CYP24A1

CYP24A1
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Identificadores
AliasCYP24A1 , CP24, CYP24, HCAI, P450-CC24, miembro 1 de la subfamilia A de la familia 24 del citocromo P450, HCINF1
Identificaciones externasOMIM : 126065; MGI : 88593; HomoloGene : 68094; Tarjetas genéticas : CYP24A1; OMA :CYP24A1 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

1591

13081

Conjunto

ENSG00000019186

ENSMUSG00000038567

Protección unificada

Q07973

Q64441

RefSeq (ARNm)

Número de serie 000782 Número de
serie 001128915

NM_009996

RefSeq (proteína)

NP_000773
NP_001122387

NP_034126

Ubicación (UCSC)Crónicas 20: 54.15 – 54.17 MbCrónica 2: 170.32 – 170.34 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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El miembro 1 de la subfamilia A de la familia 24 del citocromo P450 (abreviado CYP24A1 ) es un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450 codificadas por el gen CYP24A1 . Es una monooxigenasa mitocondrial que cataliza reacciones que incluyen la 24-hidroxilación del calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D 3 ). [5] También se ha identificado como vitamina D3 24-hidroxilasa ( EC 1.14.15.16) .

Función

La CYP24A1 es una enzima expresada en la mitocondria de los seres humanos y otras especies. Cataliza las reacciones de hidroxilación que conducen a la degradación de la 1,25-dihidroxivitamina D 3 , la forma fisiológicamente activa de la vitamina D . La hidroxilación de la cadena lateral produce ácido calcitroico y otros metabolitos que se excretan en la bilis . [5] [6]

La CYP24A1 se identificó a principios de los años 1970 y se pensó que estaba involucrada en el metabolismo de la vitamina D como la 25-hidroxivitamina D3-24-hidroxilasa renal, modificando el calcifediol (25-hidroxivitamina D) para producir 24,25-dihidroxicolecalciferol (24,25-dihidroxivitamina D). Estudios posteriores que utilizaron la CYP24A1 recombinante mostraron que también podía catalizar otras reacciones de hidroxilación en los carbonos de la cadena lateral conocidos como C-24 y C-23 tanto en la 25-OH-D 3 como en la forma hormonal activa, 1,25-(OH) 2 D 3 . Ahora se considera responsable de toda la vía de cinco pasos de 24-oxidación desde la 1,25-(OH) 2 D 3 hasta la producción de ácido calcitroico. [6]

CYP24A1 también es capaz de catalizar otra vía que comienza con la 23-hidroxilación de 1,25-(OH) 2 D 3 y culmina en 1,25-(OH) 2 D 3 -26,23-lactona. [6]

Las cadenas laterales de los derivados del ergocalciferol (vitamina D 2 ), 25-OH-D 2 y 1,25-(OH) 2 D 2 , también son hidroxiladas por CYP24A1. [6]

La estructura de CYP24A1 está altamente conservada entre diferentes especies, aunque el equilibrio de funciones puede diferir. [6] Se han encontrado variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican diferentes isoformas para este gen.

Esta enzima juega un papel importante en la homeostasis del calcio y en el sistema endocrino de la vitamina D a través de su regulación del nivel de vitamina D 3 .

Mapa interactivo de rutas

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]

  1. ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "VitaminDSynthesis_WP1531".

Regulación

El CYP24A1 se expresa en tejidos que se consideran dianas de la vitamina D, incluidos los riñones, los intestinos y los huesos. La transcripción del gen CYP24A1 es marcadamente inducible por la unión de 1,25-(OH) 2 D 3 al receptor de vitamina D. [6] El gen tiene un elemento de respuesta fuerte y positivo a la vitamina D en el promotor . A través de la regulación de la expresión de CYP24A1, se crea un sistema de control de retroalimentación negativa para limitar los efectos de 1,25-(OH) 2 D 3. [6 ]

La PTH y el FGF23 también regulan la expresión del gen CYP24A1. [6] Además, se regula traduccionalmente a través de IRES dentro del 5'UTR , que responde a un entorno inflamatorio. [7]

Relevancia clínica

Se cree que el funcionamiento anormal del CYP24A1 es una de las causas de la hipercalcemia infantil grave . [8] Sin embargo, cada vez más pacientes también son diagnosticados en la edad adulta, a menudo cuando presentan hipercalcemia. [9] Los pacientes con mutaciones del gen CYP24A1 tienen concentraciones séricas elevadas de calcio, 1,25-(OH) 2 D sérica elevada, concentraciones suprimidas de PTH, hipercalciuria, nefrocalcinosis, nefrolitiasis y, a veces, densidad ósea reducida. También se pueden encontrar variaciones en el gen en personas con cálculos renales. [10]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000019186 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000038567 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ ab "Gen Entrez: CYP24A1 citocromo P450, familia 24, subfamilia A, polipéptido 1".
  6. ^ abcdefgh Jones G, Prosser DE, Kaufmann M (enero de 2014). "Metabolismo de la vitamina D mediado por el citocromo P450". Journal of Lipid Research . 55 (1): 13–31. doi : 10.1194/jlr.R031534 . PMC 3927478 . PMID  23564710. 
  7. ^ Rübsamen D, Kunze MM, Buderus V, Brauß TF, Bajer MM, Brüne B, Schmid T (1 de enero de 2014). "Las condiciones inflamatorias inducen la traducción dependiente de IRES de cyp24a1". PLOS ONE . ​​9 (1): e85314. Bibcode :2014PLoSO...985314R. doi : 10.1371/journal.pone.0085314 . PMC 3885688 . PMID  24416388. 
  8. ^ Dauber A, Nguyen TT, Sochett E, Cole DE, Horst R, Abrams SA, Carpenter TO, Hirschhorn JN (febrero de 2012). "Defecto genético en CYP24A1, el gen de la vitamina D 24-hidroxilasa, en un paciente con hipercalcemia infantil grave". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 97 (2): E268-74. doi :10.1210/jc.2011-1972. PMC 3275367 . PMID  22112808. 
  9. ^ Hill FJ, Sayer JA (2017). "Características clínicas y bioquímicas de pacientes con mutaciones de CYP24A1". Una evaluación crítica de la vitamina D: descripción general básica . IntechOpen. doi :10.5772/64503. ISBN. 978-953-51-3083-3.S2CID 54572220  .
  10. ^ Tebben PJ, Singh RJ, Kumar R (octubre de 2016). "Hipercalcemia mediada por vitamina D: mecanismos, diagnóstico y tratamiento". Endocrine Reviews . 37 (5): 521–547. doi :10.1210/er.2016-1070. PMC 5045493 . PMID  27588937. 

Lectura adicional

  • Okuda K, Usui E, Ohyama Y (agosto de 1995). "Progresos recientes en enzimología y biología molecular de las enzimas implicadas en el metabolismo de la vitamina D". Journal of Lipid Research . 36 (8): 1641–52. doi : 10.1016/S0022-2275(20)41484-1 . PMID  7595086.
  • Chen KS, DeLuca HF (julio de 1995). "Clonación del promotor del gen humano 1 alfa,25-dihidroxivitamina D-3 24-hidroxilasa e identificación de dos elementos sensibles a la vitamina D". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Estructura y expresión de genes . 1263 (1): 1–9. doi :10.1016/0167-4781(95)00060-t. PMID  7632726.
  • Robertson NG, Khetarpal U, Gutiérrez-Espeleta GA, Bieber FR, Morton CC (septiembre de 1994). "Aislamiento de genes nuevos y conocidos de una biblioteca de ADNc coclear fetal humano mediante hibridación sustractiva y cribado diferencial". Genomics . 23 (1): 42–50. doi :10.1006/geno.1994.1457. PMID  7829101.
  • Chen ML, Heinrich G, Ohyama YI, Okuda K, Omdahl JL, Chen TC, Holick MF (octubre de 1994). "Expresión del ARNm de la 25-hidroxivitamina D3-24-hidroxilasa en queratinocitos humanos cultivados". Actas de la Sociedad de Biología y Medicina Experimental . 207 (1): 57–61. doi :10.3181/00379727-207-43791. PMID  7938037. S2CID  22566441.
  • Labuda M, Lemieux N, Tihy F, Prinster C, Glorieux FH (noviembre de 1993). "La subunidad del citocromo P450 de la 25-hidroxivitamina D 24-hidroxilasa humana se localiza en una ubicación cromosómica diferente a la del raquitismo deficiente en pseudovitamina D". Journal of Bone and Mineral Research . 8 (11): 1397–406. doi :10.1002/jbmr.5650081114. PMID  8266831. S2CID  32582996.
  • Hahn CN, Baker E, Laslo P, May BK, Omdahl JL, Sutherland GR (1993). "Localización del gen de la vitamina D 24-hidroxilasa humana (CYP24) en el cromosoma 20q13.2→q13.3". Citogenética y genética celular . 62 (4): 192–3. doi :10.1159/000133473. PMID  8440135.
  • Chen KS, Prahl JM, DeLuca HF (mayo de 1993). "Aislamiento y expresión del ADNc de la 1,25-dihidroxivitamina D3 24-hidroxilasa humana". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 90 (10): 4543–7. Bibcode :1993PNAS...90.4543C. doi : 10.1073/pnas.90.10.4543 . PMC  46548 . PMID  8506296.
  • Bland R, Walker EA, Hughes SV, Stewart PM, Hewison M (mayo de 1999). "Expresión constitutiva de la 25-hidroxivitamina D3-1alfa-hidroxilasa en una línea celular humana transformada del túbulo proximal: evidencia de regulación directa del metabolismo de la vitamina D por el calcio". Endocrinología . 140 (5): 2027–34. doi : 10.1210/endo.140.5.6683 . PMID  10218951.
  • Taniguchi T, Eto TA, Shiotsuki H, Sueta H, Higashi S, Iwamura T, Okuda KI, Setoguchi T (enero de 2001). "Un método de ensayo recientemente establecido para la 25-hidroxivitamina D3 24-hidroxilasa reveló una Km mucho menor para la 25-hidroxivitamina D3 que para la 1alfa,25-dihidroxivitamina D3". Journal of Bone and Mineral Research . 16 (1): 57–62. doi : 10.1359/jbmr.2001.16.1.57 . PMID  11149490. S2CID  23117091.
  • Farhan H, Cross HS (noviembre de 2002). "Inhibición transcripcional de CYP24 por genisteína". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 973 (1): 459–62. Bibcode :2002NYASA.973..459F. doi :10.1111/j.1749-6632.2002.tb04683.x. PMID  12485911. S2CID  30861453.
  • Theodoropoulos C, Demers C, Delvin E, Ménard D, Gascon-Barré M (abril de 2003). "El calcitriol regula la expresión de los genes que codifican las tres hidroxilasas clave de la vitamina D3 y la enzima metabolizadora de fármacos CYP3A4 en el intestino fetal humano". Endocrinología clínica . 58 (4): 489–99. doi :10.1046/j.1365-2265.2003.01743.x. PMID  12641633. S2CID  44330630.
  • Fritsche J, Mondal K, Ehrnsperger A, Andreesen R, Kreutz M (noviembre de 2003). "Regulación de la 25-hidroxivitamina D3-1 alfa-hidroxilasa y producción de 1 alfa,25-dihidroxivitamina D3 por células dendríticas humanas". Blood . 102 (9): 3314–6. doi : 10.1182/blood-2002-11-3521 . PMID  12855575.
  • Nguyen TM, Lieberherr M, Fritsch J, Guillozo H, Alvarez ML, Fitouri Z, Jehan F, Garabédian M (febrero de 2004). "Los efectos rápidos de la 1,25-dihidroxivitamina D3 requieren el receptor de vitamina D e influyen en la actividad de la 24-hidroxilasa: estudios en fibroblastos de piel humana portadores de mutaciones del receptor de vitamina D". The Journal of Biological Chemistry . 279 (9): 7591–7. doi : 10.1074/jbc.M309517200 . PMID  14665637.
  • Mimori K, Tanaka Y, Yoshinaga K, Masuda T, Yamashita K, Okamoto M, Inoue H, Mori M (febrero de 2004). "Importancia clínica de la sobreexpresión del oncogén candidato CYP24 en el cáncer de esófago". Anales de Oncología . 15 (2): 236–41. doi : 10.1093/annonc/mdh056 . PMID  14760115.
  • Sawada N, Kusudo T, Sakaki T, Hatakeyama S, Hanada M, Abe D, Kamao M, Okano T, Ohta M, Inouye K (abril de 2004). "Nuevo metabolismo de 1 alfa, 25-dihidroxivitamina D3 con escisión del enlace C24-C25 catalizada por CYP24A1 humano". Bioquímica . 43 (15): 4530–7. doi :10.1021/bi030207f. PMID  15078099.
  • Kusudo T, Sakaki T, Abe D, Fujishima T, Kittaka A, Takayama H, Hatakeyama S, Ohta M, Inouye K (septiembre de 2004). "Metabolismo de los diastereómeros del anillo A de 1 alfa, 25-dihidroxivitamina D3 por CYP24A1". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 321 (4): 774–82. doi :10.1016/j.bbrc.2004.07.040. PMID  15358094.
  • Pascussi JM, Robert A, Nguyen M, Walrant-Debray O, Garabedian M, Martin P, Pineau T, Saric J, Navarro F, Maurel P, Vilarem MJ (enero de 2005). "Posible implicación de la expresión de CYP24 potenciada por el receptor de pregnano X en la osteomalacia inducida por fármacos". The Journal of Clinical Investigation . 115 (1): 177–86. doi :10.1172/JCI21867. PMC  539191 . PMID  15630458.
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