Integrina beta 6

Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
ITGB6
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasITGB6 , AI1H, integrina, beta 6, subunidad beta 6 de integrina
Identificaciones externasOMIM : 147558; MGI : 96615; HomoloGene : 685; Tarjetas genéticas : ITGB6; OMA :ITGB6 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

3694

16420

Conjunto

ENSG00000115221

ENSMUSG00000026971

Protección unificada

P18564

Q9Z0T9

RefSeq (ARNm)

Número de serie 001159564 Número de
serie 021359

RefSeq (proteína)

NP_001153036NP_067334
​

Ubicación (UCSC)Crónica 2: 160.1 – 160.2 MbCrónica 2: 60.43 – 60.55 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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La integrina beta-6 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen ITGB6 . [5] [6] [7] Es la subunidad β6 de la integrina αvβ6. Las integrinas son glicoproteínas heterodímeras αβ que abarcan la membrana celular, integrando el exterior y el interior de la célula. Las integrinas se unen a proteínas extracelulares específicas en la matriz extracelular o en otras células y posteriormente transducen señales intracelularmente para afectar el comportamiento celular. Una subunidad α y una β se asocian de forma no covalente para formar 24 integrinas únicas que se encuentran en los mamíferos. [8] Mientras que algunas subunidades de la integrina β se asocian con múltiples subunidades α, β6 se asocia exclusivamente con la subunidad αv. Por lo tanto, la función de ITGB6 está completamente asociada con la integrina αvβ6.

Descubrimiento

La subunidad β6 y la secuencia ITGB6 fueron descubiertas por el profesor Dean Sheppard y sus colegas de la Universidad de California en San Francisco a principios de los años 1990 en células de cobayas. [9] Investigaciones posteriores realizadas por grupos de investigación de la Universidad de Madrid y la Universidad de Auckland descubrieron que la ITGB6 estaba ubicada en el cromosoma 2q en la posición 24.2. [10]

En la última década, se han realizado importantes investigaciones para identificar la ubicación de las regiones dentro del gen ITGB6 que promueven y suprimen la expresión de ITGB6. Cabe destacar que se encontraron regiones de unión para los factores de transcripción STAT3 y C/EBPα , y se cree que la expresión celular normal básica de ITGB6 está regulada principalmente por estas proteínas. [11] [12] También se ha demostrado que otros factores de transcripción como Ets-1 y Smad3 aumentan la expresión de ITGB6, [13] mientras que la unión de Elk1 puede disminuir la expresión. [14] También se sabe que la expresión de ITGB6 está regulada epigenéticamente a través de la acetilación de histonas. [15]

También se sabe que la expresión de αvβ6 está regulada postranscripcionalmente. El ARNm de ITGB6 es característicamente "débil", lo que significa que es menos probable que se traduzca que el ARNm "fuerte". eIF4E es una proteína que se une al ARNm "débil" para regular positivamente la traducción de la proteína. [16] La alteración de la expresión de eIF4E da como resultado una expresión significativamente reducida de ITGB6. [17]

Modelos de ratón

El primer modelo de ratón deficiente en ITGB6 se desarrolló en 1996. [18] Los ratones crecieron con normalidad, sin diferencias en la capacidad de cicatrización de heridas. Sin embargo, hubo una cantidad significativa de inflamación en la piel y los pulmones. Esta fue la observación que finalmente condujo al descubrimiento de que αvβ6 activa TGF-β1 , [19] ya que los ratones tenían un fenotipo similar a los ratones deficientes en TGF-β1. Los ratones también desarrollaron calvicie temporal, posiblemente debido al papel que desempeña αvβ6 en la regeneración del folículo piloso.

Si bien los ratones TGF-β-/- e itgb6-/- tienen muchas características similares, los ratones deficientes en TGF-β1 sufren de peor salud y síntomas que no se observan en los ratones itgb6-/-. Esto se debe a que el TGF-β1 todavía puede ser activado por otras proteínas como la trombospondina-1. En los ratones doblemente nulos para itgb6/trombospondina 1 (tsp-1), hay una mayor incidencia de inflamación más consistente con el fenotipo de los ratones nulos para TGF-β1. [20] Además, este estudio observó que los ratones itgb6-/- desarrollaron muchos más tumores benignos y malignos en comparación con los ratones de tipo salvaje y los ratones tsp-1-/-.

Estudios con seguimiento a largo plazo de ratones itgb6-/- observaron un desarrollo eventual de enfisema. [21] La metalopeptidasa de matriz 12 (MMP12) es una enzima fuertemente asociada con el desarrollo de enfisema, y ​​se expresó 200 veces más en comparación con los ratones normales en macrófagos alveolares. Los ratones también tenían alvéolos anormalmente grandes que empeoraron a medida que los ratones envejecían.

Otra observación constante en ratones itgb6-/- es la periodontitis. [22] αvβ6 se expresa en el epitelio de unión de las encías y está involucrado en la adhesión de la encía a los dientes. La adhesión incompleta de las encías a los dientes puede causar la formación de "bolsas" que son propensas a la infección, lo que resulta en enfermedad periodontal crónica. [23] Algunos ratones también desarrollan amelogénesis imperfecta, un trastorno que hace que los dientes se desarrollen de manera anormal. [24]

Función

La integrina αvβ6 se encuentra exclusivamente en las células epiteliales. [25] En la mayoría de las células normales en reposo, se produce poca ITGB6, sin embargo, los niveles más altos se encuentran en el estómago, la vesícula biliar y el pulmón. Los niveles de ITGB6 aumentan en las células que remodelan los tejidos, por lo que la expresión de αvβ6 aumenta en el desarrollo, [25] la cicatrización de heridas, [26] [27] pero también en la fibrosis [19] y el cáncer. [28]

La función principal de αvβ6 es la activación del factor de crecimiento transformante de citocinas b1 (TGF-β1). [19] [29] El TGF-β1 latente está unido a la matriz extracelular, cubierto por su propéptido péptido asociado a latencia (LAP). [29] αvβ6 se une al LAP y, a través de la fuerza del citoesqueleto, libera TGF-β1. [30] El TGF-β1 regula múltiples procesos, incluida la proliferación celular, [31] [32] la diferenciación, [32] la angiogénesis, [33] la transición epitelial-mesenquimal (EMT) [34] y la supresión inmunitaria. [35] Estos procesos se combinan para curar heridas, pero cuando no se controlan pueden promover patologías tisulares.

Importancia clínica

Si bien la αvβ6 promueve funciones normales como la reparación de heridas, la producción excesiva de αvβ6 promueve enfermedades como la fibrosis y el cáncer. La expresión elevada de αvβ6 en la fibrosis y el cáncer suele asociarse con un peor pronóstico.

Fibrosis

La fibrosis se produce en respuesta a una agresión crónica a los tejidos y da lugar a que los fibroblastos activados depositen un exceso de colágeno en la matriz, lo que provoca el endurecimiento del tejido. Los fibroblastos son células mesenquimales presentes en todos los tejidos que mantienen la matriz tisular normal. Cuando se activan, como ocurre en la cicatrización de heridas, secretan proteínas y citocinas adicionales en la matriz para promover la reparación de las heridas. [36] La activación crónica de los fibroblastos puede dar lugar a enfermedades como la fibrosis pulmonar, [37] en la que el endurecimiento y el engrosamiento del tejido pulmonar dificultan la respiración de los pacientes.

Un impulsor importante de la activación de fibroblastos es TGF-β [38] y como la expresión de αvβ6 aumenta en respuesta al daño tisular, [26] y es un activador principal de TGF-β, es por lo tanto un objetivo farmacológico potencial en el tratamiento de la fibrosis. αvβ6 puede promover la fibrosis en los riñones, los pulmones y la piel, a pesar de que αvβ6 está casi ausente en sus equivalentes sanos.

Cáncer

La expresión aumentada de αvβ6 se produce en hasta un tercio de los tumores sólidos, incluidos el cáncer de mama , el cáncer de pulmón y el cáncer de páncreas . Dado que no se encuentra en la mayoría de las células normales, es un objetivo terapéutico y de diagnóstico por imagen potencial en la investigación del cáncer. Cuando αvβ6 se sobreexpresa en los cánceres, a menudo se correlaciona con una peor supervivencia general.

La integrina αvβ6 promueve la progresión tumoral de múltiples maneras. A través de su cola citoplasmática promueve la migración de células cancerosas, [39] aumento de la secreción de metaloproteinasas de matriz (MMP) que pueden degradar la matriz extracelular, [40] lo que lleva a una mayor invasión. Las señales intracelulares generadas por αvβ6 aumentan pErk y pAkt que aumentan la proliferación y supervivencia celular, respectivamente. [41] A través de su dominio extracelular activa TGF-β1 que aumenta los procesos que ayudan a la progresión del cáncer, incluyendo la angiogénesis , [33] activación de fibroblastos (ahora llamados fibroblastos asociados al cáncer), [42] supresión inmunológica. [35] y transición epitelial a mesenquimal (EMT) [34] La EMT es el proceso por el cual las células epiteliales adoptan un fenotipo mesenquimal, separándose de las células epiteliales vecinas y volviéndose más migratorias, una etapa crucial en el desarrollo del cáncer. [43] En el cáncer, esto promueve la invasión del tejido sano local y, en última instancia, se propaga a otras partes del cuerpo. αvβ6 se puede encontrar en células que están experimentando EMT. [44] [45]

Deficiencia de ITGB6

Son raros los casos registrados de personas con deficiencia de ITGB6. El primer caso notificado fue en 2013 tras la secuenciación del genoma completo de una niña de 7 años con amelogénesis imperfecta , [46] una enfermedad que afecta el desarrollo de los dientes. Aunque desde entonces se ha descubierto que varios pacientes con amelogénesis imperfecta tienen mutaciones de ITGB6, [47] [48] no se notificaron otros síntomas clínicos en la mayoría de estos casos.

En 2016, se descubrió que una familia en Pakistán tenía un gen ITGB6 disfuncional que provocaba alopecia, discapacidades intelectuales y síntomas compatibles con amelogénesis imperfecta. [48] El fenotipo clínico de estos casos no refleja completamente el fenotipo observado en modelos de ratón y, cabe destacar, no hubo referencia a ninguna inflamación crónica o enfisema.

Interacciones

Se ha demostrado que la integrina beta 6 interactúa con FHL2 . [49]

Notas

Referencias

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Lectura adicional

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  • Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre epidermólisis ampollosa con atresia pilórica
  • Información sobre ITGB6 con enlaces en Cell Migration Gateway Archivado el 11 de diciembre de 2014 en Wayback Machine
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