Cicloadición de azida-alquino de Huisgen

La cicloadición de Huisgen de azida a alquino es una cicloadición 1,3-dipolar entre una azida y un alquino terminal o interno para dar un 1,2,3-triazol . Rolf Huisgen ^[1] fue el primero en comprender el alcance de esta reacción orgánica . El químico estadounidense Karl Barry Sharpless se ha referido a la versión catalizada por cobre de esta cicloadición como "la crema de la crema" de la química de clic ^[2] y "el ejemplo principal de una reacción de clic". ^[3]

En la reacción anterior ^[4], la azida 2 reacciona claramente con el alquino 1 para producir el producto triazol como una mezcla de 1,4-aducto ( 3a ) y 1,5-aducto ( 3b ) a 98 °C en 18 horas.

La 1,3-cicloadición estándar entre un dipolo 1,3 de azida y un alqueno como dipolarófilo ha sido ignorada en gran medida debido a la falta de reactividad como resultado de olefinas pobres en electrones y reacciones secundarias de eliminación. Se ha obtenido cierto éxito con cicloadiciones no catalizadas por metales, como las reacciones que utilizan dipolarófilos que son olefinas pobres en electrones ^[5] o alquinos.

Aunque las azidas no son los 1,3-dipolos más reactivos disponibles para la reacción, se prefieren por su relativa falta de reacciones secundarias y su estabilidad en condiciones sintéticas típicas.

Una variante notable de la cicloadición 1,3-dipolar de Huisgen es la variante catalizada por cobre(I), que ya no es una verdadera cicloadición concertada, en la que las azidas orgánicas y los alquinos terminales se unen para producir 1,4-regioisómeros de 1,2,3-triazoles como únicos productos (sustitución en las posiciones 1' y 4' como se muestra arriba). La variante catalizada por cobre(I) fue reportada por primera vez en 2002 en publicaciones independientes por Morten Meldal en el Laboratorio Carlsberg en Dinamarca ^[6] y Valery Fokin y K. Barry Sharpless en el Instituto de Investigación Scripps . ^[7] Mientras que la variante catalizada por cobre(I) da lugar a un triazol a partir de un alquino terminal y una azida, formalmente no es una cicloadición 1,3-dipolar y por lo tanto no debería ser denominada una cicloadición de Huisgen. Esta reacción se denomina mejor cicloadición de azida-alquino catalizada por cobre (I) (CuAAC).

Aunque la reacción se puede llevar a cabo utilizando fuentes comerciales de cobre (I), como bromuro o yoduro cuproso, la reacción funciona mucho mejor utilizando una mezcla de cobre (II) (por ejemplo, sulfato de cobre (II)) y un agente reductor (por ejemplo, ascorbato de sodio) para producir Cu (I) in situ. Como el Cu (I) es inestable en disolventes acuosos, los ligandos estabilizadores son eficaces para mejorar el resultado de la reacción, especialmente si se utiliza tris (benciltriazolilmetil) amina (TBTA). La reacción se puede llevar a cabo en una variedad de disolventes y mezclas de agua y una variedad de disolventes orgánicos (parcialmente) miscibles, incluidos alcoholes, DMSO, DMF, t BuOH y acetona. Debido a la potente capacidad de coordinación de los nitrilos hacia el Cu (I), es mejor evitar el acetonitrilo como disolvente. Los reactivos de partida no necesitan ser completamente solubles para que la reacción sea exitosa. En muchos casos, el producto simplemente se puede filtrar de la solución como el único paso de purificación requerido.

Los NH-1,2,3-triazoles también se preparan a partir de alquinos en una secuencia llamada cascada de Banert .

La utilidad de la reacción de clic catalizada por Cu(I) también se ha demostrado en la reacción de polimerización de una bis-azida y un bis-alquino con cobre(I) y TBTA para formar un polímero basado en fluoreno conjugado . ^[8] El grado de polimerización supera fácilmente 50. Con una molécula de tapón como la azida de fenilo , se obtienen grupos terminales de fenilo bien definidos .

La cicloadición de azida-alquino mediada por cobre se está utilizando ampliamente en las ciencias de los materiales y las superficies. ^[9] Se han explorado la mayoría de las variaciones en el acoplamiento de polímeros con otros polímeros o moléculas pequeñas. Las deficiencias actuales son que el alquino terminal parece participar en polimerizaciones por radicales libres . Esto requiere la protección del alquino terminal con un grupo protector trimetil sililo y la desprotección posterior después de que se complete la reacción radical. De manera similar, el uso de solventes orgánicos, cobre (I) y atmósferas inertes para realizar la cicloadición con muchos polímeros hace que la etiqueta de "clic" sea inadecuada para tales reacciones. Un protocolo acuoso para realizar la cicloadición con polímeros de radicales libres es altamente deseable.

La reacción de clic de CuAAC también acopla eficazmente el poliestireno y la albúmina de suero bovino (BSA). ^[10] El resultado es un biohíbrido anfifílico . La BSA contiene un grupo tiol en Cys -34 que está funcionalizado con un grupo alquino . En agua, las micelas biohíbridas con un diámetro de 30 a 70 nanómetros forman agregados.

El uso de un catalizador de Cu en agua fue una mejora con respecto a la misma reacción popularizada por primera vez por Rolf Huisgen en la década de 1970, que realizó a temperaturas elevadas. ^[11] La reacción tradicional es lenta y, por lo tanto, requiere altas temperaturas. Sin embargo, tanto las azidas como los alquinos son cinéticamente estables.

Como se mencionó anteriormente, las reacciones de clic catalizadas por cobre funcionan esencialmente en alquinos terminales. Las especies de Cu experimentan una reacción de inserción de metal en los alquinos terminales. Las especies de Cu(I) pueden introducirse como complejos preformados o generarse de otro modo en el propio recipiente de reacción mediante una de las siguientes formas:

• Se añade un compuesto de Cu ^{2+ a la reacción en presencia de un agente reductor (por ejemplo,} ascorbato de sodio ) que reduce el Cu del estado de oxidación (+2) al (+1). La ventaja de generar la especie Cu(I) de esta manera es que elimina la necesidad de una base en la reacción. Además, la presencia de un agente reductor compensa el oxígeno que pueda haber entrado en el sistema. El oxígeno oxida el Cu(I) a Cu(II), lo que impide la reacción y da como resultado rendimientos bajos. Uno de los compuestos de Cu más utilizados es el CuSO ₄ .
• Oxidación del metal Cu(0)
• Los haluros de cobre se pueden utilizar cuando la solubilidad es un problema. Sin embargo, las sales de Cu de yoduro y bromuro requieren la presencia de aminas o temperaturas más altas.

Los disolventes más utilizados son los disolventes apróticos polares, como el THF , el DMSO , el acetonitrilo y el DMF , así como los disolventes apróticos no polares, como el tolueno . Se pueden utilizar disolventes puros o una mezcla de disolventes.

DIPEA (N,N-diisopropiletilamina) y Et3N ₍ trietilamina ) son bases de uso común. ^[12]

Se ha sugerido un mecanismo para la reacción basado en cálculos de la teoría funcional de la densidad . ^[13] El cobre es un metal de transición de primera fila . Tiene la configuración electrónica [Ar] 3d ¹⁰ 4s ¹ . La especie de cobre (I) generada in situ forma un complejo pi con el triple enlace de un alquino terminal. En presencia de una base, el hidrógeno terminal, al ser el más ácido, se desprotona primero para dar un intermedio de acetiluro de Cu. Los estudios han demostrado que la reacción es de segundo orden con respecto al Cu. Se ha sugerido que el estado de transición involucra dos átomos de cobre. ^{[14] [15] [16] [17] [18] [19]} Un átomo de cobre está unido al acetiluro mientras que el otro átomo de Cu sirve para activar la azida. El centro metálico se coordina con los electrones en el átomo de nitrógeno. La azida y el acetiluro no están coordinados al mismo átomo de Cu en este caso. Los ligandos empleados son lábiles y se coordinan débilmente. La azida desplaza un ligando para generar un complejo de cobre-azida-acetiluro. En este punto se produce la ciclización . A esto le sigue la protonación ; la fuente de protones es el hidrógeno que la base extrajo del acetileno terminal. El producto se forma por disociación y el complejo catalizador-ligando se regenera para otros ciclos de reacción.

La reacción es asistida por el cobre, que, al coordinarse con el acetiluro, reduce el pKa del alquino CH hasta en 9,8 unidades. Por lo tanto, en determinadas condiciones, la reacción puede llevarse a cabo incluso en ausencia de una base.

En la reacción no catalizada, el alquino sigue siendo un electrófilo deficiente, por lo que las barreras de alta energía conducen a velocidades de reacción lentas. ^[20]

Los ligandos empleados suelen ser lábiles, es decir, se pueden desplazar fácilmente. Aunque el ligando no desempeña un papel directo en la reacción, su presencia tiene sus ventajas. El ligando protege al ion Cu de interacciones que conducen a la degradación y la formación de productos secundarios y también evita la oxidación de la especie Cu(I) a Cu(II). Además, el ligando funciona como un aceptor de protones, eliminando así la necesidad de una base. ^[21]

La cicloadición de azida-alquino 1,3-dipolar catalizada por rutenio ( RuAAC ) produce el 1,5-triazol. A diferencia de la CuAAC, en la que solo reaccionan los alquinos terminales, en la RuAAC pueden participar en la reacción tanto los alquinos terminales como los internos. Esto sugiere que los acetiluros de rutenio no participan en el ciclo catalítico .

El mecanismo propuesto sugiere que en el primer paso, los ligandos espectadores experimentan una reacción de desplazamiento para producir un complejo activado que se convierte, a través del acoplamiento oxidativo de un alquino y una azida, en el metalaciclo que contiene rutenio (Ruthenaciclo). El nuevo enlace CN se forma entre el carbono más electronegativo y menos exigente estéricamente del alquino y el nitrógeno terminal de la azida. El intermediario del metalaciclo luego experimenta una eliminación reductora que libera el producto de triazol aromático y regenera el catalizador o el complejo activado para ciclos de reacción posteriores.

Los catalizadores de rutenio más utilizados son Cp ^* RuCl(PPh3 ₎ 2 _, Cp ^* Ru(COD) y Cp ^* [RuCl4 _{] . También se utilizan catalizadores que contienen un grupo ciclopentadienilo (Cp). Sin embargo, se observan mejores resultados con la versión pentametilciclopentadienilo(Cp} ^* ). Esto puede deberse al grupo Cp ^*, que es estéricamente exigente y facilita el desplazamiento de los ligandos espectadores. ^{[22] [23]}

Recientemente, se ha informado del descubrimiento de una reacción general de cicloadición de azida-alquino catalizada por Ag(I) (Ag-AAC) que conduce a 1,4-triazoles. Las características mecanísticas son similares al mecanismo generalmente aceptado del proceso catalizado por cobre(I). Las sales de plata(I) por sí solas no son suficientes para promover la cicloadición. Sin embargo, la fuente de Ag(I) ligada ha demostrado ser excepcional para la reacción de AgAAC. ^{[24] [25]} Curiosamente, los acetiluros de plata preformados no reaccionan con azidas; sin embargo, los acetiluros de plata sí reaccionan con azidas bajo catálisis con cobre(I). ^[26]