Biomarcador (medicamento)
Indicador medible

En medicina, un biomarcador es un indicador medible de la gravedad o presencia de algún estado patológico. Puede definirse como una "alteración celular, bioquímica o molecular en células, tejidos o fluidos que puede medirse y evaluarse para indicar procesos biológicos normales, procesos patógenos o respuestas farmacológicas a una intervención terapéutica". [1] En términos más generales, un biomarcador es cualquier cosa que pueda utilizarse como indicador de un estado patológico particular o de algún otro estado fisiológico de un organismo. Según la OMS, el indicador puede ser de naturaleza química, física o biológica, y la medición puede ser funcional, fisiológica, bioquímica, celular o molecular. [2]

Un biomarcador puede ser una sustancia que se introduce en un organismo como un medio para examinar la función de los órganos u otros aspectos de la salud. Por ejemplo, el cloruro de rubidio se utiliza en el marcaje isotópico para evaluar la perfusión del músculo cardíaco. También puede ser una sustancia cuya detección indica un estado patológico particular; por ejemplo, la presencia de un anticuerpo puede indicar una infección . Más específicamente, un biomarcador indica un cambio en la expresión o el estado de una proteína que se correlaciona con el riesgo o la progresión de una enfermedad, o con la susceptibilidad de la enfermedad a un tratamiento determinado. Los biomarcadores pueden ser propiedades biológicas características o moléculas que se pueden detectar y medir en partes del cuerpo como la sangre o el tejido. Pueden indicar procesos normales o patológicos en el cuerpo. [3] Los biomarcadores pueden ser células, moléculas o genes específicos, productos genéticos, enzimas u hormonas. Las funciones orgánicas complejas o los cambios característicos generales en las estructuras biológicas también pueden servir como biomarcadores. Aunque el término biomarcador es relativamente nuevo, los biomarcadores se han utilizado en la investigación preclínica y el diagnóstico clínico durante un tiempo considerable. [4] Por ejemplo, la temperatura corporal es un biomarcador bien conocido de la fiebre. La presión arterial se utiliza para determinar el riesgo de accidente cerebrovascular. También es ampliamente conocido que los valores de colesterol son un biomarcador e indicador de riesgo de enfermedad coronaria y vascular, y que la proteína C reactiva ( PCR ) es un marcador de inflamación.

Los biomarcadores son útiles de varias maneras, incluida la medición del progreso de la enfermedad, la evaluación de los regímenes terapéuticos más eficaces para un tipo particular de cáncer y el establecimiento de la susceptibilidad a largo plazo al cáncer o su recurrencia. [5] Los biomarcadores caracterizan la progresión de la enfermedad a partir de la historia natural más temprana de la enfermedad . Los biomarcadores evalúan la susceptibilidad y la gravedad de la enfermedad, lo que permite predecir los resultados, determinar las intervenciones y evaluar las respuestas terapéuticas. Desde una perspectiva forense y epidemiológica, los biomarcadores ofrecen una visión única sobre las relaciones entre los factores de riesgo ambientales. [1] El parámetro puede ser químico, físico o biológico. En términos moleculares, un biomarcador es "el subconjunto de marcadores que se pueden descubrir utilizando tecnologías genómicas, proteómicas o de imágenes. Los biomarcadores desempeñan un papel importante en la biología medicinal. Los biomarcadores ayudan en el diagnóstico temprano, la prevención de enfermedades, la identificación del objetivo de los fármacos, la respuesta a los fármacos, etc. Se han identificado varios biomarcadores para muchas enfermedades, como el colesterol LDL sérico, la presión arterial y el gen P53 [6] y las MMP [7] como marcadores tumorales para el cáncer.

Es necesario distinguir entre biomarcadores relacionados con la enfermedad y relacionados con el fármaco . Los biomarcadores relacionados con la enfermedad dan una indicación del efecto probable del tratamiento en el paciente (indicador de riesgo o biomarcadores predictivos), si una enfermedad ya existe (biomarcador de diagnóstico) o cómo dicha enfermedad puede desarrollarse en un caso individual independientemente del tipo de tratamiento (biomarcador pronóstico). Los biomarcadores predictivos ayudan a evaluar la respuesta más probable a un tipo de tratamiento particular, mientras que los marcadores pronósticos muestran la progresión de la enfermedad con o sin tratamiento. [8] Por el contrario, los biomarcadores relacionados con el fármaco indican si un fármaco será eficaz en un paciente específico y cómo lo procesará el cuerpo del paciente.

Además de los parámetros conocidos desde hace tiempo, como los que se incluyen y miden objetivamente en un hemograma , existen numerosos biomarcadores nuevos que se utilizan en las distintas especialidades médicas. En la actualidad, se está trabajando intensamente en el descubrimiento y desarrollo de biomarcadores innovadores y más eficaces. Estos "nuevos" biomarcadores se han convertido en la base de la medicina preventiva, es decir, la medicina que reconoce enfermedades o el riesgo de enfermedad de forma temprana y toma contramedidas específicas para prevenir el desarrollo de enfermedades. Los biomarcadores también se consideran la clave de la medicina personalizada , tratamientos adaptados individualmente a pacientes específicos para una intervención altamente eficiente en los procesos patológicos. A menudo, estos biomarcadores indican cambios en los procesos metabólicos.

El biomarcador "clásico" en medicina es un parámetro de laboratorio que el médico puede utilizar para ayudar a tomar decisiones en la elaboración de un diagnóstico y la selección de un curso de tratamiento. Por ejemplo, la detección de ciertos autoanticuerpos en la sangre del paciente es un biomarcador fiable para la enfermedad autoinmune , y la detección de factores reumatoides ha sido un marcador diagnóstico importante para la artritis reumatoide (AR) durante más de 50 años. [9] [10] Para el diagnóstico de esta enfermedad autoinmune, los anticuerpos contra las proteínas citrulinadas propias del cuerpo son de particular valor. Estos ACPA , (ACPA significa Anti - c itrullinated p rotein/peptide antibody ) pueden detectarse en la sangre antes de que aparezcan los primeros síntomas de AR. Por lo tanto, son biomarcadores muy valiosos para el diagnóstico temprano de esta enfermedad autoinmune. [11] Además, indican si la enfermedad amenaza ser grave con daños graves en los huesos y articulaciones, [12] [13] lo que constituye una herramienta importante para el médico al momento de brindar un diagnóstico y desarrollar un plan de tratamiento.

También hay cada vez más indicios de que los ACPA pueden ser muy útiles para controlar el éxito del tratamiento de la AR. [14] Esto haría posible el uso preciso de los tratamientos modernos con productos biológicos . Los médicos esperan poder pronto adaptar individualmente los tratamientos de la artritis reumatoide a cada paciente.

Según Häupl T. et al., la predicción de la respuesta al tratamiento se convertirá en el objetivo más importante de la investigación de biomarcadores en medicina. Con el creciente número de nuevos agentes biológicos , existe una presión cada vez mayor para identificar parámetros moleculares como los ACPA que no solo guiarán la decisión terapéutica, sino que también ayudarán a definir los objetivos más importantes para los que se deben probar nuevos agentes biológicos en estudios clínicos. [15]

En 1998, un grupo de estudio del NIH se comprometió a adoptar la siguiente definición: "una característica que se mide y evalúa objetivamente como un indicador de procesos biológicos normales, procesos patógenos o respuestas farmacológicas a una intervención terapéutica". En el pasado, los biomarcadores eran principalmente indicadores fisiológicos como la presión arterial o la frecuencia cardíaca. Más recientemente, biomarcador se está convirtiendo en sinónimo de biomarcador molecular, como el antígeno prostático específico elevado como biomarcador molecular para el cáncer de próstata o el uso de ensayos enzimáticos como pruebas de función hepática. Recientemente ha habido un mayor interés en la relevancia de los biomarcadores en oncología, incluido el papel de KRAS en el cáncer colorrectal y otros cánceres asociados al EGFR . En pacientes cuyos tumores expresan el gen KRAS mutado, la proteína KRAS, que forma parte de la vía de señalización del EGFR, siempre está "activada". Esta señalización hiperactiva del EGFR significa que la señalización continúa en sentido descendente, incluso cuando la señalización ascendente está bloqueada por un inhibidor del EGFR, como cetuximab (Erbitux), y da como resultado un crecimiento y proliferación continuos de células cancerosas. Analizar un tumor para determinar su estado de KRAS (tipo salvaje o mutante) ayuda a identificar a los pacientes que se beneficiarán más del tratamiento con cetuximab.

En la actualidad, sólo un pequeño porcentaje de los pacientes con cáncer dispone de un tratamiento eficaz. Además, a muchos pacientes con cáncer se les diagnostica en una etapa en la que el cáncer ha avanzado demasiado para ser tratado. Los biomarcadores tienen la capacidad de mejorar enormemente la detección del cáncer y el proceso de desarrollo de fármacos. Además, los biomarcadores permitirán a los médicos desarrollar planes de tratamiento individualizados para sus pacientes con cáncer, lo que les permitirá adaptar los fármacos específicamente al tipo de tumor de su paciente. De este modo, mejorará la tasa de respuesta a los fármacos, se limitará la toxicidad de los mismos y se reducirán los costes asociados a la prueba de diversas terapias y el consiguiente tratamiento de los efectos secundarios. [16]

Los biomarcadores también abarcan el uso de indicadores moleculares de exposición ambiental en estudios epidemiológicos, como el virus del papiloma humano o ciertos marcadores de exposición al tabaco, como la 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanona (NNK). Hasta la fecha, no se han establecido biomarcadores para el cáncer de cabeza y cuello .

Requisitos de biomarcadores

En el caso de las enfermedades crónicas, cuyo tratamiento puede requerir que los pacientes tomen medicamentos durante años, el diagnóstico preciso es particularmente importante, sobre todo cuando se esperan efectos secundarios fuertes del tratamiento. En estos casos, los biomarcadores son cada vez más importantes, porque pueden confirmar un diagnóstico difícil o incluso hacerlo posible en primer lugar. [17] Una serie de enfermedades, como la enfermedad de Alzheimer o la artritis reumatoide , a menudo comienzan con una fase temprana, asintomática. En estos pacientes asintomáticos puede haber más o menos probabilidad de desarrollar realmente síntomas. En estos casos, los biomarcadores ayudan a identificar a los individuos de alto riesgo de manera confiable y oportuna para que puedan ser tratados antes de la aparición de la enfermedad o lo antes posible después. [18] [19]

Para poder utilizar un biomarcador con fines diagnósticos, el material de muestra debe ser lo más fácil de obtener posible. Puede ser una muestra de sangre extraída por un médico, una muestra de orina o saliva, o una gota de sangre como las que los pacientes diabéticos extraen de sus propias yemas de los dedos para controlar periódicamente el nivel de azúcar en sangre.

Para iniciar rápidamente el tratamiento, la rapidez con la que se obtiene el resultado de la prueba de biomarcadores es fundamental. Una prueba rápida , que proporciona un resultado después de solo unos minutos, es óptima. Esto permite que el médico discuta con el paciente cómo proceder y, si es necesario, comience el tratamiento inmediatamente después de la prueba.

Naturalmente, el método de detección de un biomarcador debe ser preciso y lo más sencillo posible de llevar a cabo. Los resultados de distintos laboratorios no pueden diferir significativamente entre sí y, naturalmente, el biomarcador debe haber demostrado su eficacia para el diagnóstico, el pronóstico y la evaluación del riesgo de las enfermedades en cuestión en estudios independientes.

Un biomarcador para uso clínico necesita una buena sensibilidad y especificidad , por ejemplo ≥0,9, y una buena especificidad, por ejemplo ≥0,9 [20], aunque deben elegirse teniendo en cuenta la población, por lo que el valor predictivo positivo y el valor predictivo negativo son más relevantes.

Clasificación y aplicación de biomarcadores

Los biomarcadores se pueden clasificar según diferentes criterios.

En función de sus características se pueden clasificar como biomarcadores de imagen (TC, PET, RM) o biomarcadores moleculares con tres subtipos: volátiles , como el aliento, [21] de fluidos corporales o biomarcadores de biopsia .

Los biomarcadores moleculares se refieren a biomarcadores no imagenológicos que tienen propiedades biofísicas que permiten su medición en muestras biológicas (por ejemplo, plasma, suero, líquido cefalorraquídeo , lavado broncoalveolar , biopsia) e incluyen biomarcadores basados ​​en ácidos nucleicos como mutaciones o polimorfismos genéticos y análisis cuantitativos de expresión genética , péptidos, proteínas, metabolitos de lípidos y otras moléculas pequeñas.

Los biomarcadores también pueden clasificarse en función de su aplicación, como biomarcadores de diagnóstico (es decir, troponina cardíaca para el diagnóstico de infarto de miocardio ), biomarcadores de estadificación de enfermedades (es decir, péptido natriurético cerebral para insuficiencia cardíaca congestiva ), biomarcadores de pronóstico de enfermedades (biomarcadores de cáncer) y biomarcadores para monitorear la respuesta clínica a una intervención (HbAlc para tratamiento antidiabético). Otra categoría de biomarcadores incluye aquellos utilizados en la toma de decisiones en el desarrollo temprano de fármacos . Por ejemplo, los biomarcadores farmacodinámicos (PD) son marcadores de una determinada respuesta farmacológica, que son de especial interés en estudios de optimización de dosis.

Clases

Hay cuatro grandes clases de biomarcadores: biomarcadores de diagnóstico, biomarcadores de pronóstico, biomarcadores predictivos y biomarcadores farmacodinámicos.

Diagnóstico

Los biomarcadores de diagnóstico brindan información independiente de la intervención para identificar o ayudar a identificar si hay una presencia o ausencia de la enfermedad o un estado de subcategoría/subfenotipo de la enfermedad. [22] Un ejemplo es la prueba de biomarcadores en sangre de lesión cerebral traumática (LCT) que consiste en medir los niveles de ubiquitina carboxiterminal hidrolasa L1 neuronal (UCH-L1) y proteína ácida fibrilar glial (GFAP) para ayudar en el diagnóstico de la presencia de lesión(es) craneal(es) entre pacientes con LCT moderado a leve que de otra manera solo se pueden diagnosticar con el uso de una tomografía computarizada de la cabeza. [23]

Pronóstico

Los biomarcadores pronósticos brindan información independiente de la intervención sobre el estado de la enfermedad y la predicción de los resultados. Los biomarcadores pronósticos pueden indicar a los individuos en el período latente de la historia natural de una enfermedad, lo que permite una terapia y prevención óptimas hasta la terminación de la enfermedad. Los biomarcadores pronósticos brindan información sobre el estado de la enfermedad al medir los precursores internos que aumentan o disminuyen la probabilidad de contraer una enfermedad. Por ejemplo, la presión arterial y el colesterol son biomarcadores de ECV . [1] Los biomarcadores pronósticos pueden ser directos o indirectos a la vía causal de una enfermedad. Si un biomarcador pronóstico es un paso directo en la vía causal, es uno de los factores o productos de la enfermedad. Un biomarcador pronóstico podría estar asociado indirectamente con una enfermedad si está relacionado con un cambio causado por la exposición, o relacionado con un factor desconocido conectado con la exposición o la enfermedad. [24]

Profético

Los biomarcadores predictivos miden el efecto de un fármaco e indican si el fármaco está teniendo la actividad esperada, pero no ofrecen ninguna información directa sobre la enfermedad. [24] Los biomarcadores predictivos son altamente sensibles y específicos; por lo tanto, aumentan la validez diagnóstica del efecto específico del sitio de un fármaco o toxina al eliminar el sesgo de memoria y la subjetividad de las personas expuestas. Por ejemplo, cuando un individuo está expuesto a un fármaco o toxina, la concentración de ese fármaco o toxina dentro del cuerpo, o la dosis biológica efectiva , proporciona una predicción más precisa del efecto del fármaco o toxina en comparación con una estimación o medición de la toxina del origen o el entorno externo. [1]

Farmacodinamia

Los biomarcadores farmacodinámicos (PD) pueden medir la interacción directa entre un fármaco y su receptor. Los biomarcadores farmacodinámicos revelan los mecanismos del fármaco, si el fármaco tiene el efecto deseado sobre la biología de la enfermedad, las concentraciones de dosificación biológicas ideales y los mecanismos de respuesta/resistencia fisiológicos. Los biomarcadores farmacodinámicos son particularmente relevantes en los mecanismos farmacológicos de las células tumorales, donde los puntos finales farmacodinámicos para las intervenciones farmacológicas se pueden evaluar directamente en los tejidos tumorales. Por ejemplo, los biomarcadores de fosforilación de proteínas indican alteraciones en las proteínas quinasas diana y la activación de moléculas de señalización descendentes. [25]

Tipos

Los biomarcadores validados por métodos de biología genética y molecular se pueden clasificar en tres tipos. [26]

  • Tipo 0: marcadores de historia natural
  • Tipo 1: marcadores de actividad de fármacos
  • Tipo 2: marcadores sustitutos

Descubrimiento de biomarcadores moleculares

Los biomarcadores moleculares se han definido como biomarcadores que pueden descubrirse utilizando plataformas básicas y aceptables como la genómica y la proteómica . Hay muchas técnicas genómicas y proteómicas disponibles para el descubrimiento de biomarcadores y algunas técnicas que se están utilizando recientemente se pueden encontrar en esa página. Aparte de las técnicas de ensayo de biomarcadores de las plataformas genómicas y proteómicas, la metabolómica , la lipidómica , la glicómica y la secretómica son las técnicas más utilizadas en la identificación de biomarcadores.

Aplicaciones clínicas

Los biomarcadores pueden clasificarse según sus aplicaciones clínicas como biomarcadores moleculares, biomarcadores celulares o biomarcadores de imágenes.

Molecular

Cuatro de los principales tipos de biomarcadores moleculares son los biomarcadores genómicos, los biomarcadores transcriptómicos, los biomarcadores proteómicos y los biomarcadores metabólicos.

Genómica

Los biomarcadores genómicos analizan el ADN mediante la identificación de secuencias irregulares en el genoma , generalmente un polimorfismo de un solo nucleótido . Los biomarcadores genéticos son particularmente importantes en el cáncer porque la mayoría de las líneas celulares cancerosas presentan mutaciones somáticas. Las mutaciones somáticas se distinguen de las mutaciones hereditarias porque la mutación no se encuentra en todas las células, sino solo en las células tumorales, lo que las convierte en blancos fáciles.

Transcriptómica

Los biomarcadores transcriptómicos analizan todas las moléculas de ARN , no solo el exoma . Los biomarcadores transcriptómicos revelan la identidad molecular y la concentración de ARN en una célula o población específica. El análisis de la expresión de ARN basado en patrones proporciona una mayor capacidad de diagnóstico y pronóstico para predecir las respuestas terapéuticas de los individuos. Por ejemplo, los distintos subtipos de ARN en pacientes con cáncer de mama tienen diferentes tasas de supervivencia. [27]

Proteómica

La proteómica permite el análisis cuantitativo y la detección de cambios en proteínas o biomarcadores proteicos. Los biomarcadores proteicos detectan una variedad de cambios biológicos, como interacciones proteína-proteína, modificaciones postraduccionales y respuestas inmunológicas.

Celular

Los biomarcadores celulares permiten aislar, clasificar, cuantificar y caracterizar las células por su morfología y fisiología . Los biomarcadores celulares se utilizan tanto en entornos clínicos como de laboratorio, y pueden discriminar entre una gran muestra de células en función de sus antígenos . Un ejemplo de una técnica de clasificación de biomarcadores celulares es la clasificación de células activadas por fluorescencia . [28]

Biomarcadores proteicos basados ​​en la sangre

Los biomarcadores proteicos basados ​​en la sangre se utilizan a menudo como una prueba diagnóstica que suele controlar una o más proteínas que son indicativas de la presencia de una enfermedad o trastorno o la presencia de un subtipo de enfermedad/trastorno. Dicha prueba basada en biomarcadores proteicos basados ​​en la sangre se puede utilizar a menudo como pronosticador del resultado de la enfermedad. Un ejemplo es la ubiquitina carboxiterminal hidrolasa L1 neuronal (UCH-L1) y la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) que pueden ayudar en el diagnóstico de la presencia de una lesión craneal entre pacientes con TCE moderado a leve que de otro modo solo se puede diagnosticar con el uso de una tomografía computarizada de la cabeza. [29]

Biomarcadores de imagen

Los biomarcadores de imagen permiten la detección temprana de enfermedades en comparación con los biomarcadores moleculares y agilizan la investigación traslacional en el mercado de descubrimiento de fármacos. Por ejemplo, se podría determinar el porcentaje de receptores a los que se dirige un fármaco, acortando el tiempo y el dinero de la investigación durante la etapa de desarrollo de un nuevo fármaco. Los biomarcadores de imagen también son no invasivos, lo que constituye una ventaja clínica sobre los biomarcadores moleculares. Algunos de los biomarcadores basados ​​en imágenes son los rayos X , la tomografía computarizada (TC), la tomografía por emisión de positrones (PET), la tomografía computarizada por emisión de foto única (SPECT) y la resonancia magnética (MRI). [30]

Se están desarrollando muchos nuevos biomarcadores que implican tecnología de imagen. Los biomarcadores de imagen tienen muchas ventajas. Por lo general, no son invasivos y producen resultados intuitivos y multidimensionales. Al proporcionar datos tanto cualitativos como cuantitativos, suelen ser relativamente cómodos para los pacientes. Cuando se combinan con otras fuentes de información, pueden ser muy útiles para los médicos que buscan hacer un diagnóstico.

Las imágenes cardíacas son un área activa de investigación de biomarcadores. La angiografía coronaria , un procedimiento invasivo que requiere cateterismo , ha sido durante mucho tiempo el estándar de oro para diagnosticar la estenosis arterial, pero los científicos y los médicos esperan desarrollar técnicas no invasivas. Muchos creen que la tomografía computarizada cardíaca (TC) tiene un gran potencial en esta área, pero los investigadores aún están tratando de superar los problemas relacionados con la "floración de calcio", un fenómeno en el que los depósitos de calcio interfieren con la resolución de la imagen. También se están investigando otras técnicas de imágenes intravasculares que incluyen imágenes por resonancia magnética (IRM), tomografía de coherencia óptica (OCT) y espectroscopia de infrarrojo cercano .

Otro nuevo biomarcador de imagen es la fludesoxiglucosa radiomarcada . La tomografía por emisión de positrones (PET) se puede utilizar para medir en qué partes del cuerpo las células absorben glucosa. Al rastrear la glucosa, los médicos pueden encontrar sitios de inflamación porque los macrófagos allí absorben glucosa en niveles altos. Los tumores también absorben mucha glucosa, por lo que la estrategia de imagen también se puede utilizar para monitorearlos. El seguimiento de la glucosa radiomarcada es una técnica prometedora porque mide directamente un paso que se sabe que es crucial para la inflamación y el crecimiento tumoral.

Imágenes de biomarcadores de enfermedades mediante resonancia magnética (IRM)

La resonancia magnética tiene la ventaja de tener una resolución espacial muy alta y es muy adecuada para la obtención de imágenes morfológicas y funcionales. Sin embargo, la resonancia magnética tiene varias desventajas. En primer lugar, la resonancia magnética tiene una sensibilidad de alrededor de 10 −3 mol/L a 10 −5 mol/L que, en comparación con otros tipos de imágenes, puede ser muy limitante. Este problema se debe al hecho de que la diferencia entre los átomos en el estado de alta energía y el estado de baja energía es muy pequeña. Por ejemplo, a 1,5 tesla , una intensidad de campo típica para la resonancia magnética clínica, la diferencia entre los estados de alta y baja energía es de aproximadamente 9 moléculas por 2 millones. Las mejoras para aumentar la sensibilidad de la resonancia magnética incluyen el aumento de la intensidad del campo magnético y la hiperpolarización mediante bombeo óptico o polarización nuclear dinámica. También hay una variedad de esquemas de amplificación de señales basados ​​en el intercambio químico que aumentan la sensibilidad.

Para lograr imágenes moleculares de biomarcadores de enfermedades mediante resonancia magnética, se requieren agentes de contraste de resonancia magnética dirigidos con alta especificidad y alta relaxividad (sensibilidad). Hasta la fecha, se han dedicado muchos estudios al desarrollo de agentes de contraste de resonancia magnética dirigidos para lograr imágenes moleculares mediante resonancia magnética. Comúnmente, se han aplicado péptidos, anticuerpos o ligandos pequeños y dominios proteicos pequeños, como los aficuerpos HER-2 , para lograr la focalización. Para mejorar la sensibilidad de los agentes de contraste, estas fracciones de focalización generalmente se vinculan a agentes de contraste de resonancia magnética de alta carga útil o agentes de contraste de resonancia magnética con altas relaxividades. [31]

Ejemplos

Embrionario

Los biomarcadores embrionarios son muy importantes para los fetos, ya que el papel de cada célula se decide a través del uso de biomarcadores. Se han llevado a cabo investigaciones sobre el uso de células madre embrionarias (CME) en medicina regenerativa. Esto se debe a que ciertos biomarcadores dentro de una célula podrían alterarse (muy probablemente en la etapa terciaria de su formación) para cambiar el papel futuro de la célula, creando así otras nuevas. Un ejemplo de un biomarcador embrionario es la proteína Oct-4 . [32]

Autismo

Los TEA son complejos; el autismo es una condición médica con varias etiologías causadas por las interacciones entre las condiciones ambientales y la vulnerabilidad genética. El desafío en la búsqueda de los biomarcadores relacionados con los TEA es que pueden reflejar cambios genéticos o neurobiológicos que pueden estar activos solo hasta cierto punto. [33] Los TEA muestran síntomas clínicos y arquitectura genética heterogéneos, lo que ha dificultado la identificación de factores de susceptibilidad genética comunes. Aun así, se están realizando muchas investigaciones para descubrir la razón principal detrás de la incomparabilidad genética.
Análisis multiplex de células tumorales circulantes utilizando la plataforma QuantiGene ViewRNA CTC

Cáncer

Los biomarcadores del cáncer tienen un potencial muy alto para las intervenciones terapéuticas en pacientes con cáncer. La mayoría de los biomarcadores del cáncer consisten en proteínas o segmentos alterados de ADN, y se expresan en todas las células, solo que en tasas más altas en las células cancerosas. Todavía no ha habido un biomarcador tumoral universal, pero hay un biomarcador para cada tipo de cáncer. Estos biomarcadores tumorales se utilizan para rastrear la salud de los tumores, pero no pueden servir como el único diagnóstico para cánceres específicos. Ejemplos de marcadores tumorales utilizados para realizar un seguimiento del tratamiento del cáncer son el antígeno carcinoembrionario (CEA) para el cáncer colorrectal y el antígeno prostático específico (PSA) para el cáncer de próstata. [34] En 2014, la investigación del cáncer identificó las células tumorales circulantes (CTC) y el ADN tumoral circulante (ctDNA) como biomarcadores tumorales metastásicos con habilidades especiales de diferenciación celular y pronóstico. Es necesario aprovechar la tecnología innovadora para determinar todas las capacidades de las CTC y el ctDNA, pero el conocimiento de sus funciones tiene potencial para brindar una nueva comprensión de la evolución, la invasión y la metástasis del cáncer. [35]

Narcolepsia

La narcolepsia tipo 1 es causada por la pérdida de aproximadamente 70.000 neuronas liberadoras de orexina en el hipotálamo lateral , lo que resulta en niveles significativamente reducidos de orexina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en relación con las personas sanas. [36] La orexina cefalorraquídeo se puede medir mediante la punción lumbar , y los niveles de orexina en el LCR superiores a 200 pg/ml se consideran normales. [37] Los pacientes que devuelven una muestra de LCR con niveles de orexina inferiores a 110 pg/ml son diagnosticados con narcolepsia tipo 1, incluso si no experimentan cataplejía . [37] Por el contrario, los pacientes con niveles normales de orexina en el LCR que cumplen otros criterios de diagnóstico para la narcolepsia son diagnosticados con narcolepsia tipo 2. En el caso de que un paciente que recibe un diagnóstico inicial de narcolepsia tipo 2 desarrolle posteriormente cataplejía o sus niveles de orexina en el LCR caigan por debajo de 110 pg/ml, el diagnóstico se actualiza a narcolepsia tipo 1. [37] Las neuronas de orexina hipotalámicas laterales inervan neuronas noradrenérgicas y serotoninérgicas en el sistema activador reticular ascendente que suprimen el sueño REM, por lo que la pérdida de estas neuronas puede provocar síntomas relacionados con el sueño REM, como parálisis del sueño, alucinaciones hipnagógicas y cataplejía. [38] [39] [40]

Lesión cerebral traumática

La lesión cerebral traumática es un trastorno neurológico importante cuando el cerebro resulta lesionado por una fuerza traumática, como un traumatismo craneoencefálico o una onda expansiva de sobrepresión. Para los trastornos del sistema nervioso central, la hidrolasa carboxiterminal de ubiquitina L1 (UCH-L1) y la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) ubicadas en el cuerpo celular neuronal son las primeras pruebas de biomarcadores en sangre aprobadas por la FDA para la lesión cerebral traumática (LCT) leve con posibles lesiones cerebrales. Estos biomarcadores en tándem fueron descubiertos por primera vez por los laboratorios de neurociencia del Dr. Kevin K. Wang y el Dr. Ronald L. Hayes en el Instituto del Cerebro McKnight de la Universidad de Florida entre 2003 y 2007. [41] En este caso, la prueba de biomarcadores sanguíneos de lesión cerebral traumática (LCT) consistió en medir los niveles de GFAP neuronal (UCH-L1) y astroglial para ayudar en el diagnóstico de la presencia de lesión(es) craneal(es) entre pacientes con LCT moderado a leve que de otra manera solo se pueden diagnosticar con el uso de una tomografía computarizada de la cabeza. [23] Banyan Biomarkers, Inc., una empresa cofundada por los Dres. Wang, Hayes y Nancy Denslow, desarrolló un ELISA quimioluminiscente tipo sándwich optimizado para UCH-L1/GFAP, denominado Indicador de Trauma Cerebral™ (BTI); contiene dos kits, uno para cada uno de los dos biomarcadores como ensayos de quimioluminiscencia en el lector multimodo Synergy 2 (BioTek). Estos ensayos fueron la base de un ensayo clínico fundamental de LCT llamado ALERT-TBI (ClinicalTrials.gov #NCT01426919). [42] Se reclutaron más de 1900 sujetos adultos con TCE con una Escala de Coma de Glasgow (GCS) de 9 a 15 (TCE mental) con muestras de sangre extraídas dentro de las 12 horas posteriores a la lesión para determinar si la prueba en tándem UCH-L1/GFAP puede ayudar en el diagnóstico de la presencia de una lesión craneal que de otro modo solo se puede diagnosticar con el uso de una tomografía computarizada de la cabeza. Los resultados del estudio muestran que la BTI tiene una alta sensibilidad (97,6 %) y un valor predictivo negativo (VPN) (99,6 %). [43] En febrero de 2018, la FDA autorizó el uso de la BTI para esta indicación de TCE leve. [44] [45]

Lista de biomarcadores

En orden alfabético

Posibles desventajas

No todos los biomarcadores deben utilizarse como criterios de valoración sustitutos para evaluar los resultados clínicos. Los biomarcadores pueden ser difíciles de validar y requieren distintos niveles de validación según el uso previsto. Si se va a utilizar un biomarcador para medir el éxito de una intervención terapéutica, el biomarcador debe reflejar un efecto directo de ese medicamento.

Véase también

Referencias

  1. ^ abcd Mayeux R (abril de 2004). "Biomarcadores: usos potenciales y limitaciones". NeuroRx . 1 (2): 182–188. doi :10.1602/neurorx.1.2.182. PMC  534923 . PMID  15717018.
  2. ^ "Programa internacional de la OMS sobre biomarcadores de seguridad química y evaluación de riesgos: conceptos y principios".
  3. ^ "El Consorcio de Biomarcadores". Fundación para los Institutos Nacionales de Salud. Archivado desde el original el 11 de enero de 2012. Consultado el 31 de mayo de 2021 .
  4. ^ "Descubrimiento de biomarcadores | LCG Biomarker Labs". Archivado desde el original el 25 de octubre de 2009. Consultado el 27 de enero de 2010 .
  5. ^ "Plataformas tecnológicas de biomarcadores para diagnósticos y terapias del cáncer". TriMark Publications, LLC. Julio de 2014. Archivado desde el original el 5 de julio de 2020. Consultado el 19 de agosto de 2014 .
  6. ^ Loukopoulos P, Thornton JR, Robinson WF (mayo de 2003). "Relevancia clínica y patológica del índice p53 en tumores óseos caninos". Vet. Pathol . 40 (3): 237–48. doi : 10.1354/vp.40-3-237 . PMID  12724563.
  7. ^ Loukopoulos P, Mungall BA, Straw RC, Thornton JR, Robinson WF (julio de 2003). "Participación de las metaloproteinasas de matriz 2 y 9 en tumores caninos". Vet. Pathol . 40 (4): 382–94. doi :10.1354/vp.40-4-382. PMID  12824510. S2CID  26506655.
  8. ^ Tevak Z, Kondratovich M, Mansfield E (2010). "La FDA de EE. UU. y la medicina personalizada: perspectiva regulatoria del diagnóstico in vitro". Medicina personalizada . 7 (5): 517–530. doi :10.2217/pme.10.53. PMID  29776248. Archivado desde el original el 26 de julio de 2024 . Consultado el 1 de mayo de 2011 .
  9. ^ Waaler E (mayo de 2007). "Sobre la aparición de un factor en el suero humano que activa la aglutinción específica de los glóbulos sanguíneos de las ovejas. 1939". APMIS . 115 (5): 422–38, discusión 439. doi :10.1111/j.1600-0463.2007.apm_682a.x. PMID  17504400. S2CID  221426678.
  10. ^ Rose HM, Ragan C (mayo de 1948). "Aglutinación diferencial de eritrocitos de oveja normales y sensibilizados mediante sueros de pacientes con artritis reumatoide". Proc. Soc. Exp. Biol. Med . 68 (1): 1–6. doi :10.3181/00379727-68-16375. PMID  18863659. S2CID  36340687.
  11. ^ Bang H, Egerer K, Gauliard A, Lüthke K, Rudolph PE, Fredenhagen G, et al. (2007). "La mutación y la citrulinación modifican la vimentina a un nuevo autoantígeno para la artritis reumatoide". Arthritis Rheum . 56 (8): 2503–11. doi :10.1002/art.22817. PMID  17665451.
  12. ^ Szodoray P, Szabó Z, Kapitány A, et al. (enero de 2010). "Autoanticuerpos anti-proteína/péptido citrulinado en asociación con factores genéticos y ambientales como indicadores del desenlace de la enfermedad en la artritis reumatoide". Autoimmun Rev . 9 (3): 140–3. doi :10.1016/j.autrev.2009.04.006. hdl : 2437/89144 . PMID  19427413.
  13. ^ Mathsson L, Mullazehi M, Wick MC, et al. (enero de 2008). "Anticuerpos contra la vimentina citrulinada en la artritis reumatoide: mayor sensibilidad y valor pronóstico extendido en relación con la progresión radiográfica futura en comparación con los anticuerpos contra péptidos citrulinados cíclicos". Arthritis Rheum . 58 (1): 36–45. doi : 10.1002/art.23188 . PMID  18163519.
  14. ^ Nicaise Roland P, Grootenboer Mignot S, Bruns A, et al. (2008). "Anticuerpos contra la vimentina citrulinada mutada para diagnosticar la artritis reumatoide en pacientes negativos a los anticuerpos anti-CCP y para monitorear la terapia con infliximab". Arthritis Research & Therapy . 10 (6): R142. doi : 10.1186/ar2570 . PMC 2656247 . PMID  19077182. 
  15. ^ Häupl T, Stuhlmüller B, Grützkau A, Radbruch A, Burmester GR (enero de 2010). "¿El análisis de la expresión génica nos informa sobre la artritis reumatoide?". Ann Rheum Dis . 69 (Supl 1): i37–42. doi :10.1136/ard.2009.119487. PMID  19995742. S2CID  46118871.
  16. ^ http://www.cancer-biomarkers.com/introduction [ enlace muerto permanente ]
  17. ^ Informe técnico de Pharma Matters: Establecimiento de estándares en la investigación de biomarcadores (2008). Thomson Reuters
  18. ^ Craig-Schapiro R, Fagan AM, Holtzman DM (agosto de 2009). "Biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer". Neurobiol. Dis . 35 (2): 128–40. doi :10.1016/j.nbd.2008.10.003. PMC 2747727 . PMID  19010417. 
  19. ^ Egerer K, Feist E, Burmester GR (marzo de 2009). "El diagnóstico serológico de la artritis reumatoide: anticuerpos contra antígenos citrulinados". Dtsch Ärztebl Int . 106 (10): 159–63. doi :10.3238/arztebl.2009.0159. PMC 2695367. PMID  19578391 . 
  20. ^ Brower V (marzo de 2011). "Biomarcadores: presagios de malignidad". Nature . 471 (7339): S19–21. Bibcode :2011Natur.471S..19B. doi : 10.1038/471S19a . PMID  21430715. S2CID  4336555.
  21. ^ N. SivaSubramaniam et al. Aparición de las pruebas de aliento como una nueva modalidad de diagnóstico no invasivo para enfermedades neurodegenerativas, Brain Research, Volumen 1691, 15 de julio de 2018, páginas 75-86, https://doi.org/10.1016/j.brainres.2018.04.017 Archivado el 26 de julio de 2024 en Wayback Machine.
  22. ^ Grupo de trabajo sobre biomarcadores F de la FDA y los NIH (2016). «Recurso BEST (Biomarkers, EndpointS y otras herramientas)». NCBI . PMID  27010052. Archivado desde el original el 26 de julio de 2024. Consultado el 10 de diciembre de 2023 .
  23. ^ ab Wang KK, Kobeissy F, Shakkour Z, Tyndall J (19 de enero de 2021). "Descripción general detallada de la hidrolasa L1 del extremo C de la ubiquitina y la proteína ácida fibrilar glial como biomarcadores en tándem aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para la evaluación de lesiones intracraneales entre pacientes con lesión cerebral traumática". Acute Med. Surg . 19, 8(1) (1): e622. doi : 10.1002/ams2.622 . PMC 7814989. PMID  33510896 . 
  24. ^ ab Gainor JF, Longo DL, Chabner BA (mayo de 2014). "Biomarcadores farmacodinámicos: ¿no están a la altura?". Clinical Cancer Research . 20 (10). AACR: 2587–2594. doi :10.1158/1078-0432.CCR-13-3132. PMID  24831281. S2CID  153715.
  25. ^ Sarker D, Workman P (1 de enero de 2007). "Biomarcadores farmacodinámicos para la terapia molecular contra el cáncer". Avances en la investigación del cáncer . 96 : 213–268. doi :10.1016/S0065-230X(06)96008-4. ISBN 9780120066964. Número de identificación personal  17161682.
  26. ^ Firestein G (2006). "Un biomarcador con otro nombre..." Nature Clinical Practice Rheumatology . 2 (635): 635. doi : 10.1038/ncprheum0347 . PMID  17133243.
  27. ^ Blenkiron C, Goldstein LD, Thorne NP, Spiteri I, Chin SF, Dunning MJ, et al. (2007). "El perfil de expresión de microARN del cáncer de mama humano identifica nuevos marcadores del subtipo tumoral". Genome Biology . 8 (10): R214. doi : 10.1186/gb-2007-8-10-r214 . PMC 2246288 . PMID  17922911. 
  28. ^ "Análisis de biomarcadores celulares - ImmuneHealth". ImmuneHealth . Archivado desde el original el 2015-11-25 . Consultado el 2015-11-24 .
  29. ^ Wang KK, Kobeissy F, Shakkour Z, Tyndall J (19 de enero de 2021). "Descripción general detallada de la hidrolasa L1 del extremo C de la ubiquitina y la proteína ácida fibrilar glial como biomarcadores en tándem aprobados recientemente por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para la evaluación de lesiones intracraneales entre pacientes con lesión cerebral traumática". Acute Med. Surg . 8 (1): e622. doi : 10.1002/ams2.622 . PMC 7814989. PMID  33510896 . 
  30. ^ "La promesa de los biomarcadores de imagen" (PDF) . Thomas Reuters. Archivado (PDF) del original el 2023-07-14 . Consultado el 2023-07-14 .
  31. ^ Xue S, Qiao J, Pu F, Cameron M, Yang JJ (enero de 2013). "Diseño de una nueva clase de agentes de contraste de resonancia magnética basados ​​en proteínas para la obtención de imágenes moleculares de biomarcadores de cáncer". Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol . 5 (2): 163–79. doi :10.1002/wnan.1205. PMC 4011496 . PMID  23335551. 
  32. ^ Nagano K, Yoshida Y, Isobe T (octubre de 2008). "Biomarcadores de la superficie celular de células madre embrionarias". Proteómica . 8 (19): 4025–4035. doi : 10.1002/pmic.200800073 . PMID  18763704. S2CID  7030107.
  33. ^ Goldani AA, Downs SR, Widjaja F, Lawton B, Hendren RL (12 de agosto de 2014). "Biomarcadores en el autismo". Frontiers in Psychiatry . 5 : 100. doi : 10.3389/fpsyt.2014.00100 . PMC 4129499 . PMID  25161627. 
  34. ^ "Marcadores tumorales". Instituto Nacional del Cáncer . Archivado desde el original el 25 de noviembre de 2015. Consultado el 24 de noviembre de 2015 .
  35. ^ Haber DA, Velculescu VE (junio de 2014). "Análisis de cáncer basados ​​en sangre: células tumorales circulantes y ADN tumoral circulante". Cancer Discovery . 4 (6): 650–661. doi :10.1158/2159-8290.CD-13-1014. PMC 4433544 . PMID  24801577. 
  36. ^ Mignot EJ (octubre de 2012). "Una guía práctica para la terapia de los síndromes de narcolepsia e hipersomnia". Neurotherapeutics . 9 (4): 739–752. doi :10.1007/s13311-012-0150-9. PMC 3480574 . PMID  23065655. A nivel fisiopatológico, ahora está claro que la mayoría de los casos de narcolepsia con cataplejía, y una minoría de casos (5-30 %) sin cataplejía o con síntomas atípicos similares a la cataplejía, son causados ​​por una falta de hipocretina (orexina) de probable origen autoinmune. En estos casos, una vez establecida la enfermedad, la mayoría de las 70.000 células productoras de hipocretina han sido destruidas y el trastorno es irreversible. 
  37. ^ abc Barateau L, Pizza F, Plazzi G, Dauvilliers Y (agosto de 2022). "Narcolepsia". Revista de investigación del sueño . 31 (4): e13631. doi :10.1111/jsr.13631. PMID  35624073. La narcolepsia tipo 1 se denominaba "narcolepsia con cataplejía" antes de 2014 (AASM, 2005), pero pasó a denominarse NT1 en la tercera y última clasificación internacional de los trastornos del sueño (AASM, 2014). ... Un nivel bajo de Hcrt-1 en el LCR es muy sensible y específico para el diagnóstico de NT1. ... Todos los pacientes con niveles bajos de Hcrt-1 en LCR se consideran pacientes NT1, incluso si no informan cataplejía (en aproximadamente el 10-20% de los casos), y todos los pacientes con niveles normales de Hcrt-1 en LCR (o sin cataplejía cuando no se realiza la punción lumbar) como pacientes NT2 (Baumann et al., 2014). ... Si la cataplejía aparece con el tiempo en un paciente NT2 (a veces muchos años después), o si un nivel de Hcrt-1 está por debajo de 110 pg ml (incluso sin cataplejía), la afección se reclasifica como NT1.
  38. ^ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM (2015). "Capítulo 10: Control neural y neuroendocrino del medio interno". Neurofarmacología molecular: una base para la neurociencia clínica (3.ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill Medical. págs. 456–457. ISBN 9780071827706Más recientemente , se descubrió que el hipotálamo lateral también desempeña un papel central en la excitación. Las neuronas de esta región contienen cuerpos celulares que producen los péptidos orexina (también llamados hipocretina) (Capítulo 6). Estas neuronas se proyectan ampliamente por todo el cerebro y están involucradas en el sueño, la excitación, la alimentación, la recompensa, aspectos de la emoción y el aprendizaje. De hecho, se cree que la orexina promueve la alimentación principalmente al promover la excitación. Las mutaciones en los receptores de orexina son responsables de la narcolepsia en un modelo canino, la eliminación del gen de la orexina produce narcolepsia en ratones y los humanos con narcolepsia tienen niveles bajos o nulos de péptidos de orexina en el líquido cefalorraquídeo (Capítulo 13). Las neuronas del hipotálamo lateral tienen conexiones recíprocas con neuronas que producen neurotransmisores monoamínicos (Capítulo 6).
  39. ^ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM (2015). "Capítulo 13: Sueño y despertar". Neurofarmacología molecular: una base para la neurociencia clínica (3.ª ed.). McGraw-Hill Medical. pág. 521. ISBN 9780071827706El ARAS consta de varios circuitos diferentes , incluidas las cuatro vías monoaminérgicas principales analizadas en el Capítulo 6. La vía de la noradrenalina se origina en el LC y los núcleos relacionados del tronco encefálico; las neuronas serotoninérgicas se originan también en el RN dentro del tronco encefálico; las neuronas dopaminérgicas se originan en el área tegmental ventral (VTA); y la vía histaminérgica se origina en neuronas en el núcleo tuberomamilar (TMN) del hipotálamo posterior. Como se analiza en el Capítulo 6, estas neuronas se proyectan ampliamente por todo el cerebro desde grupos restringidos de cuerpos celulares. La noradrenalina, la serotonina, la dopamina y la histamina tienen funciones moduladoras complejas y, en general, promueven la vigilia. El PT en el tronco encefálico también es un componente importante del ARAS. La actividad de las neuronas colinérgicas del PT (células REM-on) promueve el sueño REM, como se señaló anteriormente. Durante la vigilia, las células REM activas son inhibidas por un subconjunto de neuronas de noradrenalina y serotonina ARAS llamadas células REM desactivadas.
  40. ^ Mahlios J, De la Herrán-Arita AK, Mignot E (octubre de 2013). "La base autoinmune de la narcolepsia". Opinión actual en neurobiología . 23 (5): 767–773. doi :10.1016/j.conb.2013.04.013. PMC 3848424 . PMID  23725858. 
  41. ^ "Biomarcadores de Banyan: tormenta perfecta de colaboración". Noticias de la Universidad de Florida . Archivado desde el original el 26 de julio de 2024. Consultado el 10 de diciembre de 2023 .
  42. ^ "Evaluación de biomarcadores de lesión cerebral traumática (ALERT-TBI)". classic.clinicaltrials.gov . Archivado desde el original el 26 de julio de 2024 . Consultado el 10 de diciembre de 2023 .
  43. ^ Bazarian JJ, Biberthaler P, Welch RD, et al. (1 de septiembre de 2018). "GFAP sérica y UCH-L1 para la predicción de la ausencia de lesiones intracraneales en la TC de cabeza (ALERT-TBI): un estudio observacional multicéntrico". Lancet Neurology . 17 (9): 782–789. doi : 10.1016/S1474-4422(18)30231-X . PMID  30054151.
  44. ^ "EVALUACIÓN DE LA DESIGNACIÓN AUTOMÁTICA DE CLASE III PARA EL INDICADOR DE TRAUMA CEREBRAL DEN170045 DE BANYAN" (PDF) . FDA . Consultado el 10 de diciembre de 2023 .
  45. ^ "La FDA autoriza la comercialización del primer análisis de sangre para ayudar en la evaluación de la conmoción cerebral en adultos". Nuevo comunicado de prensa de la FDA . 24 de marzo de 2020. Archivado desde el original el 9 de septiembre de 2018. Consultado el 10 de diciembre de 2023 .
Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Biomarcador_(medicina)&oldid=1236809968"