Sulfonamida (medicamento)
Fracción molecular o clase de fármaco que la utiliza

Grupo funcional sulfonamida
La hidroclorotiazida es una sulfonamida y una tiazida .
La furosemida es una sulfonamida, pero no una tiazida.
El sulfametoxazol es una sulfonamida antibacteriana.

La sulfonamida es un grupo funcional (una parte de una molécula ) que es la base de varios grupos de fármacos , que se denominan sulfonamidas , fármacos sulfa o fármacos sulfa . Las sulfonamidas antibacterianas originales son agentes antimicrobianos sintéticos (no antibióticos) que contienen el grupo sulfonamida . Algunas sulfonamidas también carecen de actividad antibacteriana, por ejemplo, el anticonvulsivo sultiame . Las sulfonilureas y los diuréticos tiazídicos son grupos de fármacos más nuevos basados ​​en las sulfonamidas antibacterianas. [1] [2]

Las alergias a las sulfamidas son comunes. La incidencia general de reacciones adversas a los antibióticos de sulfamidas es de aproximadamente el 3%, similar a la de la penicilina ; [3] por lo tanto, los medicamentos que contienen sulfamidas se prescriben con cuidado.

Los medicamentos a base de sulfonamida fueron los primeros antibacterianos ampliamente eficaces que se usaron sistémicamente y allanaron el camino para la revolución de los antibióticos en la medicina.

Función

En las bacterias, las sulfonamidas antibacterianas actúan como inhibidores competitivos de la enzima dihidropteroato sintasa (DHPS), una enzima implicada en la síntesis de folato . Por lo tanto, las sulfonamidas son bacteriostáticas e inhiben el crecimiento y la multiplicación de las bacterias, pero no las matan. Los humanos, a diferencia de las bacterias, adquieren folato (vitamina B 9 ) a través de la dieta. [4]

La similitud estructural entre la sulfanilamida (izquierda) y el PABA (centro) es la base de la actividad inhibidora de las sulfamidas sobre la biosíntesis de tetrahidrofolato (derecha).

Las sulfonamidas se utilizan para tratar alergias y toses, además de tener funciones antifúngicas y antipalúdicas. La fracción también está presente en otros medicamentos que no son antimicrobianos, incluidos los diuréticos tiazídicos (como hidroclorotiazida , metolazona e indapamida , entre otros), diuréticos de asa (como furosemida , bumetanida y torsemida ), acetazolamida , sulfonilureas (como glipizida , gliburida , entre otras) y algunos inhibidores de la COX-2 (p. ej., celecoxib ).

La sulfasalazina , además de su uso como antibiótico, también se utiliza en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal . [5]

Historia

Los fármacos a base de sulfonamidas fueron los primeros antibacterianos ampliamente eficaces que se utilizaron sistémicamente y allanaron el camino para la revolución de los antibióticos en la medicina. La primera sulfonamida, cuyo nombre comercial era Prontosil , era un profármaco . Los experimentos con Prontosil comenzaron en 1932 en los laboratorios de Bayer AG, en ese momento un componente del gran consorcio químico alemán IG Farben . El equipo de Bayer creía que los tintes de alquitrán de hulla que pueden unirse preferentemente a bacterias y parásitos podrían usarse para atacar organismos dañinos en el cuerpo. Después de años de trabajo infructuoso de ensayo y error con cientos de tintes, un equipo dirigido por el médico/investigador Gerhard Domagk [6] (que trabajaba bajo la dirección general del ejecutivo de IG Farben Heinrich Hörlein ) finalmente encontró uno que funcionaba: un tinte rojo sintetizado por el químico de Bayer Josef Klarer que tuvo efectos notables en la detención de algunas infecciones bacterianas en ratones. [7] La ​​primera comunicación oficial sobre el descubrimiento revolucionario no se publicó hasta 1935, más de dos años después de que Klarer y su socio de investigación Fritz Mietzsch patentaran el fármaco. [ cita requerida ]

Prontosil, como Bayer denominó al nuevo fármaco, fue el primer medicamento jamás descubierto que podía tratar eficazmente una variedad de infecciones bacterianas dentro del cuerpo. Tenía una fuerte acción protectora contra las infecciones causadas por estreptococos , incluidas las infecciones de la sangre, la fiebre puerperal y la erisipela , y un efecto menor en las infecciones causadas por otros cocos. Sin embargo, no tuvo ningún efecto en el tubo de ensayo, ejerciendo su acción antibacteriana solo en animales vivos. Más tarde, Daniel Bovet , [8] Federico Nitti y Jacques y Thérèse Tréfouël , un equipo de investigación francés dirigido por Ernest Fourneau en el Instituto Pasteur , descubrieron que el fármaco se metabolizaba en dos partes dentro del cuerpo, liberando de la porción de colorante inactiva un compuesto activo más pequeño e incoloro llamado sulfanilamida . [9] El descubrimiento ayudó a establecer el concepto de "bioactivación" y frustró los sueños de enormes ganancias de la corporación alemana; La molécula activa sulfanilamida (o sulfa) se había sintetizado por primera vez en 1906 y se usaba ampliamente en la industria de fabricación de tintes; su patente había expirado desde entonces y el fármaco estaba disponible para cualquier persona. [10]

El resultado fue una locura por las sulfamidas. [11] Durante varios años a fines de la década de 1930, cientos de fabricantes produjeron innumerables formas de sulfamidas. Esto y la falta de requisitos de prueba condujeron al desastre del elixir sulfanilamida en el otoño de 1937, durante el cual al menos 100 personas fueron envenenadas con dietilenglicol . Esto condujo a la aprobación de la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos en 1938 en los Estados Unidos. Como el primer y único antibiótico eficaz de amplio espectro disponible en los años anteriores a la penicilina , el uso intensivo de sulfamidas continuó hasta los primeros años de la Segunda Guerra Mundial . [12] Se les atribuye haber salvado las vidas de decenas de miles de pacientes, incluidos Franklin Delano Roosevelt Jr. (hijo del presidente estadounidense Franklin Delano Roosevelt ) y Winston Churchill . [13] [14] Las sulfamidas tuvieron un papel central en la prevención de infecciones de heridas durante la guerra. A los soldados estadounidenses se les entregó un botiquín de primeros auxilios que contenía pastillas y polvos de sulfamida y se les dijo que lo espolvorearan sobre cualquier herida abierta. [15]

El compuesto sulfanilamida es más activo en la forma protonada . El fármaco tiene una solubilidad muy baja y, a veces, puede cristalizar en los riñones, debido a su primer pKa de alrededor de 10. [ aclaración necesaria ] Esta es una experiencia muy dolorosa, por lo que se les dice a los pacientes que tomen el medicamento con abundantes cantidades de agua. Los compuestos análogos más nuevos previenen esta complicación porque tienen un pKa más bajo , alrededor de 5-6, [ cita requerida ] lo que hace que sea más probable que permanezcan en una forma soluble.

Desde su descubrimiento se han creado miles de moléculas que contienen la estructura de la sulfanilamida (según un estudio, más de 5400 permutaciones en 1945), lo que ha dado lugar a fórmulas mejoradas con mayor eficacia y menor toxicidad. Los fármacos con sulfamidas todavía se utilizan ampliamente para afecciones como el acné y las infecciones del tracto urinario, y están recibiendo un renovado interés para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias resistentes a otros antibióticos. [ cita requerida ]

Preparación

Las sulfonamidas se preparan mediante la reacción de un cloruro de sulfonilo con amoníaco o una amina. Algunas sulfonamidas (sulfadiazina o sulfametoxazol ) a veces se mezclan con el fármaco trimetoprima , que actúa contra la dihidrofolato reductasa . En 2013, la República de Irlanda era el mayor exportador mundial de sulfonamidas, lo que representa aproximadamente el 32% de las exportaciones totales. [16]

Variedades

Efectos secundarios

Las sulfonamidas tienen el potencial de causar una variedad de efectos adversos , incluyendo trastornos del tracto urinario, trastornos hematopoyéticos , porfiria y reacciones de hipersensibilidad. Cuando se usan en grandes dosis, pueden causar una fuerte reacción alérgica. Las más graves de estas se clasifican como reacciones adversas cutáneas graves (es decir, SCAR) e incluyen el síndrome de Stevens-Johnson , la necrólisis epidérmica tóxica (también conocida como síndrome de Lyell), el síndrome DRESS y una reacción SCAR no tan grave, la pustulosis exantemática generalizada aguda . Cualquiera de estas SCAR puede ser desencadenada por ciertas sulfonamidas. [3]

Aproximadamente el 3% de la población general presenta reacciones adversas cuando se trata con antimicrobianos del tipo de las sulfamidas. Cabe destacar que los pacientes con VIH tienen una prevalencia mucho mayor, de alrededor del 60%. [17]

Las reacciones de hipersensibilidad son menos frecuentes en el caso de las sulfonamidas no antibióticas y, aunque es controvertida, la evidencia disponible sugiere que las personas con hipersensibilidad a los antibióticos de sulfonamida no tienen un mayor riesgo de reacción de hipersensibilidad a los agentes no antibióticos. [18] Un componente clave de la respuesta alérgica a los antibióticos de sulfonamida es el grupo arilamina en N4, que se encuentra en el sulfametoxazol, la sulfasalazina, la sulfadiazina y los antirretrovirales amprenavir y fosamprenavir. Otros fármacos de sulfonamida no contienen este grupo arilamina; la evidencia disponible sugiere que los pacientes alérgicos a las sulfonamidas de arilamina no reaccionan de forma cruzada con las sulfonamidas que carecen del grupo arilamina y, por lo tanto, pueden tomar sulfonamidas no arilaminas de forma segura. [19] Por lo tanto, se ha argumentado que los términos "alergia a las sulfonamidas" o "alergia a las sulfamidas" son engañosos y deberían reemplazarse por una referencia a un fármaco específico (por ejemplo, " alergia al cotrimoxazol "). [20]

Dos regiones de la estructura química del antibiótico sulfonamida están implicadas en las reacciones de hipersensibilidad asociadas con la clase.

  • El primero es el anillo heterocíclico N1, que provoca una reacción de hipersensibilidad tipo I.
  • El segundo es el nitrógeno amino N4 que, en un proceso estereoespecífico, forma metabolitos reactivos que causan citotoxicidad directa o respuesta inmunológica.

Las sulfonamidas no antibióticas carecen de ambas estructuras. [21]

Las manifestaciones más comunes de una reacción de hipersensibilidad a las sulfamidas son la erupción cutánea y la urticaria . Sin embargo, existen varias manifestaciones de hipersensibilidad a las sulfamidas que pueden poner en peligro la vida, como el síndrome de Stevens-Johnson , la necrólisis epidérmica tóxica , la agranulocitosis , la anemia hemolítica , la trombocitopenia , la necrosis hepática fulminante y la pancreatitis aguda , entre otras. [22]

Véase también

Referencias

  1. ^ Henry RJ (1943). "El modo de acción de las sulfonamidas". Bacteriological Reviews . 7 (4): 175–262. doi :10.1128/MMBR.7.4.175-262.1943. PMC  440870 . PMID  16350088.
  2. ^ "ANTIBIÓTICOS DE LA CLASE SULFONAMIDA". chemicalland21.com . Consultado el 17 de enero de 2014 .
  3. ^ ab "Alergia a las sulfamidas - Alergias a las sulfamidas Bactrim". Allergys.about.com . Consultado el 17 de enero de 2014 .
  4. ^ M. Madigan, J. Martinko, D. Stahl, D. Clark, Brock Biología de los microorganismos (13.ª ed.) , Pearson Education, 2012, p. 797 ISBN 9780321735515 
  5. ^ Lackie, John (2010). Diccionario de biomedicina . Oxford University Press. pág. 543. ISBN 978-0199549351.
  6. ^ Otten H (1986). "Domagk y el desarrollo de las sulfonamidas". Revista de quimioterapia antimicrobiana . 17 (6): 689–696. doi : 10.1093/jac/17.6.689 . PMID  3525495.
  7. ^ Hager, Thomas (1 de septiembre de 2006). El demonio bajo el microscopio: desde los hospitales del campo de batalla hasta los laboratorios nazis, la heroica búsqueda de un médico por el primer fármaco milagroso del mundo. Crown. ISBN 978-0-307-35228-6.
  8. ^ Cfr. Daniel Bovet, Une chimie qui guérit: Histoire de la découverte des sulfamides , París, Payot, coll. «Médecine et sociétés», 1988 ( ISBN 2-228-88108-2 ). 
  9. ^ Tréfouël, J.; Tréfouël, Th.; Nitti, F.; Bovet, D. (23 de noviembre de 1935). "Activité du p. aminophénylsulfamide sur l'infection streptococcique expérimentale de la souris et du lapin". CR Soc. Biol . 120 : 756.
  10. ^ "Historia de la medicina". Encyclopædia Britannica . Consultado el 17 de enero de 2014 .
  11. ^ "Mala salud: elixir de sulfanilamida". El blog de la mala salud . 9 de febrero de 2009. Consultado el 17 de enero de 2014 .
  12. ^ "Historia de la medicina en la Segunda Guerra Mundial". Archivado desde el original el 14 de octubre de 1999. Consultado el 4 de abril de 2014 .
  13. ^ "Medicina: Prontosil" . Time . 28 de diciembre de 1936 . Consultado el 28 de marzo de 2014 .
  14. ^ Kadenczki, Lajos; Szopkó, Henrietta Stefánné (2012). "Adaptación y extensión de la determinación de sulfonamidas y otros antibióticos mediante extracción en fase sólida seguida de cromatografía líquida y espectrometría de masas" (PDF) . Geociencias e Ingeniería . 1 (1): 147. ISSN  2063-6997. OCLC  1066656753.
  15. ^ Innovaciones médicas: antibióticos Museo Nacional de la Segunda Guerra Mundial. Consultado el 29 de julio de 2021.
  16. ^ "Trade of Sulfonamides" (Comercio de sulfonamidas). Instituto Tecnológico de Massachusetts . Consultado el 26 de octubre de 2013 .
  17. ^ Tilles SA (agosto de 2001). "Cuestiones prácticas en el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad: sulfonamidas". Southern Medical Journal . 94 (8): 817–24. doi :10.1097/00007611-200108000-00013. PMID  11549195. S2CID  8493824.
  18. ^ Slatore CG, Tilles SA (2004). "Hipersensibilidad a las sulfonamidas". Clínicas de inmunología y alergia de Norteamérica . 24 (3): 477–490, vii. doi :10.1016/j.iac.2004.03.011. PMID  15242722.
  19. ^ Knowles S, Shapiro L, Shear NH (2001). "¿Debe el celecoxib estar contraindicado en pacientes alérgicos a las sulfonamidas?". Drug Safety . 24 (4): 239–247. doi :10.2165/00002018-200124040-00001. PMID  11330653. S2CID  20386434.
  20. ^ Veroni M. "ALLERGIES TO SULFONAMIDE ANTIBIOTICS AND CROSS-REACTIVITIES" (PDF) . Grupo Asesor Terapéutico de Australia Occidental. Archivado desde el original (PDF) el 3 de marzo de 2011 . Consultado el 7 de febrero de 2014 .
  21. ^ Brackett CC, Singh H, Block JH (julio de 2004). "Probabilidad y mecanismos de alergenicidad cruzada entre antibióticos de sulfonamida y otros fármacos que contienen un grupo funcional de sulfonamida". Farmacoterapia . 24 (7): 856–70. doi :10.1592/phco.24.9.856.36106. PMID  15303450. S2CID  25623592.
  22. ^ Principios de medicina interna de Harrison, 13.ª edición . McGraw-Hill Inc. 1994. pág. 604.
  • Lista de sulfonamidas
  • Historia de la lucha contra la tuberculosis en Canadá (quimioterapia)
  • Discurso de presentación del Premio Nobel de Fisiología y Medicina , 1939
  • La historia de la medicina en la Segunda Guerra Mundial
  • "Cinco milagros médicos de las sulfamidas". Popular Science , junio de 1942, págs. 73-78.
  • Una historia de los antibióticos
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