo que afecta su capacidad de unión al ADN. [8]

Estructura de la proteína CHOP creada con PyMOL

Regulación y función

Debido a una variedad de interacciones reguladoras ascendentes y descendentes, CHOP juega un papel importante en la apoptosis inducida por estrés del RE causada por una variedad de estímulos, como infecciones microbianas o virales patógenas , falta de aminoácidos, estrés mitocondrial, enfermedades neurológicas y enfermedades neoplásicas .

En condiciones fisiológicas normales, la CHOP está presente de forma ubicua en niveles muy bajos. [9] Sin embargo, en condiciones de estrés abrumador del RE , la expresión de CHOP aumenta bruscamente junto con la activación de vías apoptóticas en una amplia variedad de células. [8] Estos procesos están regulados principalmente por tres factores: la proteína quinasa quinasa del retículo endoplásmico similar al ARN (PERK), el factor de transcripción activador 6 (ATF6) y la proteína 1 que requiere inositol (IRE1α) [10] [11]

Vías regulatorias ascendentes

Durante el estrés del RE , la CHOP se induce principalmente a través de la activación de las vías integradas de respuesta al estrés mediante la posterior fosforilación de un factor de iniciación de la traducción, el factor de iniciación eucariota 2α (eIF2α), y la inducción de un factor de transcripción, el factor de transcripción de activación 4 ( ATF4 ), [12] que converge en los promotores de genes diana, incluido CHOP.

La respuesta al estrés integrada, y por tanto la expresión de CHOP, se puede inducir mediante

Bajo estrés del RE, la proteína transmembrana activada ATF6 se transloca al núcleo e interactúa con los elementos de respuesta ATF/cAMP y los elementos de respuesta al estrés del RE, [17] uniéndose a los promotores e induciendo la transcripción de varios genes involucrados en la respuesta de la proteína desplegada (incluyendo CHOP, XBP1 y otros). [18] [19] Por lo tanto, ATF6 activa la transcripción tanto de CHOP como de XBP-1 , mientras que XBP-1 también puede regular positivamente la expresión de CHOP. [20]

El estrés de ER también estimula la actividad de la proteína transmembrana IRE1α. [21] Tras la activación, IRE1α empalma los intrones del ARNm de XBP-1 para producir una proteína XBP-1 madura y activa, [22] que regula positivamente la expresión de CHOP [23] [24] [25] IRE1α también estimula la activación de la quinasa de señalización apoptótica-1 (ASK1) , que luego activa las quinasas descendentes, la quinasa Jun-N-terminal (JNK) y la proteína quinasa activada por mitógeno p38 ( p38 MAPK ), [26] que participan en la inducción de la apoptosis junto con CHOP. [27] La ​​familia de quinasas P38 MAP fosforila Ser78 y Ser81 de CHOP, lo que induce la apoptosis celular. [28] Además, los estudios de investigación encontraron que los inhibidores de JNK pueden suprimir la regulación positiva de CHOP, lo que indica que la activación de JNK también está involucrada en la modulación de los niveles de CHOP. [29]

Vías apoptóticas descendentes

Dependiente de mitocondrias

Como factor de transcripción, CHOP puede regular la expresión de muchos genes antiapoptóticos y proapoptóticos , incluidos los genes que codifican las proteínas de la familia BCL2 , GADD34 y TRB-3 . [30] [31] En la vía apoptótica inducida por CHOP, CHOP regula la expresión de la familia de proteínas BCL2 , que incluye proteínas antiapoptóticas ( BCL2 , BCL-XL , MCL-1 y BCL-W ) y proteínas proapoptóticas (BAK, BAX , BOK, BIM , PUMA y otras). [32] [33]

Bajo estrés de ER, CHOP puede funcionar como un activador o represor transcripcional . Forma heterodímeros con otros factores de transcripción de la familia C/EBP a través de interacciones del dominio bZIP para inhibir la expresión de genes que responden a los factores de transcripción de la familia C/EBP, mientras mejora la expresión de otros genes que contienen un elemento cis- actuante específico de ADN de 12-14 pb. [34] CHOP puede regular a la baja las expresiones de proteínas BCL2 antiapoptóticas y regular al alza la expresión de proteínas proapoptóticas (expresión de BIM, BAK y BAX). [35] [36] La oligomerización de BAX-BAK provoca la liberación de citocromo c y factor inductor de apoptosis (AIF) de las mitocondrias, lo que finalmente causa la muerte celular . [37]

La pseudoquinasa TRB3 es regulada positivamente por el factor de transcripción inducible por estrés del RE, ATF4-CHOP . [38] CHOP interactúa con TRB3, lo que contribuye a la inducción de la apoptosis. [39] [40] [41] La expresión de TRB3 tiene una capacidad proapoptótica. [42] [43] Por lo tanto, CHOP también regula la apoptosis al regular positivamente la expresión del gen TRB3.

Dependiente del receptor de muerte

La apoptosis mediada por el receptor de muerte ocurre a través de la activación de los ligandos de muerte (Fas, TNF y TRAIL) y los receptores de muerte . Tras la activación, la proteína del receptor, la proteína del dominio de muerte asociada a Fas , forma un complejo de señalización que induce la muerte , que activa la cascada de caspasas descendente para inducir la apoptosis . [44]

Un resumen de las vías ascendentes y descendentes de CHOP

La vía PERK-ATF4-CHOP puede inducir la apoptosis al unirse a los receptores de muerte y aumentar la expresión del receptor de muerte 4 (DR4) y DR5 . CHOP también interactúa con el factor de transcripción fosforilado JUN para formar un complejo que se une a la región promotora de DR4 en células de cáncer de pulmón. [44] El dominio N-terminal de CHOP interactúa con JUN fosforilado para formar un complejo que regula la expresión de DR4 y DR5 . [44] CHOP también aumenta la expresión de DR5 al unirse a la región 5′ del gen DR5. [45]

En condiciones prolongadas de estrés del RE, la activación de la vía PERK-CHOP permitirá que aumenten los niveles de proteína DR5 , lo que acelera la formación del complejo de señalización inductor de muerte (DISC) y activa la caspasa-8 , [46] lo que conduce a la apoptosis [47].

Otras vías descendentes

Además, CHOP también media la apoptosis al aumentar la expresión del gen ERO1α (ER reductasa) [10] , que cataliza la producción de H 2 O 2 en el RE . El estado altamente oxidado del RE da como resultado una fuga de H 2 O 2 al citoplasma, lo que induce la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y una serie de reacciones apoptóticas e inflamatorias . [10] [48] [49] [50]

La sobreexpresión de CHOP puede provocar la detención del ciclo celular y provocar la apoptosis celular. Al mismo tiempo, la apoptosis inducida por CHOP también puede desencadenar la muerte celular al inhibir la expresión de la proteína reguladora del ciclo celular, p21 . La proteína p21 inhibe la fase G1 del ciclo celular y regula la actividad de los factores preapoptóticos. La relación CHOP-p21 identificada puede desempeñar un papel en el cambio del estado celular desde la adaptación al estrés del RE hacia la actividad preapoptótica. [51]

En la mayoría de las condiciones, CHOP puede unirse directamente a los promotores de genes relacionados aguas abajo . Sin embargo, en condiciones específicas, CHOP puede cooperar con otros factores de transcripción para afectar la apoptosis. Estudios recientes han demostrado que el atanogen 5 asociado a Bcl-2 (Bag5) se sobreexpresa en el cáncer de próstata e inhibe la apoptosis inducida por estrés del RE. La sobreexpresión de Bag5 da como resultado una disminución de la expresión de CHOP y BAX , y un aumento de la expresión del gen Bcl-2 . [52] La sobreexpresión de Bag5 inhibió la apoptosis inducida por estrés del RE en la respuesta de proteína desplegada al suprimir PERK - eIF2 - ATF4 y mejorar la actividad IRE1 - Xbp1 . [53]

En general, los objetivos posteriores de CHOP regulan la activación de las vías apoptóticas, sin embargo, los mecanismos de interacción molecular detrás de esos procesos aún están por descubrir.

Interacciones

Se ha demostrado que la transcripción 3 inducible por daño del ADN interactúa con [proteínas]:

Importancia clínica

Papel en el hígado graso y la hiperinsulinemia

CHOP media la remodelación del ER de las células beta

Se ha demostrado que la eliminación del gen Chop protege contra los síndromes metabólicos inducidos por la dieta en ratones. [60] [61] Los ratones con la eliminación del gen Chop en la línea germinal tienen un mejor control de la glucemia a pesar de la obesidad sin cambios. Una explicación plausible para la disociación observada entre la obesidad y la resistencia a la insulina es que el CHOP promueve la hipersecreción de insulina de las células β pancreáticas. [62]

Además, se ha demostrado que la eliminación de Chop mediante un sistema de administración de GLP1-ASO [63] tiene efectos terapéuticos de reducción de insulina y corrección del hígado graso [64] en modelos preclínicos de ratón. [62]

Papel en la infección microbiana

Se han identificado vías de apoptosis inducidas por CHOP en células infectadas por

Dado que el CHOP tiene un papel importante en la inducción de la apoptosis durante la infección, es un objetivo importante para futuras investigaciones que ayudarán a profundizar la comprensión actual de la patogénesis y potencialmente brindarán una oportunidad para la invención de nuevos enfoques terapéuticos . Por ejemplo, los inhibidores de moléculas pequeñas de la expresión de CHOP pueden actuar como opciones terapéuticas para prevenir el estrés del RE y las infecciones microbianas. Las investigaciones han demostrado que los inhibidores de moléculas pequeñas de la vía PERK-eIF2α limitan la replicación del virus PCV2 . [65]

Papel en otras enfermedades

La regulación de la expresión de CHOP desempeña un papel importante en las enfermedades metabólicas y en algunos tipos de cáncer a través de su función de mediación de la apoptosis. La regulación de la expresión de CHOP podría ser un enfoque potencial para afectar a las células cancerosas a través de la inducción de la apoptosis. [51] [29] [44] [74] En el epitelio intestinal, se ha demostrado que CHOP se regula a la baja en condiciones inflamatorias (en enfermedades inflamatorias intestinales y modelos experimentales de colitis). En este contexto, CHOP parece regular más el ciclo celular que los procesos apoptóticos. [75]

Las mutaciones o fusiones de CHOP (por ejemplo, con FUS para formar FUS-CHOP ) pueden causar liposarcoma mixoide . [49]

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