Quinasa 6 dependiente de ciclina
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
CDK6
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasCDK6 , MCPH12, PLSTIRE, quinasa dependiente de ciclina 6, quinasa dependiente de ciclina 6
Identificaciones externasOMIM : 603368; MGI : 1277162; HomoloGene : 963; Tarjetas genéticas : CDK6; OMA :CDK6 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

1021

12571

Conjunto

ENSG00000105810

ENSMUSG00000040274

Protección unificada

Q00534

Q64261

RefSeq (ARNm)

Número de serie 001145306 Número de
serie 001259

Número nuevo_009873

RefSeq (proteína)

NP_001138778NP_001250
​

NP_034003

Ubicación (UCSC)Crónica 7: 92.6 – 92.84 MbCrónica 5: 3.39 – 3.58 Mb
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La proteína quinasa 6 de división celular ( CDK6 ) es una enzima codificada por el gen CDK6 . [5] [6] Está regulada por ciclinas , más específicamente por las proteínas ciclina D y las proteínas inhibidoras de quinasas dependientes de ciclina . [7] La ​​proteína codificada por este gen es un miembro de la familia de quinasas dependientes de ciclina (CDK), que incluye CDK4 . [8] Los miembros de la familia CDK son muy similares a los productos génicos de Saccharomyces cerevisiae cdc28 y Schizosaccharomyces pombe cdc2, y se sabe que son reguladores importantes de la progresión del ciclo celular en el punto de regulación denominado R o punto de restricción . [9]

Esta quinasa es una subunidad catalítica del complejo de proteína quinasa, importante para la progresión de la fase G1 y la transición G1/S del ciclo celular y el complejo también está compuesto por una subunidad activadora: la ciclina D. [10] La actividad de esta quinasa aparece por primera vez a mediados de la fase G1, que está controlada por las subunidades reguladoras que incluyen ciclinas de tipo D y miembros de la familia INK4 de inhibidores de CDK. [7] Se ha demostrado que esta quinasa, así como CDK4, fosforilan y, por lo tanto, regulan la actividad de la proteína supresora de tumores del retinoblastoma, lo que hace que CDK6 sea una proteína importante en el desarrollo del cáncer . [10]

Estructura

El gen CDK6 se conserva en eucariotas , incluyendo la levadura en ciernes y el nematodo Caenorhabditis elegans . [11] El gen CDK6 se encuentra en el cromosoma 7 en humanos. El gen abarca 231.706 pares de bases y codifica una proteína de 326 aminoácidos con una función quinasa. [6] El gen se sobreexpresa en cánceres como linfoma , leucemia , meduloblastoma y melanoma asociados con reordenamientos cromosómicos. [6] La proteína CDK6 contiene un núcleo catalítico compuesto por un dominio de serina/treonina. [12] Esta proteína también contiene un bolsillo de unión de ATP, sitios de fosforilación inhibidores y activadores, un dominio de unión a ciclina similar a PSTAIRE y un motivo de bucle T activador. [10] Después de unirse a la ciclina en la hélice PSTAIRE, la proteína cambia su estructura conformacional para exponer el motivo de fosforilación. [10] La proteína se puede encontrar en el citoplasma y el núcleo, sin embargo la mayoría de los complejos activos se encuentran en el núcleo de las células proliferantes. [10]

Función

Ciclo celular

En 1994, Matthew Meyerson y Ed Harlow investigaron el producto de un gen análogo cercano de CDK4. [7] Este gen, identificado como PLSTIRE se tradujo en una proteína que interactuaba con las ciclinas CD1, CD2 y CD3 (igual que CDK4), pero que era diferente de CDK4; la proteína luego fue renombrada CDK6 para simplificar. [7] En las células de mamíferos, el ciclo celular es activado por CDK6 en la fase G1 temprana [13] a través de interacciones con las ciclinas D1, D2 y D3. [7] Hay muchos cambios en la expresión génica que son regulados a través de esta enzima. [14] Después de que se forma el complejo, el complejo enzimático C-CDK6 fosforila la proteína pRb. [15] Después de su fosforilación, pRb libera su socio de unión E2F , un activador transcripcional, que a su vez activa la replicación del ADN. [16] El complejo CDK6 asegura un punto de conmutación para comprometerse con la división respondiendo a señales externas, como mitógenos y factores de crecimiento . [17]

La CDK6 está involucrada en un ciclo de retroalimentación positiva que activa los factores de transcripción a través de una cascada de reacciones. [18] Es importante destacar que estos complejos C-CDK actúan como una quinasa, fosforilando e inactivando la proteína de Rb y las “proteínas de bolsillo” relacionadas con p-Rb, p107 y p130. [19] Mientras hace esto, la CDK6 junto con la CDK4, actúa como una señal de conmutación que aparece primero en G1, [7] dirigiendo la célula hacia la fase S del ciclo celular. [14]

La CDK6 es importante para el control de la transición de la fase G1 a la fase S. [7] Sin embargo, en los últimos años, nueva evidencia demostró que la presencia de CDK6 no es esencial para la proliferación en todos los tipos de células, [20] el ciclo celular tiene un circuito complejo de regulación y el papel de CDK6 podría ser más importante en ciertos tipos de células que en otros, donde CDK4 o CDK2 pueden actuar como proteínas quinasas compensando su papel. [20] [21]

Desarrollo celular

En ratones mutantes Knockout de CDK6, la función hematopoyética está alterada, independientemente del desarrollo normal del organismo. [20] Esto podría indicar funciones adicionales de CDK6 en el desarrollo de componentes sanguíneos. [20] Existen funciones adicionales de CDK6 no asociadas con su actividad quinasa. [22] Por ejemplo, CDK6 está involucrado en la diferenciación de células T, actuando como un inhibidor de la diferenciación. [22] Aunque CDK6 y CDK4 comparten una identidad de aminoácidos del 71%, esta función en la diferenciación es exclusiva de CDK6. [22] También se ha descubierto que CDK6 es importante en el desarrollo de otras líneas celulares, por ejemplo, CDK6 tiene un papel en la alteración de la morfología de los astrocitos [23] y en el desarrollo de otras células madre. [10] [16]

Protección del ADN

CDK6 se diferencia de CDK4 en otras funciones importantes. [24] Por ejemplo, CDK6 desempeña un papel en la acumulación de las proteínas de apoptosis p53 y p130, esta acumulación evita que las células entren en división celular si hay daño en el ADN, activando vías proapoptóticas. [24]

Homeostasis metabólica

Los estudios sobre el control metabólico de las células han revelado otro papel de la CDK6. [25] Este nuevo papel está asociado con el equilibrio de las ramas oxidativas y no oxidativas de la vía de las pentosas en las células. [25] Esta vía es una ruta alterada en las células cancerosas, cuando hay una sobreexpresión aberrante de CDK6 y CDK4. [25] La sobreexpresión de estas proteínas proporciona a las células cancerosas una nueva capacidad distintiva del cáncer: la desregulación del metabolismo celular. [25]

Estabilidad del centrosoma

En 2013, los investigadores descubrieron otro papel de CDK6. [26] Hay evidencia de que CDK6 se asocia con el centrosoma y controla la división organizada y las fases del ciclo celular en la producción de neuronas. [26] Cuando el gen CDK6 está mutado en estas líneas en desarrollo, los centrosomas no se dividen adecuadamente, esto podría conducir a problemas de división como la aneuploidía , que a su vez conduce a problemas de salud como la microcefalia primaria . [26]

Mecanismos de regulación

La CDK6 está regulada positivamente principalmente por su unión a las ciclinas D1, D2 y D3. Si esta subunidad del complejo no está disponible, la CDK6 no está activa o disponible para fosforilar el sustrato Rb. [9] Un activador positivo adicional que necesita la CDK6 es la fosforilación en un residuo de treonina conservado ubicado en la posición 177, esta fosforilación es realizada por las quinasas activadoras de CDK, CAK. [27] Además, la CDK6 puede ser fosforilada y activada por el virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi , estimulando la sobreactivación de la CDK6 y la proliferación celular descontrolada. [28]

La CDK6 se regula negativamente mediante la unión a ciertos inhibidores que pueden clasificarse en dos grupos; [29] Los CKI o miembros de la familia CIP/KIP como la proteína p21 [16] y p27 actúan bloqueando e inhibiendo las enzimas complejas de unión a C-CDK ensambladas [27] en su dominio catalítico. [30]

Además, los inhibidores de los miembros de la familia INK4 como p15, p16, p18 y p19 inhiben el monómero de CDK6, impidiendo la formación del complejo. [19] [31]

Relevancia clínica

CDK6 es una proteína quinasa que activa la proliferación celular, está involucrada en un punto importante de restricción en el ciclo celular. [18] Por esta razón, se sabe que CDK6 y otros reguladores de la fase G1 del ciclo celular están desequilibrados en más del 80-90% de los tumores. [9] En células de cáncer de cuello uterino, se ha demostrado que la función de CDK6 se altera indirectamente por el inhibidor p16. [31] CDK6 también se sobreexpresa en tumores que exhiben resistencia a fármacos , por ejemplo, las neoplasias malignas de glioma exhiben resistencia a la quimioterapia con temozolomida (TMZ) cuando tienen una mutación que sobreexpresa CDK6. [32] Asimismo, la sobreexpresión de CDK6 también se asocia con resistencia a la terapia hormonal con el antiestrógeno Fluvestrant en cáncer de mama . [33]

Cáncer

La pérdida del control normal del ciclo celular es el primer paso para desarrollar diferentes características del cáncer ; las alteraciones de CDK6 pueden afectar directa o indirectamente las siguientes características; desregulación de la energía celular, mantenimiento de la señalización proliferativa, evasión de los supresores del crecimiento e inducción de la angiogénesis [9] por ejemplo, se ha demostrado que la desregulación de CDK6 es importante en las neoplasias malignas linfoides al aumentar la angiogénesis, una característica del cáncer [19] . Estas características se alcanzan a través de la regulación positiva de CDK6 debido a alteraciones cromosómicas o desregulaciones epigenéticas [9] Además, CDK6 podría alterarse a través de la inestabilidad genómica, un mecanismo de regulación negativa de los genes supresores de tumores ; esto representa otra característica evolutiva del cáncer [34] .

Meduloblastoma

El meduloblastoma es la causa más común de cáncer cerebral en niños. [35] Aproximadamente un tercio de estos cánceres tienen una expresión aumentada de CDK6, lo que representa un marcador de mal pronóstico para esta enfermedad. [35] Dado que es tan común que estas células tengan alteraciones en CDK6, los investigadores están buscando formas de regular a la baja la expresión de CDK6 que actúa específicamente en esas líneas celulares. El microARN (miR) -124 ha controlado con éxito la progresión del cáncer en un entorno in vitro para células de meduloblastoma y glioblastoma . [35] Además, los investigadores han descubierto que reduce con éxito el crecimiento de tumores de xenoinjerto en modelos de rata. [35]

Como objetivo farmacológico

La focalización directa de CDK6 y CDK4 debe utilizarse con precaución en el tratamiento del cáncer, porque estas enzimas también son importantes para el ciclo celular de las células normales. [35] Además, las moléculas pequeñas que se dirigen a estas proteínas pueden aumentar los eventos de resistencia a los fármacos. [35] Sin embargo, se ha demostrado que estas quinasas son útiles como coadyuvantes en la quimioterapia del cáncer de mama. [36] Otro mecanismo indirecto para el control de la expresión de CDK6 es el uso de una D-ciclina mutada que se une con alta afinidad a CDK6, pero no induce su actividad quinasa. [36] Este mecanismo se estudió en el desarrollo de la tumorigénesis mamaria en células de rata, sin embargo, los efectos clínicos aún no se han demostrado en pacientes humanos. [36 ]

Interacciones

La quinasa dependiente de ciclina 6 interactúa con:

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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