Carta de advertencia de la FDA

Una carta de advertencia de la FDA es un mensaje oficial de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) a un fabricante u otra organización que ha violado alguna regla en una actividad regulada a nivel federal.

La FDA define una carta de advertencia de la FDA como:

... una correspondencia que notifica a la industria regulada sobre las violaciones que la FDA ha documentado durante sus inspecciones o investigaciones. Por lo general, una carta de advertencia notifica a una persona o empresa responsable que la Agencia considera que uno o más productos, prácticas, procesos u otras actividades violan la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (la Ley), sus reglamentos de implementación y otros estatutos federales. Las cartas de advertencia solo deben emitirse por violaciones de importancia regulatoria, es decir, aquellas que realmente pueden conducir a una acción de cumplimiento si las violaciones documentadas no se corrigen de manera rápida y adecuada. Una carta de advertencia es uno de los principales medios de la Agencia para lograr un cumplimiento voluntario rápido con la Ley. ^[1]

Aunque la FDA generalmente determina las violaciones a través de sus propias inspecciones, también puede emitir una basándose en evidencia del personal estatal. ^[2] La FDA considera que una carta de advertencia es informal y consultiva. Comunica la posición de la agencia sobre un asunto, pero no compromete a la FDA a tomar medidas de cumplimiento. Por esa razón, la FDA no considera que una carta de advertencia sea una acción final por la cual se la pueda demandar. ^[3]

La FDA espera que la mayoría de las personas, empresas y establecimientos gubernamentales cumplan voluntariamente con la ley. Cuando la FDA observa una desviación de las prácticas aceptables, le da a la organización la oportunidad de tomar medidas correctivas voluntarias y rápidas antes de iniciar una acción de cumplimiento. Un paso en este proceso, dependiendo de la naturaleza de la infracción, es emitir una carta de advertencia, que también establece un aviso previo. ^[3]

La agencia cuenta con una aplicación informática denominada Sistema de Gestión de Cumplimiento (CMS, o MARC-CMS) que las oficinas de distrito utilizan para enviar electrónicamente recomendaciones de cartas de advertencia a los Centros de la FDA. Todas las oficinas de distrito deben utilizar el CMS para enviar la recomendación de la carta de advertencia, el Formulario FDA 483 que respalda las supuestas infracciones, el Informe de Inspección del Establecimiento (EIR) y cualquier respuesta escrita de la empresa. ^[3]

Los elementos que se enumeran a continuación son comunes a las cartas de advertencia: ^[3]

La carta de advertencia debe tener las palabras “CARTA DE ADVERTENCIA” en la parte superior. ^[3]

La carta de advertencia se envía de forma que se garantice la entrega al día siguiente y se documente la recepción (por ejemplo, solicitud de acuse de recibo , FedEx ). El modo de entrega se indica en la carta de advertencia.

La FDA envía la carta de advertencia al funcionario de más alto rango de la empresa propietaria de la instalación inspeccionada y envía una copia al funcionario de más alto rango de la instalación inspeccionada en particular. Si la FDA espera una respuesta por separado de otros funcionarios, puede incluir a sus destinatarios. Los distritos proporcionan rutinariamente copias de las cartas de advertencia a las agencias estatales correspondientes utilizando anotaciones adecuadas (por ejemplo, cc o copia enviada a) en la carta e identificando a cada persona por nombre, cargo y, si corresponde, dirección. ^[3]

La carta de advertencia incluye las fechas de inspección y una descripción de la condición, práctica o producto infractor en forma breve pero con suficiente detalle para brindarle al demandado la oportunidad de corregir el asunto. Cita la sección de la ley y, cuando corresponda, la regulación infringida. A diferencia del Formulario FDA 483 , la carta de advertencia cita referencias regulatorias para cada infracción. ^[3]

La carta de advertencia reconoce las correcciones prometidas durante la inspección o que la organización proporciona al distrito en una respuesta escrita. ^[3]

La carta de advertencia solicita correcciones y una respuesta por escrito dentro de un período específico después de la recepción de la carta, generalmente quince días hábiles. El distrito, a su discreción, puede ofrecer al destinatario la oportunidad de discutir la carta con funcionarios del distrito o, cuando corresponda, con funcionarios del centro. ^[3]

La carta de advertencia incluye una declaración que advierte que si no se corrige el asunto de inmediato, la FDA podría tomar medidas coercitivas sin previo aviso. Puede incluir ejemplos de dichas medidas, pero no se compromete a que la FDA las adopte. ^[3]

Una carta de advertencia sobre medicamentos (excepto las emitidas a juntas de revisión institucional (IRB) , investigadores clínicos , patrocinadores y supervisores de ensayos clínicos ) incluye una declaración de las implicancias para la adjudicación de contratos federales. Si se citan violaciones de las buenas prácticas de fabricación actuales (cGMP) , se agrega una declaración sobre el impacto potencial en las solicitudes de aprobación de certificados de exportación y solicitudes de medicamentos. ^[3]

Las cartas de advertencia sobre dispositivos (excepto las emitidas a juntas de revisión institucional, investigadores clínicos, patrocinadores y monitores involucrados en ensayos clínicos) incluyen el aviso: "Se informa a las agencias federales sobre todas las cartas de advertencia sobre dispositivos para que puedan tener esta información en cuenta al considerar la adjudicación de contratos". ^[3]

Las cartas de advertencia que incluyen violaciones de las cGMP incluyen la declaración:

Además, las solicitudes de aprobación previa a la comercialización de dispositivos de Clase III con los que las desviaciones de la reglamentación del Sistema de Calidad estén razonablemente relacionadas no se aprobarán hasta que se hayan corregido las infracciones. Las solicitudes de certificados a gobiernos extranjeros no se concederán hasta que se hayan corregido las infracciones relacionadas con los dispositivos en cuestión. ^[3]

La carta de advertencia proporciona instrucciones, según corresponda, indicando que la respuesta de la organización debe incluir: ^[3]

1. "cada medida que se haya tomado o se tomará para corregir completamente las violaciones actuales y prevenir violaciones similares;
2. el plazo dentro del cual se completará la corrección;
3. cualquier motivo por el cual la acción correctiva no se ha completado dentro del tiempo de respuesta; y,
4. cualquier documentación necesaria para demostrar que se ha logrado la corrección".

La carta de advertencia especifica un funcionario del distrito o centro designado a quien la organización debe dirigir su respuesta. ^[3]

La carta de advertencia identifica a la entidad que la emitió: el director de distrito, el director de división o un funcionario superior de la agencia. ^[3]

En el caso de las cartas de advertencia sobre medicamentos, la información de las secciones 1.6 a 1.8 y 1.10 anteriores se incluye en los párrafos finales de la siguiente manera ( el texto en negrita indica que se debe utilizar un lenguaje opcional o alternativo según corresponda): ^[3]

Las infracciones citadas en esta carta no pretenden ser una declaración exhaustiva de las infracciones que existen [ en sus instalaciones/en relación con sus productos ]. Usted es responsable de investigar y determinar las causas de las infracciones identificadas anteriormente y de prevenir su recurrencia o la ocurrencia de otras infracciones. Es su responsabilidad garantizar que [ usted/su empresa ] cumpla con todos los requisitos de la ley federal y las regulaciones de la FDA.

Debe tomar medidas inmediatas para corregir las infracciones citadas en esta carta. Si no corrige estas infracciones de inmediato, puede recibir acciones legales sin previo aviso, incluidas, entre otras, la incautación y la orden judicial. Otras agencias federales pueden tener en cuenta esta Carta de advertencia al considerar la adjudicación de contratos. [ SI SE CITARON INFRACCIONES DE LAS BPM: Además, la FDA puede retener la aprobación de solicitudes de certificados de exportación o la aprobación de solicitudes de nuevos medicamentos pendientes que incluyan a su instalación como [ proveedor o fabricante ] hasta que se corrijan las infracciones mencionadas anteriormente. Puede ser necesaria una nueva inspección. ]

"Dentro de los quince días hábiles siguientes a la recepción de esta carta, notifique por escrito a esta oficina las medidas específicas que ha tomado para corregir las infracciones. Incluya una explicación de cada medida que se está tomando para evitar la recurrencia de las infracciones, así como copias de la documentación relacionada. Si no puede completar la acción correctiva dentro de los quince días hábiles, indique el motivo de la demora y el plazo en el que completará la corrección. [ Si ya no fabrica ni comercializa ____, su respuesta debe indicarlo, incluyendo las razones por las que dejó de producir y la fecha en la que dejó de hacerlo. ]" ^[3]

Las acciones correctivas en curso o prometidas generalmente no impiden que la FDA emita una carta de advertencia, aunque una promesa escrita de tomar medidas correctivas rápidas, en el contexto adecuado, puede hacer que decidan no emitirla. Los factores que pueden influir incluyen: ^[3]

• "El historial de cumplimiento de la empresa, por ejemplo, un historial de violaciones graves o de incapacidad para prevenir la recurrencia de violaciones;
• "La naturaleza de la violación, por ejemplo, una violación que la empresa conocía (que era evidente o descubierta) pero no corrigió;
• "El riesgo asociado al producto y el impacto de las infracciones sobre dicho riesgo;
• "La idoneidad general de las medidas correctivas de la empresa y si las medidas correctivas abordan las infracciones específicas, las infracciones relacionadas, los productos o las instalaciones relacionados y contienen disposiciones de seguimiento y revisión para garantizar la eficacia y evitar su recurrencia;
• "Si se proporcionó documentación de la acción correctiva para permitir que la agencia realizara una evaluación informada;
• "Si el plazo para la acción correctiva es apropiado y si se han logrado avances reales de conformidad con el plazo; y,
• "Si la acción correctiva adoptada garantiza el cumplimiento sostenido de la ley o las reglamentaciones. En el caso de que se consideren cartas de advertencia para productos ofrecidos a la venta a través de sitios web de Internet, la acción correctiva para eliminar las reclamaciones o inactivar el sitio web es fácilmente reversible y debe considerarse cuidadosamente, junto con los otros factores mencionados anteriormente, para determinar si se debe o no emitir una carta de advertencia. Las cartas de advertencia para sitios web de Internet o que involucran a estos sitios deben emitirse lo más cerca posible del momento en que se observaron las reclamaciones por última vez, y debe incluirse en la carta una referencia a la fecha en que se observaron las reclamaciones".

Además, la agencia generalmente no emite una Carta de Advertencia si descubre que la organización ha implementado acciones que corrigieron las violaciones que habrían respaldado la Carta de Advertencia. ^[3]

Las oficinas de distrito no recomiendan una Carta de advertencia como seguimiento de una inspección previa a la aprobación (PAI) para solicitudes de medicamentos o dispositivos pendientes ( ANDA , NDA , BLA ) si la empresa no comercializa otros productos regulados por la FDA. Si la empresa comercializa otros productos regulados por la FDA y el problema afecta a los productos comercializados (o la inspección se extendió a los productos comercializados incluidos en el formulario FDA 483), entonces pueden emitir una Carta de advertencia. Estas incluyen la siguiente declaración: "Debido a las deficiencias enumeradas en el formulario FDA 483 adjunto , recomendamos al centro que se retenga la aprobación de la solicitud _____". ^[3]

Las cartas de advertencia con las siguientes infracciones deben ser revisadas por su respectivo Centro de la FDA (por ejemplo, CDER ): ^[3]

1. "Todas las violaciones de etiquetado , excepto cuando se hayan proporcionado instrucciones específicas, por ejemplo, programas de cumplimiento, guías de políticas de cumplimiento y boletines sobre fraude en materia de medicamentos y salud;
2. Violaciones de aplicaciones informáticas y software ;
3. Violaciones al Programa de Monitoreo de Bioinvestigación; y
4. Violaciones de la publicidad de productos ."

El CDER exige su revisión para tipos adicionales de violaciones, que son: ^[3]

1. "Nuevos cargos por medicamentos, incluidos cambios no aprobados en procesos o formulaciones y recomendaciones para retener aprobaciones de solicitudes o suplementos ;
2. Violaciones en la notificación de experiencias adversas con medicamentos ;
3. Violaciones novedosas e inusuales de las normas sobre embalajes a prueba de manipulaciones ;
4. Violaciones de la Ley de Comercialización de Medicamentos con Receta ;
5. Violaciones sobre uso investigativo de drogas ;
6. Cargos de CGMP que involucran deficiencias en la fabricación de ingredientes farmacéuticos activos y otros componentes de medicamentos;
7. Cargos de CGMP que involucran todas las formas de dosificación , incluidos los gases médicos ;
8. Cargos de CGMP que involucran inspecciones de instalaciones para productos biológicos terapéuticos regulados por el CDER; y
9. "Problemas de preparación de medicamentos en farmacias ."

El CBER exige su revisión si se denuncian estas violaciones: ^[3]

1. " Violaciones de la norma de reingreso del donante (por ejemplo, HBsAg , anti- VIH-1 );
2. [Ciertas] Violaciones relacionadas con las buenas prácticas de fabricación de medicamentos... ;
3. Inspecciones violatorias de agencias del gobierno federal;
4. Inspecciones violatorias de las instalaciones del Equipo Biológico (Equipo Central) para productos biológicos regulados por el CBER;
5. [Ciertas] deficiencias en la prueba de marcadores virales ... ;
6. [Ciertas] infracciones en áreas en las que no se ha proporcionado orientación específica... ;
7. Violaciones relacionadas con la retrospección del VIH y el VHC ; y
8. Inspecciones violatorias a fabricantes de células y tejidos humanos y productos celulares y tisulares (HCT/Ps)".

Consulte el Manual de procedimientos regulatorios de la FDA, sección 4-1 - "CARTAS DE ADVERTENCIA" para obtener detalles sobre los criterios anteriores y para criterios adicionales relacionados con estos centros: CDRH , CVM y CFSAN . ^[3]

Cuando los asuntos incluidos en una carta de advertencia requieren la revisión de más de un centro, la agencia designa un centro principal. El centro principal es responsable de la comunicación con otros centros involucrados, el distrito y la Oficina del Asesor Jurídico Principal (OCC) de la FDA. El centro principal es responsable de llevar la carta de advertencia a través del proceso de revisión, incluida la revisión e incorporación de comentarios, según corresponda, de las otras entidades involucradas. ^[3]

El 29 de noviembre de 2001, el Subsecretario del Departamento de Salud y Servicios Humanos ordenó a la FDA que enviara todas las Cartas de Advertencia a la OCC antes de emitirlas para que la OCC pueda revisarlas para comprobar su suficiencia legal y su coherencia con la política de la Agencia. La OCC tiene 15 días hábiles para completar su revisión. Si la OCC no responde en tiempo y forma a las Cartas de Advertencia de Referencia Directa y a las emitidas como resultado de inspecciones extranjeras, el Distrito o Centro puede presumir que hay conformidad y enviar la Carta de Advertencia sin la intervención adicional de la OCC. ^[1]

En el caso de una carta de advertencia del CBER, la agencia programa una inspección de seguimiento durante aproximadamente 30 días después de recibir la respuesta a la carta de advertencia para determinar la idoneidad de las medidas correctivas informadas. Si la empresa no ha tomado ninguna medida correctiva o no ha respondido, el distrito considera que es adecuado realizar un seguimiento. ^[3]

Durante la inspección posterior, los investigadores de la FDA deben verificar la integridad y eficacia generales de las medidas correctivas. El momento de una investigación posterior puede ser acelerada o rutinaria, según lo determine la oficina emisora. ^[3] Si se observan infracciones durante una inspección posterior o por otros medios, se pueden tomar medidas de cumplimiento sin previo aviso. ^[4] Las medidas de cumplimiento adicionales (secuenciales o concurrentes) disponibles para la FDA para lograr la corrección son el retiro del producto , la incautación , la orden judicial , la detención administrativa , las sanciones monetarias civiles o el procesamiento. ^[3]

El 15 de octubre de 2009, la FDA y la Comisión Federal de Comercio emitieron su primera carta de advertencia conjunta a un sitio web que comercializaba suplementos fraudulentos . ^[5]

Las cartas de advertencia " cibernéticas " son cartas de advertencia que la FDA envía por Internet a sitios web que ofrecen medicamentos recetados en línea que pueden ser ilegales. Estas cartas advierten que pueden estar involucrados en actividades ilegales y les informan sobre las leyes que rigen la venta de medicamentos recetados. ^[6]

No existe ningún requisito legal que obligue a la FDA a advertir a las personas o empresas que están violando una ley antes de tomar medidas coercitivas, por lo que una carta de advertencia no es un requisito previo obligatorio para la acción coercitiva. La FDA afirma además que existen circunstancias atroces en las que no es apropiado emitir una carta de advertencia y, en ese caso, tomará medidas coercitivas inmediatas. Entre ellas se incluyen las siguientes: ^[3]

1. La violación refleja un patrón de conducta de naturaleza sustancialmente similar durante el cual el individuo y/o la empresa han sido notificados de la violación;
2. La violación sea intencional o flagrante;
3. La infracción presenta una posibilidad razonable de lesión o muerte;
4. Las infracciones son actos intencionales y deliberados que, una vez ocurridos, no pueden retractarse. Además, una infracción grave de este tipo no requiere notificación previa. Por lo tanto, las infracciones del Título 18 USC 1001 no son adecuadas para su inclusión en las Cartas de advertencia; y,
5. Cuando se haya dado aviso adecuado por otros medios y las violaciones no se hayan corregido o continúen.

En determinadas situaciones, la agencia puede tomar otras medidas en lugar de una carta de advertencia o simultáneamente con ella. Por ejemplo: ^[3]

1. El producto está adulterado según la Sección 402(a)(3) o 402(a)(4) de la Ley;
2. Existe una violación de las cGMP ;
3. El producto contiene residuos de pesticidas ilegales ; o
4. El producto muestra contenidos cortos, subpotencia o superpotencia .

Una vez que la FDA completa una evaluación de las medidas correctivas mediante una inspección de seguimiento, puede emitir una llamada carta de advertencia de cierre si la evaluación de la FDA muestra que la empresa ha tomado medidas correctivas para abordar las infracciones contenidas en la carta de advertencia. Este procedimiento se aplica a las cartas de advertencia emitidas a partir del 1 de septiembre de 2009. ^[4]

Las cartas de advertencia están disponibles en la Oficina de Libertad de Información (FOI). Las cartas publicadas se redactan o editan para eliminar información confidencial . Las copias redactadas no incluyen información "cco" ni la "página de créditos" relacionada con la secuencia de redacción, etc.

Es importante que los terceros que lean las Cartas de Advertencia comprendan que los asuntos que describen las Cartas de Advertencia de la FDA pueden haber sido objeto de una interacción posterior entre la FDA y el destinatario que puede haber cambiado el estado regulatorio de los asuntos analizados. ^[6] (Consulte la sección "Enlaces externos" a continuación para obtener acceso electrónico a las Cartas de Advertencia).

La Ley de Libertad de Información (FOIA) exige que las " salas de lectura electrónica " de acceso público con materiales de respuesta de la FOIA de las agencias y otra información estén disponibles de forma rutinaria para el público, con funciones de búsqueda e indexación electrónicas. ^[7]

Los miembros del público pueden visitar en persona la Sala de lectura pública de la FDA en 5600 Fishers Lane, Rockville, Maryland. ^[7]

• FDA: Cartas de advertencia publicadas recientemente
• FDA: Cartas de advertencia y cartas de notificación de infracción a las compañías farmacéuticas (cartas de advertencia emitidas por la División de Marketing, Publicidad y Comunicaciones de Medicamentos y por la Sede Central)
• FDA: Sala de lectura electrónica de la FDA: Cartas de advertencia
• FDA: Cartas de advertencia relacionadas con los cosméticos
• FDA: Manual de procedimientos reglamentarios, “4-1 - CARTAS DE ADVERTENCIA”