Receptor de vasopresina 1A
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
AVPR1A
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasAVPR1A , AVPR V1a, AVPR1, V1aR, receptor de vasopresina arginina 1A, receptor de vasopresina 1A, receptor de vasopresina V1a, receptor de hormona antidiurética 1A, receptor de vasopresina subtipo 1a SCCL, receptor de vasopresina vascular V1, receptor de vasopresina de arginina de tipo vascular/hepático
Identificaciones externasOMIM : 600821; MGI : 1859216; HomoloGene : 568; Tarjetas genéticas : AVPR1A; OMA :AVPR1A - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

552

54140

Conjunto

ENSG00000166148

ENSMUSG00000020123

Protección unificada

P37288

Q62463

RefSeq (ARNm)

NM_000706

Número nuevo_016847

RefSeq (proteína)

NP_000697

NP_058543

Ubicación (UCSC)Crónicas 12:63.14 – 63.15 MbCrónica 10: 122.28 – 122.29 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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El receptor de vasopresina 1A ( V1AR ), o receptor de vasopresina arginina 1A (oficialmente llamado AVPR1A ), es uno de los tres tipos principales de receptores de vasopresina ( los otros son AVPR1B y AVPR2 ) y está presente en todo el cerebro , así como en la periferia del hígado , los riñones y la vasculatura . [5]

AVPR1A también se conoce como:

  • Receptor de vasopresina V1a
  • receptor 1A de la hormona antidiurética
  • Receptor de vasopresina subtipo 1a del SCCL
  • Receptor de vasopresina vascular V1-AVPR1A
  • Receptor de vasopresina arginina de tipo vascular/hepático

Estructura y función

El ADNc del AVPR1A humano tiene 1472 pb de longitud y codifica un polipéptido de 418 aminoácidos de longitud que comparte un 72%, 36%, 37% y 45% de identidad de secuencia con el AVPR1A de rata, el AVPR2 humano, el AVPR2 de rata y el receptor de oxitocina humano (OXTR), respectivamente. El AVPR1A es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) con 7 dominios transmembrana que se acopla a las proteínas de unión al trifosfato de guanosina (GTP) Gaq/11 , que junto con Gbl, activan la actividad de la fosfolipasa C. [5] [6] Clínicamente, el receptor V1A está relacionado con la vasoconstricción en comparación con el receptor V1B que está más relacionado con la liberación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) o el receptor V2 que está vinculado a la función antidiurética de la hormona antidiurética (ADH).

Unión de ligando

En el segmento yuxtamembrana N-terminal del AVPR1A, el residuo de glutamato en la posición 54 (E54) y el residuo de arginina en la posición 46 (R46) son críticos para la unión con la vasopresina arginina (AVP) y los agonistas de AVP, y es probable que E54 interactúe con AVP y R46 para contribuir a un cambio conformacional. [7]

Los competidores de la unión específica de [ 125 I]Tyr-Phaa a AVPR1A incluyen: [6]

  • Antagonista lineal V1a fenilacetil-D-Tyr(Et)-Phe-Gln-Asn-Lys-Pro-Arg-NH 2 (K i = 1,2 ± 0,2 nM)
  • Relcovaptán (SR-49059) (K i = 1,3 ± 0,2 nM)
  • AVP (K i = 1,8 ± 0,4 nM)
  • Antagonista lineal V1a fenilacetil-D-Tyr(Et)-Phe-Val-Asn-Lys-Pro-Tyr-NH 2 (Ki = 3,0 ± 0,5 nM)
  • Antagonista V2 d(CH 2 ) 5 -[D-Ile 2 , Ile 4 , Ala-NH 2 ]AVP (K i = 68 ± 17 nM)
  • Oxitocina (K i = 129 ± 22 nM)

La AVPR1A se endocita mediante la unión a la beta-arrestina , que se disocia rápidamente de AVPR1A para permitirle regresar a la membrana plasmática; sin embargo, tras la activación, AVPR1A puede heterodimerizarse con AVPR2 para aumentar la endocitosis mediada por beta-arrestina (y la acumulación intracelular) de AVPR1A, ya que es mucho menos probable que AVPR2 se disocie de la beta-arrestina. [8]

Papel en el comportamiento

La actividad de las variantes genéticas del gen AVPR1A podría estar relacionada con la generosidad y el comportamiento altruista. [9] Nature News se ha referido al AVPR1A como el "gen de la crueldad". [10]

Topillos de pradera y topillos de montaña

La inyección de oxitocina (OXT) frente a antagonista de la oxitocina (OTA) al nacer tiene efectos sexualmente dimórficos en los topillos de las praderas más adelante en la vida en varias áreas del cerebro. [11]

Los machos tratados con OXT mostraron aumentos en AVPR1A en el pálido ventral , el tabique lateral y la corteza cingulada , mientras que las hembras mostraron disminuciones; los machos tratados con OTA mostraron disminuciones en AVPR1A en el núcleo del lecho de la estría terminal , el área preóptica medial del hipotálamo y el tabique lateral. [11]

Aunque la región codificante de AVPR1A es 99% idéntica entre los topillos de pradera y de montaña , y la actividad de unión y de segundo mensajero no difiere, los patrones de distribución de AVPR1A difieren drásticamente. [12]

Ratones

Los ratones machos knock-out en AVPR1A tienen un comportamiento similar a la ansiedad reducido y capacidades de reconocimiento social muy deterioradas, sin ningún defecto en tareas de memoria y aprendizaje olfativo espacial y no social, medido por el laberinto en cruz elevada , la caja clara/oscura, el laberinto acuático de Morris , natación forzada, sobresalto acústico basal e inhibición prepulso (PPI) y pruebas de habituación olfativa. [13] Algunos estudios han demostrado que los ratones knock-out en AVPR1A tienen déficits en sus ritmos circadianos [14] [15] y olfato . [14]

El papel de AVPR1A en el reconocimiento social es particularmente importante en el tabique lateral, ya que el uso de vectores virales para reemplazar la expresión inactivada de AVPR1A rescata el reconocimiento social y aumenta el comportamiento relacionado con la ansiedad. [16] Sin embargo, se han encontrado resultados contradictorios en otro estudio. [14] Además, a diferencia de los ratones knock out para el receptor de vasopresina 1b y la oxitocina, los ratones knock out para AVPR1A tienen un efecto Bruce normal (falla apropiada del embarazo en presencia de un nuevo macho). [17]

Aunque la activación de AVPR1A es un mediador importante de la ansiogénesis en los hombres, no lo es en las mujeres. [18]

Ratas

Las transcripciones de AVPR1A se expresan diurnamente 12 horas fuera de fase con respecto a la expresión de vasopresina en neuronas de vasopresina y polipéptido intestinal vasoactivo del núcleo supraquiasmático tanto en ratas Sprague-Dawley con vasopresina normal como en ratas Brattleboro con deficiencia de vasopresina . [19]

Las ratas con AVPR1A reducida en el núcleo del lecho de la estría terminal tienen una mayor incidencia del sobresalto potenciado por el aislamiento, una medida de ansiedad inducida por el aislamiento. [20]

El tratamiento subcrónico con fenciclidina (PCP) (que induce síntomas similares a los de la esquizofrenia ) reduce la densidad de AVPR1A en muchas regiones del cerebro, lo que implica que AVPR1A podría tener un papel en la esquizofrenia . [21]

AVPR1A está presente en el tabique lateral, la capa neocortical IV , la formación hipocampal , el área amigdaloestriatal, el núcleo del lecho de la estría terminal, el núcleo supraquiasmático, el área tegmental ventral , la sustancia negra , el colículo superior , el rafe dorsal , el núcleo del tracto solitario , la médula espinal y la oliva inferior , mientras que las transcripciones de ARNm para AVPR1A se encuentran en el bulbo olfatorio , la formación hipocampal, el tabique lateral , el núcleo supraquiasmático , el núcleo paraventricular , el área hipotalámica anterior, el núcleo arqueado , la habénula lateral , el área tegmental ventral, la sustancia negra (pars compacta), el colículo superior, los núcleos del rafe , el locus coeruleus , la oliva inferior, el plexo coroideo , las células endoteliales , el área postrema y el núcleo del tracto solitario. [5]

Humanos

Aunque los patrones de distribución de células y fibras de vasopresina están altamente conservados entre especies (los sistemas de proyección central son sexualmente dimórficos ), la distribución del receptor de vasopresina AVPR1A difiere tanto entre especies como dentro de ellas; la producción de vasopresina ocurre en el hipotálamo, el núcleo del lecho de la estría terminal y la amígdala medial (que se proyecta hacia el tabique lateral y el pálido ventral), mientras que los sitios de unión de la vasopresina en humanos están en el tabique lateral, el tálamo , el núcleo amigdaloide basal y el tronco encefálico , pero no en la corteza. [22]

El AVPR1A humano está situado en el cromosoma 12q14-15 y la región promotora no tiene secuencias repetidas homólogas a las que se encuentran en los ratones de campo. Se han encontrado tres secuencias repetidas polimórficas en humanos en la región flanqueante 5': RS3, RS1 y una repetición del dinucleótido (GT)25.

Un estudio de 2015 encontró una correlación entre la expresión de AVPR1A y ​​la predisposición al apareamiento extrapareja en mujeres, pero no en hombres. [23]

Polimorfismos

RS3

El polimorfismo de repetición AVPR1A RS3 es una repetición compleja (CT)4-TT-(CT)8-(GT)24 que se encuentra 3625 pb aguas arriba del sitio de inicio de la transcripción.

La homocigosidad en el alelo 334 de RS3 se asocia en los hombres (pero no en las mujeres) con problemas en el comportamiento de unión de pareja, medidos por rasgos como el vínculo de pareja, los problemas matrimoniales percibidos, el estado civil, así como la percepción del cónyuge sobre la calidad marital. [24]

En un estudio de 203 estudiantes universitarios masculinos y femeninos, los participantes con versiones cortas (308-325 pb) vs. largas (327-343) de RS3 fueron menos generosos, medido por puntajes más bajos en ambas asignaciones de dinero en el juego del dictador , así como por autoinforme con las Escalas de Comportamiento Expresivo de Valores de Benevolencia y Universalismo de Bardi-Schwartz; aunque no se conoce el significado funcional preciso de las repeticiones más largas de RS3 de AVPR1A, están asociadas con niveles más altos de ARNm de AVPR1A post mortem en el hipocampo. [9]

En relación con todos los demás alelos, el alelo 334 de RS3 muestra una sobreactivación de la amígdala izquierda (en respuesta a estímulos de caras temerosas), con variantes más largas de RS3 asociadas además con una activación más fuerte de la amígdala. [22]

RS1

El polimorfismo de repetición AVPR1A RS1 es una repetición de tetranucleótido (GATA)14 que se encuentra 553 pb antes del sitio de inicio de la transcripción. El alelo 320 en RS1 está asociado con una mayor búsqueda de novedades y una menor evitación del daño ; además, en relación con todos los demás alelos, el alelo 320 de RS1 mostró una actividad significativamente menor en la amígdala izquierda, y las variantes más cortas mostraron una tendencia a una actividad más fuerte. [22]

Otros microsatélites

El polimorfismo AGAT está asociado con la edad de la primera relación sexual en las mujeres, y las homocigotas para repeticiones largas tienen más probabilidades de tener relaciones sexuales antes de los 15 años que cualquier otro genotipo. [25] Sin embargo, no hay evidencia de transmisión preferencial de repeticiones de microsatélites AVPR1A a personas hipersexuales o desinhibidas que buscan personas. [26]

También se ha demostrado que los polimorfismos en AVPR1A están asociados con las habilidades de interacción social y se han vinculado a rasgos tan diversos como la habilidad para el baile y la música, el altruismo y el autismo . [27] [28] [29] [30]

Las poblaciones de chimpancés tienen individuos con alelos simples (sólo el microsatélite (GT)25) y duplicados (el microsatélite (GT)25 así como el RS3), con frecuencias alélicas de 0,795 y 0,205, respectivamente. [31]

Referencias

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  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
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Lectura adicional

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